CN104829571B

CN104829571B - 草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法

Info

Publication number: CN104829571B
Application number: CN201410049248.7A
Authority: CN
Inventors: 熊龙; 张庆捷; 潘必高; 杨宝海
Original assignee: Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2014-02-12
Filing date: 2014-02-12
Publication date: 2018-11-27
Anticipated expiration: 2034-02-12
Also published as: CN104829571A

Abstract

本发明涉及草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法。具体而言，本发明涉及如式（I）所示的抗抑郁药物草酸艾司西酞普兰（即(S)‑(+)‑1‑[3‑(二甲氨基)丙基]‑1‑(4‑氟苯基)‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑5‑甲腈草酸盐）的相关物质及其制备方法，其合成通过将化合物（II）（即(S)‑(+)‑1‑[3‑(二甲氨基)丙基]‑1‑(4‑氟苯基)‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑5‑甲腈）经水解、酰化、缩合、还原、加成、氧化后得到目标化合物。该方法首次通过化学合成得到化合物（I），可以高效、快速分离得到目标化合物。

Description

草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法

技术领域

本发明涉及4-二甲氨基-1-{1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基}-1-丁酮及其制备方法，该化合物为草酸艾司西酞普兰的相关物质。

背景技术

草酸艾司西酞普兰（Escitalopram oxalate，结构如下）最早由丹麦灵北制药公司（H.Lundbeck A/S）和美国Forest Laboratories开发。2002年8月由美国FDA批准上市。草酸艾司西酞普兰为外消旋西酞普兰的右旋对映体，其作用机制被认为是增进中枢神经系统5-羟色胺（5-HT）能的作用，抑制5-羟色胺的再摄取，是第二代抗抑郁药，临床用于抑郁症的治疗，其在改善“抑郁情绪”和“工作兴趣”方面的作用尤其突出。

在草酸艾司西酞普兰的合成工艺中，苯环上的氰基可能与格氏试剂反应生成相关物质，但是由于反应程度及自身结构稳定性的局限，其又很难通过大量降解、分离得到。而文献中又未见该化合物的合成报道。故我们对该化合物的合成方法进行了研究，找到了一条较方便的合成路线。合成的该相关物质可用于草酸艾司西酞普兰的质量研究，有助于提高药品质量，降低用药风险。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如式（I）所示的草酸艾司西酞普兰相关物质4-二甲氨基-1-{1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基}-1-丁酮及其制备方法。

所述化合物I的制备方法由化合物（II）(S)-(+)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈经水解、酰化、缩合、还原、加成、氧化后得到目标产物，

优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：

1）水解：将化合物（II）、碱及水加入反应瓶中，回流反应，监测反应完毕，加入乙酸乙酯提取，水层用2M盐酸调pH至5-6，浓缩，析晶，滤液浓缩得化合物（III）；

2）酰化：将化合物（III）、氯化亚砜加入反应瓶中，反应完毕后，将反应液浓缩，甲苯带干得化合物（IV）；

3）缩合：将化合物（IV）溶于有机溶剂中，低温加入吗啉与有机碱，升温反应，反应完毕后，淬灭，提取，浓缩得化合物（V）；

4）还原；将化合物（V）溶于有机溶剂中，控温加入还原剂，反应完毕后，淬灭，提取，浓缩后柱层析得化合物（VI）；

5）加成：将化合物（VI）溶于有机溶剂中，加入(3-(二甲氨基)丙基)氯化镁，反应完毕后，淬灭，过滤，浓缩后柱层析得化合物（VII）；

6）氧化：将化合物（VII）溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应完毕后，过滤，浓缩后柱层析得化合物（I）。

优选的，所述步骤1）中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，更优选氢氧化钠。

优选的，所述步骤3）中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，更优选四氢呋喃。

优选的，所述步骤3）中的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，更优选三乙胺。

优选的，所述步骤4）中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷，更优选甲苯。

优选的，所述步骤4）中控温为-18至-13℃。

优选的，所述步骤4）中的还原剂选自二异丙基氢化铝、硼氢化钠或氢化铝锂，更优选二异丙基氢化铝。

优选的，所述步骤5）中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，更优选四氢呋喃。

优选的，所述步骤6）中的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或环己烷，更优选二氯甲烷。

优选的，所述步骤6）中的氧化剂选自PCC、PDC或二氧化锰，更优选PCC。

特别优选的反应过程如下：

式（I）化合物是草酸艾司西酞普兰的工艺相关物质，目前无CAS号，尚未发现现有技术披露该化合物的制备和分离方法。本发明首先确定了能够高效、优质获得所需相关物质的生产、分离工艺，为今后药品生产和质量控制起到重要作用。

具体实施方式

应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

实施例1：

取化合物（II）（50.0g）投入反应瓶中，加入水（800ml）和NaOH（25.0g），搅拌加热，回流反应24h。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯（800ml×2）提取，水层用2M盐酸调pH=5左右，然后减压浓缩除去水，往残留物加入丙酮（800ml）搅拌30min，过滤，滤液浓缩后再用丙酮（800ml）处理一次。滤液浓缩后得将化合物（III）（48.4g），为白色固体，收率91.4%。

实施例2：

将将化合物（III）（48.4g）投入1L反应瓶中，加入氯化亚砜（500ml），搅拌加热回流反应2小时。然后减压浓缩除去溶剂，再用甲苯带2次后得化合物（IV），为浅棕色油状物，直接用于下一步。

