CN104876890A - 化合物的制备工艺 - Google Patents
化合物的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104876890A CN104876890A CN201410068232.0A CN201410068232A CN104876890A CN 104876890 A CN104876890 A CN 104876890A CN 201410068232 A CN201410068232 A CN 201410068232A CN 104876890 A CN104876890 A CN 104876890A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound shown
- optionally
- technique according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 carbon hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 10
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 18
- 229960001551 mirabegron Drugs 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明提供了式1所示化合物的制备工艺，该工艺包括：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；(3)将式5所示化合物进行硝基还原反应，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。本发明的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度高、收率高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及化合物的制备工艺，更具体涉及制备米拉贝隆的工艺。
背景技术
米拉贝隆(即式1所示化合物)，化学名为(R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4’-[2-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。其由日本安斯泰来公司开发，2011年9月在日本首次上市，2012年6月经美国FDA批准用于治疗成人膀胱过度活动症。
相关技术中，EP1440969A公开以R-羟基苯乙酸为起始原料，经缩合、还原、再还原，最后再与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合反应得到米拉贝隆，该方法利用到缩合剂，后处理比较麻烦，另外，利用剧毒的硼烷，环境不友好。EP1559427A也是以R-羟基苯乙酸为起始原料，与上述专利几乎相同，只第一步缩合利用原料胺盐酸根不同，碱不同而已。
目前相关的制备米拉贝隆的技术中，存在着以下问题：原料来源困难并且价格昂贵、利用到昂贵及剧毒的硼烷、缩合产品纯化困难、收率低等，因此不利于工业化生产的需求。
因此，目前制备米拉贝隆的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成路线短、工艺简单、原料易得、后处理简单、质量好、收率高，适合工业化生产的米拉贝隆及其中间体的合成路线与合成工艺。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明采用的技术方案是：以式2所示化合物(环氧苯乙烯)和式3所示化合物(对硝基苯乙胺)为起始原料，经开环反应以获得式4所示化合物，再经手性拆分得到式5所示化合物，然后经过硝基还原反应获得式6所示化合物，最后将式6所示化合物与式7所示化合接触以获得式1所示化合物(即米拉贝隆)，四步反应总收率22.1％。
具体而言，本发明所述米拉贝隆及其中间体的合成路线如下：
本发明的制备式1所示化合物的工艺包括以下步骤：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；(3)将式5所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。发明人发现，利用本发明的该工艺，能够快速有效地制备获得式1所示化合物(即米拉贝隆)，且该工艺合成路线短、工艺简单、原料易得、后处理简单、产物质量好、收率高，适合工业化生产。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物(即环氧苯乙烯)和式3所示化合物(即对硝基苯乙胺)接触的条件不受特别限制，只要能够有效获得式4所示化合物，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，在第一有机溶剂中，碱性条件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接触。其中，所述第一有机溶剂为选自1，4-二氧六环、乙腈和丙酮的至少一种，优选1，4-二氧六环；所述碱性条件通过有机碱或无机碱调制，优选无机碱。根据本发明的一些实施例，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少一种，优选碳酸钾；所述有机碱为选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的至少一种。由此，有利于减少副反应，提高反应效率及式4所示化合物的产率，进而提高制备式1所示化合物的效率和产率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物和式3所示化合物的摩尔比为1∶0.95～1.1，优选1∶1。反应投料的温度控制在0℃～40℃，优选15℃～30℃；反应温度控制在40℃～80℃，优选55℃～65℃；反应时间控制在8～24h，优选10～13h。由此，式2所示化合物和式3所示化合物能够在最适合的条件下进行反应，副反应少，反应效率及式4所示化合物的产率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，用环氧苯乙烯和对硝基苯乙胺作为起始原料，以环氧苯乙烯∶对硝基苯乙胺的摩尔比为1∶0.95～1.1投料，溶于1，4-二氧六环中，加入碳酸钾，并控制投料温度为0℃～40℃；投料完毕后，升温至40℃～80℃，反应8～24h。反应完后，加入溶剂，后处理得式4所示化合物。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(1)中，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸钾(20.7g，0.15mol)溶于1，4-二氧六环100ml，加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)；投料完毕后，加热至60℃，反应12h后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水，析晶，过滤，干燥，得式4所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，以L-酒石酸作为手性拆分试剂对式4所示化合物进行手性拆分，即使式4所示化合物与L-酒石酸接触，以便获得式5所示化合物。