CN104860870A - 具有不同取代基的哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式1的制备方法，包含：将式2化合物进行氢化反应，其中R为COOR1或R2-OH，其中该R1为CnH2n+1，且R2为CnH2n，而n为1至6的整数。
Description
技术领域
本发明提供一种具有不同取代基的哌啶的制备方法，其提供较以往哌啶制法具安全性及降低污染的方法取得哌啶。
背景技术
哌啶(piperidine)，其化学名为六氢吡啶，室温下为无色发烟液体，有类似氨、胡椒的刺激性气味，广泛应用在有机合成，尤其是药物合成中。因此哌啶于医药应用上是非常重要的一个中间体，目前已成功应用于医药组合物有：抗呕吐药、抗组织胺药、精神类用药或抗癌用药。
但目前针对哌啶的制备方法，Muhammed Irfan等人(Continuous FlowHydrogenation of Functionalized Pyridines,European Journal of OrganicChemistry,Vol.2009,Issue9,pages1327–1334)揭示一种将异烟碱酸甲酯(methyl isonicotinate)为起始原料，在30巴(bar)压力下进行氢化反应，所使用的催化剂为钯碳催化剂(Pd/C)、铂碳催化剂(Pt/C)或铑碳催化剂(Rh/C)；而所使用溶剂为乙酸(HOAC)，同时使用温度为80℃，因此该方法须在高温及高压下进行，故有安全性的考量，另外所使用乙酸作溶剂污染性较大，且利用昂贵的铂碳催化剂不符合经济效益。
另有文献(Josue Alfaro-Lopez et al.,Journal of Medicinal Chemistry,1999,Vol.42,p5359-5368)也指出以异哌啶酸(isonipecotic acid)为起始原料溶于甲醇中，并添加氯化亚砜(SOCl2)于常温下反应，可制得异哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate，MINP)。但此制备方式的起始原料价格较为昂贵，故不符合经济效益。另有研究(C.A.Grob and E.Renk,Helvetica Chimica Acta,1954,Vol.37,pages1672-1680)是以异烟碱酸(isonicotinic acid)为起始原料，以雷尼镍(Raney nickel)为催化剂，于180℃及压力116大气压(atm)下反应，最后以甲醇及浓盐酸制得异哌啶酸甲酯；然上述方法需于高温及高压下进行氢化反应，基于安全考量不宜商业化。
此外，也有研究(ROBERT E.LYLE et al.,Journal of Organic Chemistry,1955,Vol.20,pages1761-1765)是利用异烟碱酸甲酯(methyl isonicotinate)为起始原料，在亚当斯催化剂(Adam’s catalyst)下进行氢化反应，以制备异哌啶酸甲酯，但其所使用二氧化铂(PtO2)价格昂贵，也不符合经济效益。
是以，目前制备哌啶或其衍生物的过程中免不了使用高温高压的反应步骤、污染性高的有机溶剂或昂贵的起始原料等，因此存在着制备生产成本高、制备过程的安全性及环境污染等问题。故如何有效的制备哌啶或其衍生物，且克服上述问题，为目前相关产业欲解决的难题。
发明内容
本发明揭示两种不同取代基的哌啶(piperidine)的制备方法，包含：(1)异哌啶酸甲酯的制备：藉由异烟碱酸甲酯(methyl isonicotinate)为起始原料，其价格较为便宜，与溴化苄进行反应以取得一吡啶盐(化合物B)，再以硼氢化钠(NaBH4)破坏其芳香环，以取得甲基1-苄基-3,6-二氢-2氢-吡啶-羧酸，最后以氢化反应即可完成异哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate，MINP)制备，且本发明于安全性考量为前提下，进行氢化反应时是以10%钯碳催化剂(Pd/c)，在甲醇水溶液下，及常温常压的环境进行反应；及(2)4-哌啶甲醇(4-piperidine methanol,4-PM)的制备：以异烟碱酸醇(isopyridiol)为起始原料，并与溴化苄进行反应，反应成一吡啶盐化合物(化合物E)，再以硼氢化钠破坏其芳香环，以取得(1-苄基-3,6-二氢-2氢吡啶-4-基)甲醇，最后以氢化反应即可取得4-哌啶甲醇。上述制备方法可避免如先前文献中所使用高温高压、昂贵的二氧化铂(PtO2)作为催化剂，或使用乙酸做为溶剂等问题