实施例3：

将上一步所得化合物（IV）投入THF（600ml）中，搅拌降温。控温0℃，滴加入吗啉（16.3g）/三乙胺（38.6g）的THF（200ml）混合液。滴毕后，自然升温反应1小时。然后减压浓缩除去溶剂，残留物加入水（600ml），用氯仿（500ml×2）提取。合并有机层，依次用水，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物（V）（42.9g），为棕黄色油状物，两步收率73.8%。

实施例4：

将化合物（V）（42.9g）溶于甲苯（500ml）投入反应瓶中，搅拌降温。控温-15℃左右，滴加二异丙基氢化铝的甲苯溶液（104ml），25min滴毕。滴毕，保温-15℃反应，TLC跟踪反应完全。处理，加入冰水（30ml）搅拌15min，然后加入碳酸钾（93.4g），搅拌30min。过滤，滤液依次用水，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离纯化，收集合格组分，浓缩后得化合物（VI）（22.3g），为浅棕黄色油状物，收率65.5%。经HPLC检测，纯度为96%。

TLC条件：二氯甲烷-甲醇（10:1），高效硅胶GF₂₅₄板，紫外显色；

原料Rf=0.5，产物Rf=0.6。

实施例5：

取N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐（25.8g）投入反应瓶中，加入NaOH水溶液（7.8gNaOH溶于40ml水），加入甲苯（55ml），搅拌10-15min。分液，水层用甲苯（30ml×2）提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液再用4A分子筛干燥，备用。

取经0.5mol/L稀盐酸处理后的镁屑（3.2g），投入反应瓶中，加入THF（100ml），加入几滴溴乙烷和一颗碘粒。搅拌加热，反应引发后，滴加上述N,N-二甲基-3-氯丙胺/甲苯溶液，18min滴毕。滴毕后，控温85℃反应2小时。停止加热，搅拌冷却后备用。

将上一步所得化合物（VI）（22.3g）溶于THF（300ml），搅拌下滴加入已制好的(3-(二甲氨基)丙基)氯化镁溶液，32min滴毕。然后继续搅拌反应4小时。处理，加水（50ml）搅拌10min，过滤，滤液浓缩后柱层析分离纯化，收集合格组分浓缩得化合物（VII）（15.4g），为浅棕黄色油状物，收率54.5%。经HPLC检测，纯度为97%。

TLC条件：乙酸乙酯-甲醇（1:1），高效硅胶GF₂₅₄板，紫外显色；

原料Rf=0.7，产物Rf=0.4。

实施例6：

将化合物（VII）（15.4g）溶于二氯甲烷（200ml）中，搅拌下分批加入PCC（16.1g），13min加毕。然后继续搅拌反应4小时。处理，过滤，固体用二氯甲烷打浆洗3次，合并有机层，减压浓缩，柱层析分离纯化，收集合格组分，减压浓缩后得目标产物，为土黄色油状物（7.8g），收率50.9%。经HPLC检测，纯度为97%。

TLC条件：二氯甲烷-甲醇（5:1），高效硅胶GF₂₅₄板，紫外显色；

原料Rf=0.7，产物Rf=0.6。

a、MS-ESI(m/z):413.27[M+H]⁺；

b、¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.924-7.973(br,2H),7.599-7.716(m,3H),7.139-7.198(t,2H),5.158-5.296(q,2H),3.203-3.226(t,2H),2.996-3.179(m,4H),2.732-2.748(s,6H),2.619-2.635(s,6H),2.287-2.301(m,2H),1.965-2.092(m,2H),1.479-1.603(m，2H)。

Claims

1.一种如式(I)所示的草酸艾司西酞普兰相关物质的制备方法，所述方法为由化合物(II)经水解、酰化、缩合、还原、加成、氧化后得到目标产物，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)水解：将化合物(II)、碱及水加入反应瓶中，回流反应，监测反应完毕，加入提取溶剂提取，水层用酸调pH至5-6，浓缩，析晶，滤液浓缩得化合物(III)；

2)酰化：将化合物(III)、氯化亚砜加入反应瓶中，反应完毕后，将反应液浓缩，干燥得化合物(IV)；

3)缩合：将化合物(IV)溶于有机溶剂中，低温加入吗啉与有机碱，升温反应，反应完毕后，淬灭，提取，浓缩得化合物(V)；

4)还原：将化合物(V)溶于有机溶剂中，控温加入还原剂，反应完毕后，淬灭，提取，浓缩后柱层析得化合物(VI)；

5)加成：将化合物(VI)溶于有机溶剂中，加入(3-(二甲氨基)丙基)氯化镁，反应完毕后，淬灭，过滤，浓缩后柱层析得化合物(VII)；

6)氧化：将化合物(VII)溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应完毕后，过滤，浓缩后柱层析得化合物(I)。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中提取溶剂选自乙酸乙酯，所述酸选自盐酸；步骤2)中干燥化合物(IV)是用甲苯带干。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱选自氢氧化钠。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂选自四氢呋喃。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机碱选自三乙胺。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。

11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的有机溶剂选自甲苯。

12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中控温为-18至-13℃。

13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的还原剂选自二异丙基氢化铝、硼氢化钠或氢化铝锂。

14.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的还原剂选自二异丙基氢化铝。

15.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。

16.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的有机溶剂选自四氢呋喃。

17.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或环己烷。

18.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的有机溶剂选自二氯甲烷。

19.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的氧化剂选自PCC、PDC或二氧化锰。

20.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的氧化剂选自PCC。