根据本发明的实施例，式4所示化合物与L-酒石酸接触的条件不受特别限制。根据本发明的实施例，在第二有机溶剂中，使式4所示化合物与L-酒石酸接触。其中，所述第二有机溶剂为短链醇类。优选地，所述短链醇类为选自甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种，优选乙醇。由此，有利于减少副反应，提高反应效率和目标产物的产率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物和L-酒石酸的投料摩尔比为1∶0.3～0.6，优选1∶0.4～0.55。根据本发明的实施例，在步骤(2)中，使式4所示化合物和L-酒石酸在加热回流条件下进行接触。由此，可以在最适合的条件下对式4所示化合物进行手性拆分，从而快速有效地获得式5所示化合物，反应效率和目标产物的产率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，将式4所示化合物溶于乙醇中，加热回流下，慢慢加入L-酒石酸，搅拌溶清，自然降温，搅拌过夜结晶得到R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇盐，再溶于氢氧化钠溶解，乙酸乙酯萃取，浓缩得式5所示化合物。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(2)中，将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(22.5g，0.045mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M(摩尔/升)氢氧化钠调至pH＝10，再用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得式5所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，将式5所示化合物的硝基进行还原反应的方法不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，在步骤(3)中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触，以便获得式6所示化合物。其中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触的条件不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际条件灵活选择。根据本发明的实施例，在第三有机溶剂中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触。根据本发明的一些实施例，所述第三有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇和乙醇的至少一种，优选乙醇。由此，有利于提高反应效率和目标产物的产率。
根据本发明的一些实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与铁粉和盐酸的摩尔比为1∶1.1～3.0，优选1∶1.4～1.8；还原反应投料温度0℃～30℃，优选15℃～25℃；发生反应温度50℃～80℃，优选55℃～65℃；发生还原反应时间1～5h，优选2～4h。
根据本发明的另一些实施例，在步骤(3)中，将式5所示化合物与铁粉和盐酸反应，式5所示化合物与铁粉、浓盐酸的投料摩尔比为1∶1.1～3.0∶2.0～3.0，投料温度控制在0℃～30℃，慢慢滴加浓盐酸，发生还原反应1～5h，反应完后，后处理得式6所示化合物。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(3)中，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于乙醇200ml中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至60℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)搅拌3h后，冷却，过滤，浓缩，加入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得式6所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物和式7所示化合物接触的条件不受特别限制。根据本发明的实施例，在酸性条件及缩合剂作用下，使式6所示化合物和式7所示化合物接触。其中，所述酸性条件通过无机酸调制，所述无机酸为选自盐酸和硫酸的至少一种，优选盐酸；所述缩合剂为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)和O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)的至少一种，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。由此，有利与提高反应效率及目标产物的产率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物和式7所示化合物的摩尔比为1∶0.9～2，优选1∶1～1.1；式6所示化合物与缩合剂的摩尔比为1∶1～2，优选1∶1～1.3；缩合反应温度为10～35℃，优选20～30℃。由此，式6所示化合物和式7所示化合物能够在最适合的条件下进行反应，副反应少，反应效率及目标产物的产率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，将式6所示化合物和式7所示化合物加入水中，搅拌下，室温条件下慢慢滴加浓盐酸，再加入EDCI，室温继续搅，再用氢氧化钠调至碱性，过滤，干燥得米拉贝隆。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(4)中，将式6所示化合物(24.3g，0.1mol)和式7所示化合物(15.8g，0.1mol)于500ml水中，室温搅拌，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(21.01g，0.11mol)，室温搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10～11，过滤，干燥得白色米拉贝隆固体。
本发明产生的有益效果在于：