此外，上述两种具有不同取代基的呱啶的制备方法中，该异烟碱酸醇可由该异烟碱酸甲酯与硼氢化钠于甲醇溶剂下反应取得；而该(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇((1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)methanol)亦可由该1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯(methyl1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylate)与红铝进行反应而得。因此，该异哌啶酸甲酯的制备步骤中化合物可转化为4-哌啶甲醇的制备步骤中化合物，接续进行后续4-哌啶甲醇的反应步骤。是以，本发明以三个步骤便可制得目前医药组合物中的重要中间体哌啶的衍生物，且经由工业界的生产方法，包括萃取、分离及纯化已可少量制得，其产率约60%。本发明所制备的异哌啶酸甲酯(MINP)符合医药中间体的规格，其外观为白色粉末，纯度为99%。故本发明所制备具有不同取代基的哌啶可进一步应用于医药组合物、动物饲料或食品的制备，其中该医药组合物包含抗呕吐药(如美托哌丙嗪(metopimazine)、匹呱马嗪(pipamazine))、抗组织胺药(酮替芬(ketotifen)、透非纳丁(terfenadine)、阿扎他定(azatadine)、非索非那定(fexofenadine))、精神类用药(如伊潘立酮(iloperidone)、利坦色林(ritanserin)、理思培酮(risperidone)、多奈哌齐(donepezil))、抗癌用药(凡德他尼(vandetanib))或其他以哌啶为中间体的化合物或药物。
本文中所用的术语“一”、“一个”及“该”意指“一个或多个”，此术语仅为了叙述方便及给予本发明的基本观念。此叙述应被理解为包括一种或至少一种，且除非明显地另有所指，表示单数时亦包括复数。
本文中的用语“或”其意同“及/或”。
本发明提供一种制备式1化合物的方法
包含：将式2化合物
进行氢化反应，其中R为COOR1或R2-OH，其中该R1为CnH2n+1，且R2为CnH2n，而n为1至6的整数。在一较佳具体实施例中，该n为1至3的整数。
在一具体实施例中，该R为3-COOR1或4-COOR1。在另一具体实施例中，该R为3-R2-OH或4-R2-OH。
本文中所提各种化合物中的“Ph”指苯基(phenyl)。
在一具体实施例中，该氢化反应进一步包含一催化剂，其中该催化剂包含但不限于具有促使有机化合物和氢起反应的试剂。在一较佳的具体实施例中，该氢化反应进一步包含一催化剂，其中该催化剂为钯碳催化剂(Pd/C)。此外，该式2化合物进行氢化反应是在一有机溶剂中反应而得该式1化合物。在一具体实施例中，该有机溶剂是甲醇。
在另一具体实施例中，该式2化合物转化为该式1化合物的氢化反应条件是于通入氢气(H2)下及常温常压环境下进行反应。在一较佳具体实施例中，该常压为0.5-10kg/cm2。在一更佳具体实施例中，该常压为1-3kg/cm2。而上述常温常压环境下进行反应时间为10-60小时，较佳的反应时间为23-50小时。
该式2化合物转化为该式1化合物的反应结束后，可藉由过滤、浓缩、萃取及干燥的方式取到该式1化合物的固体物。此外，若该式1化合物的R为COOR1时，可于浓缩步骤前可藉由甲醇及乙酸乙酯处理该式1化合物，以利进行后续步骤。在一具体实施例中，该干燥时间为10-20小时；较佳为16小时。
该式2化合物是由式3化合物
与还原剂反应而得。
在一具体实施例中，该还原剂包含但不限于在一氧化还原反应中，氧化数由低变高(即失去电子)的物质。在一较佳具体实施例中，该还原剂为硼氢化钠(NaBH4)。
该式3化合物与该还原剂是在一有机溶剂中反应而得该式2化合物。在一具体实施例中，该有机溶剂是甲醇。在另一具体实施例中，该式3化合物转化为该式2化合物是于低温环境下进行反应；其中该低温环境的较佳温度范围为-30℃至0℃；更佳为-20℃至-10℃。此外，若式3化合物的R为R2-OH时，则需于该低温环境下通入氮气(N2)，以利反应进行。
该式3化合物转化为该式2化合物的反应结束后，可藉由萃取、浓缩及干燥的方式取到该式2化合物的液体物；其中该萃取步骤是以乙酸乙酯进行处理。
该式3化合物是由式4化合物
与溴化剂反应而得。
在一具体实施例中，该溴化剂包含但不限于能引起溴化反应的试剂。在一较佳具体实施例中，该溴化剂为溴化苄(benzyl bromride，PhCH2Br)。
该式4化合物与该溴化剂是在一有机溶剂中反应而得该式3化合物。在一具体实施例中，若该式4化合物的R为COOR1时，则该有机溶剂是甲醇，而若该式4化合物的R为R2-OH时，则该有机溶剂是丙酮。在另一具体实施例中，该式4化合物转化为该式3化合物是于通入常温常压环境下进行反应。在一较佳具体实施例中，该常温环境下的反应时间为10至20小时；更佳为14至16小时。
此外，该具有R为COOR1的式4化合物进一步可由式4化合物的R为COOH的化合物经由酯化反应转化而得。
该式2化合物包含式2-1化合物或式2-2化合物，
其中该式2-2化合物是由该式2-1化合物与氢化物还原剂反应而得。
在一具体实施例中，该氢化物还原剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydride，简称红铝(Red-Al))。
该式2-1化合物与该氢化物还原剂是在一有机溶剂中反应而得该式2-2化合物。在一具体实施例中，该有机溶剂是甲苯。在另一具体实施例中，该式2-1化合物转化为该式2-2化合物是于常温常压环境下进行反应，反应时间为0.5至3小时，较佳为1小时。
该式2-1化合物转化为该式2-2化合物的反应结束后，可藉由萃取、过滤、浓缩及干燥的方式取到该式2-2化合物的液体物；其中该萃取步骤是以乙酸乙酯进行处理。在一具体实施例中，该干燥时间为10-20小时；较佳为16小时。
该式4化合物包含式4-1化合物及式4-2化合物，
其中该式4-2化合物是由该式4-1化合物与还原剂反应而得。
在一具体实施例中，该还原剂为硼氢化钠(NaBH4)。
该式4-1化合物与该还原剂是在一有机溶剂中反应而得该式4-2化合物。在一具体实施例中，该有机溶剂是甲醇。
在另一具体实施例中，该式4-1化合物转化为该式4-2化合物是于低温环境下进行反应；其中该低温环境的较佳温度范围为-50℃至0℃；更佳为-20℃至-10℃。在一较佳具体实施例中，该低温环境下的反应时间为1至4小时；更佳为2小时。
该式4-1化合物转化为该式4-2化合物的反应结束后，可藉由萃取、过滤、浓缩及干燥的方式取到该式4-2化合物的液体物；其中该萃取步骤是以乙酸乙酯进行处理。
本发明所提供的制备式1化合物的方法，与其他习用技术相互比较时，更具有下列优点：
(1)本发明制备具有不同取代基的哌啶藉由三个步骤便可取得，同时本发明中各个反应步骤的生成物可于同一容器中接续进行反应，因此可缩短合成具有不同取代基的哌啶的步骤，同时可解决于反应过程中所产生的中间体吡啶盐(pyridinium salt)，如式3化合物，在分离时易潮解的问题，而影响生产时的操作。
(2)本发明的制备方法的起始原料，如异烟碱酸甲酯(methyl nicotinate)或异烟碱酸醇(isopyridiol)，其成本低，且制备具有不同取代基的哌啶的步骤可于常温常压的环境下操作，降低高温高压的风险存在。
附图说明
图1为制备具有不同取代基的哌啶的流程图。
图2为制备异哌啶酸甲酯及4-哌啶甲醇的流程示意图。
具体实施方式
以下实施例是用来呈现而非限制本发明的各个方面与特色。
图1为制备具有不同取代基的哌啶的流程图。如图1所示，本发明的不同取代基的哌啶的基本制备步骤，首先是以具有不同取代基的吡啶(I)作为起始原料，将其转化为吡啶盐(pyridinium salt)(II)，再透过还原反应(如用硼氢化钠还原)取得一中间体(III)，最后利用氢化反应将该中间体上的双键还原成单键，同时裂解苯甲基可得具有不同取代基的哌啶(IV)。
图2为制备异哌啶酸甲酯及4-哌啶甲醇的流程示意图，详细制备步骤说明如下：
(1)异哌啶酸甲酯(MINP)的制备：
异哌啶酸甲酯(MINP)的制备流程，包含以下步骤：
步骤(a)：
取化合物A(异烟碱酸甲酯，methyl isonicotinate，10g，72.9mmol)置于3L三颈瓶中，于室温下，加入10mL甲醇，再慢慢滴入溴化苄(benzylbromride，PhCH2Br，10mL=11g，86.9mmol)，于常温反应15小时，以取得化合物B。
化合物B的1H-NMR(DMSO)：δ3.98(s,3H),6.02(s,2H),7.45(m,3H)。
待上述反应结束后，于该含有化合物B的三颈瓶中加入90mL甲醇，并于冰浴慢慢分批加入3.3g硼氢化钠(sodium tetrahydridoborate，NaBH4)，再搅拌1小时，加入50mL水，再以100mL乙酸乙酯萃取，分层后，有机层再以100mL氢氧化钠(NaCl)清洗，取有机层浓缩至干，可得红棕色液体化合物C(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯，methyl1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylate)15.9g。
化合物C的1H-NMR(CDCl3)：δ2.41(br.s,2H),2.61(t,J=5.60Hz,2H),3.13(br.s,2H),3.61(s,2H),3.73(s,3H),6.87(s,1H),7.25～7.38(m,5H)。
步骤(b)：
称取该化合物C(40g，149.39mmol)溶于300ml甲醇并置于氢化装置内，再将20g10%钯碳催化剂(Pd/C)/100ml缓慢加至氢化装置内，于室温下通氢气(H2)，压力控制在1kg/cm2反应23小时，以取得化合物异哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate，MINP)。
化合物MINP的1H-NMR(CDCl3)：δ1.57～1.65(m,2H),1.86～1.90(m,2H),2.40～2.45(m,1H),2.60～2.66(m,2H),3.06～3.11(m,2H),3.68(s,3H)。
(2)4-哌啶甲醇(4-PM)的制备：
4-哌啶甲醇(4-piperidinemethanol，4-PM)的制备流程，包含以下步骤：
步骤(a)：
取化合物D(异烟碱酸醇，isopyridiol，1.01g，9.3mmol)置于100mL单颈瓶中，于室温下，加入10mL丙酮(Acetone)溶解及溴化苄(1.7mL=2.43g，14.2mmol)反应2小时，过滤，固体用20mL乙酸乙酯清洗2次，过滤，干燥16小时，可得2.25g象牙白色固体化合物E。
称取化合物E(2.1g，7.5mmol)置于100mL单颈瓶中，于室温下，加入20mL甲醇溶解，于冰浴下，通氮气(N2)，慢慢分批加硼氢化钠(1.3g，34.4mmol)，再搅拌0.5小时。
待上述反应结束后，加入20mL水，以20mL乙酸乙酯萃取2次，分层后，合并有机层加无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，浓缩至干，于无油式泵(pump)干燥16小时，可得橙黄色液体化合物F((1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇，(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)methanol，1.36g)。
化合物D的1H-NMR(CDCl3)：δ4.69(s,2H),7.25(m,2H),8.40(m,2H)。
化合物E的1H-NMR(DMSO)：δ4.77(s,2H),5.81(s,2H),5.90(br.s,1H),7.38～7.50(m,5H),8.02(d,J=6.4Hz,2H),9.01(d,J=6.8Hz,2H)。
步骤(b)：
称取化合物F(3.78g，17.56mmol)溶于20ml甲醇(CH3OH)(淡黄色澄清液)并置于氢化装置内，再将3.78g，10%钯碳催化剂(Pd/C)缓慢加至氢化装置内，于室温下通氢气(H2)，压力控制在3kg/cm2反应50小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩至干，以无油式泵干燥16小时可得褐色液体化合物4-哌啶甲醇(4-PM)1.67g。
化合物F的1H-NMR(CDCl3)：δ2.15(br.s,2H),2.59(t,J=5.6Hz,2H),2.98(br.s,2H),3.58(s,2H),3.99(s,2H),5.61(s,1H),7.23～7.35(m,5H)。
化合物4-PM的1H-NMR(CD3OD)：δ1.17～1.20(m,2H),1.56～1.62(m,1H),1.71～1.75(m,2H),2.54～2.60(m,2H),3.02～3.07(m,2H),3.38(d,2H)。
此外，化合物D可经由化合物A经下列反应转换而得，
化合物A(异烟碱酸甲酯，methyl isonicotinate，10g，72.9mmol)置于1L单颈瓶中，于室温下，加入150mL甲醇，于冰浴下慢慢分批加硼氢化钠(sodium tetrahydridoborate，NaBH4，6.6g，174.5mmol)，于室温下再搅拌2小时。
反应结束，加入500mL水，以200mL乙酸乙酯萃取2次，分层后，有机层加无水硫酸镁(MgSO4)干燥，分层，有机层浓缩至干，可得橙黄色液体化合物D(异烟碱酸醇，isonicotinatol)9.0g。
而化合物F也可经由化合物C经下述反应而得。
称取化合物C(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯，methyl1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylate，3g，11.2mmol)加入20ml甲苯，再称取二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(sodiumbis(2-methoxyethoxy)aluminumhydride，简称红铝(Red-Al)，6.2g，21.79mmol)，于冰浴下滴入上述之溶液，反应1小时。
反应结束后，加入48ml,0.5M酒石酸钾钠(Rochelle salt)，以40ml乙酸乙酯萃取，有机层以饱合食盐水清洗，取有机层加入无水硫酸镁干操，过滤，浓缩，以无油式泵干燥16小时，得褐色液体化合物F((1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇，2.32克)。
是以，化合物D或化合物F可由化合物A或化合物C反应转化而得后，可接续进行4-哌啶甲醇(4-PM)的制备步骤，以取得4-哌啶甲醇。
上列详细说明是本发明的一较佳实施方式的具体说明，然其并非用以限定本发明，故任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内作些许之等效实施或变更，均应包含至本发明的权利要求范围内。
Claims (12)
1.一种制备式1化合物的方法
包含：将式2化合物
进行氢化反应，其中R为COOR1或R2-OH，其中所述R1为CnH2n+1，且R2为CnH2n，而n为1至6的整数。
2.如权利要求1的方法，其中所述n为1至3的整数。
3.如权利要求1的方法，其中所述R为3-COOR1或4-COOR1。
4.如权利要求1的方法，其中所述R为3-R2-OH或4-R2-OH。
5.如权利要求1的方法，其中所述氢化反应进一步包含一催化剂，其中所述催化剂为钯碳催化剂。
6.如权利要求1的方法，其中所述式2化合物是由式3化合物
与还原剂反应而得。
7.如权利要求6的方法，其中所述式3化合物是由式4化合物
与溴化剂反应而得。
8.如权利要求7的方法，其中所述溴化剂为溴化苄。
9.如权利要求1的方法，其中所述式2化合物包含式2-1化合物或式2-2化合物，
其中所述式2-2化合物是由所述式2-1化合物与氢化物还原剂反应而得。
10.如权利要求9的方法，其中所述氢化物还原剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。
11.如权利要求7的方法，其中所述式4化合物包含式4-1化合物及式4-2化合物，
其中所述式4-2化合物是由所述式4-1化合物与还原剂反应而得。
12.如权利要求6或11的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠。
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