1、本发明提供了一种高效的米拉贝隆及其中间体的制备方法，该制备方法的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度可达99％，四步反应的总收率22.1％，成品质量达到药典最新标准，有利于工业化生产。并且避开了手性的原料，拆分试剂也简单易得，节约原料成本。本发明公开的方法为米拉贝隆及其中间体的合成及工业化生产提供了有力保障。
2、本方法采用将环氧苯乙烯与对硝基苯乙胺经开环得到式4所示化合物。相比于现有技术方法中的将R-羟基苯乙酸，经过缩合，再将酰胺经硼烷还原得到式4所示化合物的方法，本发明将现有技术中将式4所示化合物制备由原来的2步反应减少为本发明的1步反应，大大的提高了产物的收率，简化了操作，降低了成本，避免剧毒化学品，提高了产品质量，减少了不必要的杂质的介入。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸钾(20.7g，0.15mol)溶于1，4-二氧六环100ml，再加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)，加料完毕后，加热至60℃，反应12h后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水，析晶，过滤，干燥，得白色固体24.20g，即为式4所示化合物，收率84.73％。
分析数据为：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.10-8.20(m，2H)，δ7.41-7.24(m，7H)，δ4.70(d，1H)，δ2.80-3.10(m，5H)，δ2.74(d，1H).
实施例2
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸钠(15.9g，0.15mol)溶于100ml的乙腈中，再加入对硝基苯乙胺(15.8g，0.095mol)，加料完毕后，加热至55℃，反应10h后，过滤，浓缩除去大部分乙腈，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体21.87g，即为式4所示化合物，收率76.58％。
实施例3
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸氢钠(12.6g，0.15mol)溶于100ml的丙酮中，再加入对硝基苯乙胺(18.26g，0.11mol)，加料完毕后，加热至65℃，反应13h后，过滤，浓缩除去大部分丙酮，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体22.49g，即为式4所示化合物，收率78.75％。
实施例4
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和三乙胺(15.18g，0.15mol)溶于100ml的1，4-二氧六环中，再加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)，加料完毕后，加热至40℃，反应8h后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体23.43g，即为式4所示化合物，收率82.05％。
实施例5
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和N，N-二异丙基乙胺(19.39g，0.15mol)溶于100ml的1，4-二氧六环中，再加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)，加料完毕后，加热至80℃，反应24h后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体23.82g，即为式4所示化合物，收率83.41％。
实施例6
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(22.5g，0.045mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体8.91g，即为式5所示化合物，手性纯度：95.6％，产率：31.15％。
实施例7
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml甲醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(20.0g，0.04mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体8.55g，即为式5所示化合物，手性纯度：93.0％，产率：29.90％。
实施例8
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml异丙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(27.5g，0.055mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体27.94g，即为式5所示化合物，手性纯度：96.2％，产率：30.43％。
实施例9
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(15.0g，0.03mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体7.62g，即为式5所示化合物，手性纯度：89.7％，产率：26.65％。
实施例10
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(30.0g，0.06mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体27.74g，即为式5所示化合物，手性纯度：96.0％，产率：30.21％。
实施例11
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于乙醇200ml中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至60℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)搅拌3h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，200ml正己烷打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体23.296g，即为式6所示化合物，收率90.3％。
分析数据为：
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.30-7.38(m，4H)，δ7.24-7.29(m，1H)，δ6.96-7.02(m，2H)，δ6.62-6.67(m，2H)，δ4.64-4.67(m，1H)，δ3.55(br，2H)，δ2.87-2.92(m，3H)，δ2.65-2.70(m，3H).
实施例12
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml甲醇中，机械搅拌下，加入铁粉(7.84g，0.14mol)，加热至55℃，滴加浓盐酸(18.3ml，0.22mol)，搅拌2h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体22.4g，即为式6所示化合物，收率86.8％。
实施例13
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml乙醇中，机械搅拌下，加入铁粉(10.08g，0.18mol)，加热至65℃，滴加浓盐酸(23.3ml，0.28mol)，搅拌4h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体23.2g，即为式6所示化合物，收率89.9％。
实施例14
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml乙醇中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至50℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)，搅拌5h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体23.0g，即为式6所示化合物，收率89.1％。
实施例15
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml乙醇中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至80℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)，搅拌1h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体22.9g，即为式6所示化合物，收率88.7％。
实施例16
将式6所示化合物(24.3g，0.1mol)和式7所示化合物(15.8g，0.1mol)于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入EDCI(21.01g，0.11mol)，室温搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体36.76g，即为式1所示化合物(米拉贝隆)固体，收率92.6％。
分析数据为：
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.80(br，1H)，δ7.46-7.48(m，2H)，δ7.27-7.32(m，4H)，δ7.10-7.20(m，1H)，δ7.00-7.03(m，2H)，δ6.80(s，2H)，δ6.27(s，1H)，δ5.19-5.22(m，1H)，δ4.57-4.61(m，1H)，δ3.44(s，2H)，δ2.62-2.76(m，2H)，δ2.50-2.60(m，4H)，δ1.90(s，1H).
实施例17
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(14.22g，0.09mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(32.11g，0.1mol)，20摄氏度下搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体26.36g，即为米拉贝隆固体，收率66.4％。
实施例18
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(31.6g，0.2mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(49.43g，0.13mol)，30摄氏度下搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体28.58g，即为米拉贝隆固体，收率72.0％。
实施例19
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(23.7g，0.15mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(45.5g，0.12mol)，35摄氏度下搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体29.02g，即为米拉贝隆固体，收率73.1％。
实施例20
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(15.8g，0.1mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入EDCI(21.01g，0.11mol)，10摄氏度下搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体35.89g，即为米拉贝隆固体，收率90.4％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式1所示化合物的工艺，其特征在于，包括：
(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；
(3)将式5所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(1)中，在第一有机溶剂中，碱性条件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接触，
任选地，在步骤(1)中，所述第一有机溶剂为选自1，4-二氧六环、乙腈和丙酮的至少一种，优选1，4-二氧六环，
任选地，在步骤(1)中，所述碱性条件通过有机碱或无机碱调制，优选无机碱，
任选地，在步骤(1)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少一种，优选碳酸钾，
任选地，在步骤(1)中，所述有机碱为选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的至少一种。
3.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，在步骤(1)中，式2所示化合物和式3所示化合物的摩尔比为1∶0.95～1.1，优选1∶1，
任选地，在步骤(1)中，使式2所示化合物和式3所示化合物于40～80摄氏度优选55～65摄氏度下，反应8～24小时优选10～13小时。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(2)中，使式4所示化合物与L-酒石酸接触，以便获得式5所示化合物。
5.根据权利要求4所述的工艺，其特征在于，在步骤(2)中，在第二有机溶剂中，使式4所示化合物与L-酒石酸接触，
任选地，在步骤(2)中，所述第二有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇、乙醇和异丙醇的至少一种，优选乙醇，
任选地，在步骤(2)中，式4所示化合物和L-酒石酸的摩尔比为1∶0.3～0.6，优选1∶0.4～0.55，
任选地，在步骤(2)中，使式4所示化合物和L-酒石酸在加热回流条件下进行接触。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(3)中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触，以便获得式6所示化合物。
7.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，在步骤(3)中，在第三有机溶剂中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触，
任选地，在步骤(3)中，所述第三有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇和乙醇的至少一种，优选乙醇。
8.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物、铁粉和盐酸的摩尔比为1∶1.1～3.0∶2.0～3.0，优选1∶1.4～1.8∶2.2～2.8，
任选地，在步骤(3)中，使式5所示化合物、铁粉和盐酸在40～80摄氏度优选55～65摄氏度下反应1～5小时优选2～4小时。
9.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(4)中，在酸性条件及缩合剂作用下，使式6所示化合物和式7所示化合物接触，
其中，所述酸性条件通过无机酸调制，所述无机酸为选自盐酸和硫酸的至少一种，优选盐酸；
所述缩合剂为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐和O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐的至少一种，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
10.根据权利要求9所述的工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物和所述缩合剂的摩尔比为1∶0.9～2∶1～2，优选1∶1～1.1∶1～1.3，
任选地，在步骤(4)中，使式6所示化合物和式7所示化合物在10～35摄氏度优选15～25摄氏度下反应。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410068232.0A CN104876890A (zh) | 2014-02-27 | 2014-02-27 | 化合物的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410068232.0A CN104876890A (zh) | 2014-02-27 | 2014-02-27 | 化合物的制备工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104876890A true CN104876890A (zh) | 2015-09-02 |
Family
ID=53944605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410068232.0A Pending CN104876890A (zh) | 2014-02-27 | 2014-02-27 | 化合物的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104876890A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198830A (zh) * | 2015-09-14 | 2015-12-30 | 河南师范大学 | 一种米雷格隆的制备方法 |
| WO2017137784A1 (en) * | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Method for the production of morphologically homogenous mirabegron and mirabegron monohydrochloride |
| CN112725389A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-04-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种米拉贝隆中间体的制备方法 |
| CN113816864A (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法 |
-
2014
- 2014-02-27 CN CN201410068232.0A patent/CN104876890A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ANON: "Preparation of mirabegron, it"s intermediates, a crystalline form of mirabegron and a crystalline form of mirabegronmonohydrochloride", 《IP.COM》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198830A (zh) * | 2015-09-14 | 2015-12-30 | 河南师范大学 | 一种米雷格隆的制备方法 |
| WO2017137784A1 (en) * | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Method for the production of morphologically homogenous mirabegron and mirabegron monohydrochloride |
| CN112725389A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-04-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种米拉贝隆中间体的制备方法 |
| CN113816864A (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法 |
| CN113816864B (zh) * | 2020-06-18 | 2024-03-29 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110028462A (zh) | 一种制备异噁唑啉类中间体及异噁唑啉的方法 | |
| CN104876890A (zh) | 化合物的制备工艺 | |
| CA2349195C (en) | New manufacturing process | |
| CN111978193A (zh) | 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN101357911B (zh) | 合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法 | |
| CN114790151A (zh) | 一种2-氰基-2-丙戊酸甲酯的复合催化制备方法 | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN107501112A (zh) | 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 | |
| CN106699595B (zh) | 一种拉科酰胺制备方法 | |
| CN104876889A (zh) | 化合物的合成方法 | |
| WO2010023679A2 (en) | Preparation of triclopyr, its intermediate and butoxyethyl ester | |
| CN102746161A (zh) | 一种1，8-萜二胺合成的方法 | |
| CN105820101B (zh) | 一种旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法 | |
| CN103664812B (zh) | 一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法 | |
| CN113620867A (zh) | 一种氟吡菌酰胺的合成方法 | |
| CN109503568A (zh) | 一种达沙替尼的制备方法 | |
| WO2007125750A1 (ja) | 不純物の低減された２－シアノフェニルボロン酸又はそのエステル体、並びにその製造方法 | |
| CN101654422A (zh) | 3，3’-二氨基二苯砜的制备方法 | |
| CN118206482A (zh) | 一种4-三氟甲基烟酰胺的合成方法 | |
| CN118026876A (zh) | 一种碘佛醇的制备方法 | |
| CN104098502A (zh) | 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法 | |
| CN111320570B (zh) | 一种兰索拉唑关键中间体的制备方法 | |
| CN116239493A (zh) | 一种Linker类化合物的合成方法 | |
| SK538489A3 (en) | Process for preparing gamma-butyrobetaine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150902 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |