CN104817563A - 培美曲塞-n,n-二苄基乙二胺盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐及其制备方法，该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，本发明的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐具有较好的稳定性，既可以无水的也可以水合物的形式存在，且该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐在现有技术中未见报道，为培美曲塞的剂型研究提供了新的选择；本发明培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法步骤简单合理，所得产物的HPLC≥99.70％，单一杂质含量小于0.1％，总摩尔收率达到75～80％。
Description
技术领域
本发明涉及一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐及其制备方法。
背景技术
培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，是世界上第一个也是目前唯一的治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。目前，有关培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究已经取得了一定的研究进展，研究结构表明，培美曲塞极有可能成为治疗NSCLC的一线用药。
目前，培美曲塞的主要剂型为二钠盐，美国专利US5344932公开了培美曲塞及其药用盐的化合物专利，有关培美曲塞二钠盐的制备方法也在美国专利US6013828中公开。在国内，公开号为CN1552713A的中国专利《培美曲塞盐及其制备方法》(申请号：CN03138056.5)披露了一种使用培美曲塞二价金属离子盐、培美曲塞与有机胺或无机氨反应得到培美曲塞胺盐化合物的方法；公开号为CN101033227A的中国专利《培美曲塞乙二胺盐及其制备方法》(申请号：200610024564.4)披露了一种培美曲塞与乙二胺反应得到培美曲塞乙二胺盐化合物的方法；授权公告号为CN100364993C的中国专利公开了一种培美曲塞胺盐化合物；公布号为CN104098573A的中国专利公开了一种培美曲塞有机盐化合物。
尽管现有技术中已经对培美曲塞及其化合物做了较多研究，也已经提供了一些培美曲塞的盐作为临床药物，但是以往的药物往往存在稳定性差，制备过程复杂等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种稳定性好、易于制备的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法，该制备方法步骤简单合理，所得单一杂质含量低，具有较高的纯度及收率。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐，其特征在于：具有式(I)的结构，所述培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，
作为优选，所述培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐含有0～10个结晶水分子。
进一步优选，所述培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐含有1～7个结晶水分子。
一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将培美曲塞二钠或其七水合物投入到水或有机溶剂、或水与有机溶剂的混合液中，N2保护下，控制体系的温度为20～35℃；
(2)在步骤(1)的体系中加入醋酸或醋酸的水溶液、或醋酸与有机溶剂的混合溶液，N2保护下，控制体系的温度为20～35℃，反应1～1.5h；反应完毕后抽滤并用有机溶剂淋洗，将所得滤饼于40～45℃下真空干燥12～16h得培美曲塞二酸；
(3)将步骤(2)得到的培美曲塞二酸溶解在有机溶剂中，加入N,N-二苄基乙二胺，N2保护下，控制体系温度为20～35℃，反应3～3.5h；反应完毕后将反应体系温度降至10～18℃，保温1～1.5h；
(4)对步骤(3)所得混合物抽滤并用有机溶剂淋洗，将所得滤饼于40～45℃下减压干燥12～16h，即得到所述的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
在上述方案中，所述培美曲塞二钠或其七水合物与醋酸的质量比为1:1～10。
在上述各优选方案中，所述培美曲塞二酸与N,N-二苄基乙二胺的摩尔比为1:1～10。
优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲乙醇中的任意一种。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐具有较好的稳定性，既可以无水的也可以水合物的形式存在，且该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐在现有技术中未见报道，为培美曲塞的剂型研究提供了新的选择；
本发明培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法步骤简单合理，所得产物的HPLC≥99.70％，单一杂质含量小于0.1％，总摩尔收率达到75～80％。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物的HPLC图谱；
图2为本发明实施例1所得产物的DSC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐具有式(I)的结构，培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，
上述培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐制备的反应式如下：
以下通过实施例1～5对培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法进行具体说明。
实施例1：
本实施例中培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将5.0g培美曲塞二钠的七水合物投入到盛有100mL纯化水的250mL四口烧瓶中，于20℃下搅拌至完全溶解；
(2)在N2保护下，向步骤(1)的体系中加入26mL体积浓度为23％的醋酸水溶液，该醋酸水溶液于30min内滴毕；控制体系的温度为20℃，搅拌反应1h；反应完毕后抽滤，用纯化水将滤饼淋洗并抽干两次，每次纯化水使用量为25mL，再用无水乙醇将滤饼淋洗并抽干两次，每次无水乙醇使用量为10mL；取所得滤饼于40℃下真空干燥12h得培美曲塞二酸；
(3)在N2保护作用下，取3.75g步骤(2)得到的培美曲塞二酸投入盛有80mL丙酮的四口烧瓶中，于20℃下搅拌至完全溶解；接着在N2保护作用、20℃下，滴加2.2g N,N-二苄基乙二胺与20mL丙酮组成的混合溶液，30min内滴加完，滴加完毕后保温反应3h；反应完毕后将反应体系温度降至10℃，保温1h；
(4)对步骤(3)所得混合物抽滤并用10℃的丙酮将滤饼淋洗并抽干两次，每次丙酮使用量为10mL；将所得滤饼于40℃下减压干燥12h，即得到产物培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
如图1所示，所得产物的HPLC≥99.74％，单一杂质小于0.1％，总摩尔收率75～80％；如图2所示，培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐在78～150℃之间有一宽的吸热峰，在180.5～184℃之间有一尖锐的吸热峰，在227～256℃之间有一尖锐的吸热峰。
实施例2：
本实施例中培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将5.0g培美曲塞二钠的七水合物投入到盛有100mL无水乙醇的250mL四口烧瓶中，于35℃下搅拌至完全溶解；
(2)在N2保护下，向步骤(1)的体系中加入52mL体积浓度为23％的醋酸乙醇溶液，该醋酸乙醇溶液于30min内滴毕；控制体系的温度为35℃，搅拌反应1.5h；反应完毕后抽滤，用纯化水将滤饼淋洗并抽干两次，每次纯化水使用量为25mL，再用无水乙醇将滤饼淋洗并抽干两次，每次无水乙醇使用量为10mL；取所得滤饼于45℃下真空干燥16h得培美曲塞二酸；
(3)在N2保护作用下，取3.75g步骤(2)得到的培美曲塞二酸投入盛有80mL乙酸乙酯的四口烧瓶中，于35℃下搅拌至完全溶解；接着在N2保护作用、35℃下，滴加4.4g N,N-二苄基乙二胺与20mL乙酸乙酯组成的混合溶液，30min内滴加完，滴加完毕后保温反应3.5h；反应完毕后将反应体系温度降至18℃，保温1.5h；
(4)对步骤(3)所得混合物抽滤并用20℃的乙酸乙酯将滤饼淋洗并抽干两次，每次乙酸乙酯使用量为10mL；将所得滤饼于45℃下减压干燥16h，即得到产物培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
实施例3：
本实施例中培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将5.0g培美曲塞二钠的七水合物投入到盛有100mL体积浓度为50％的乙醇水溶液的四口烧瓶中，于25℃下搅拌至完全溶解；
(2)在N2保护下，向步骤(1)的体系中加入78mL体积浓度为23％的醋酸水溶液，该醋酸水溶液于30min内滴毕；控制体系的温度为25℃，搅拌反应1.2h；反应完毕后抽滤，用纯化水将滤饼淋洗并抽干两次，每次纯化水使用量为25mL，再用无水乙醇将滤饼淋洗并抽干两次，每次无水乙醇使用量为10mL；取所得滤饼于42℃下真空干燥14h得培美曲塞二酸；
(3)在N2保护作用下，取3.75g步骤(2)得到的培美曲塞二酸投入盛有80mL四氢呋喃的四口烧瓶中，于25℃下搅拌至完全溶解；接着在N2保护作用、25℃下，滴加6.6g N,N-二苄基乙二胺与20mL四氢呋喃组成的混合溶液，30min内滴加完，滴加完毕后保温反应3.2h；反应完毕后将反应体系温度降至15℃，保温1.2h；
(4)对步骤(3)所得混合物抽滤并用15℃的丙酮将滤饼淋洗并抽干两次，每次丙酮使用量为10mL；将所得滤饼于43℃下减压干燥13h，即得到产物培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
实施例4：本实施例中培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将5.0g培美曲塞二钠的七水合物投入到盛有100mL纯化水的250mL四口烧瓶中，于23℃下搅拌至完全溶解；
(2)在N2保护下，向步骤(1)的体系中加入218.6mL体积浓度为23％的醋酸甲醇溶液，该醋酸甲醇溶液于30min内滴毕；控制体系的温度为23℃，搅拌反应1.3h；反应完毕后抽滤，用纯化水将滤饼淋洗并抽干两次，每次纯化水使用量为25mL，再用无水乙醇将滤饼淋洗并抽干两次，每次无水乙醇使用量为10mL；取所得滤饼于44℃下真空干燥13h得培美曲塞二酸；
(3)在N2保护作用下，取3.75g步骤(2)得到的培美曲塞二酸投入盛有80mL乙酸异丙酯的四口烧瓶中，于23℃下搅拌至完全溶解；接着在N2保护作用、23℃下，滴加10.6g N,N-二苄基乙二胺与20mL乙酸异丙酯组成的混合溶液，30min内滴加完，滴加完毕后保温反应3.2h；反应完毕后将反应体系温度降至12℃，保温1.4h；
(4)对步骤(3)所得混合物抽滤并用17℃的乙酸异丙酯将滤饼淋洗并抽干两次，每次乙酸异丙酯使用量为10mL；将所得滤饼于44℃下减压干燥15h，即得到产物培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
实施例5：
本实施例中培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将5.0g培美曲塞二钠投入到盛有100mL无水甲醇的250mL四口烧瓶中，于30℃下搅拌至完全溶解；
(2)在N2保护下，向步骤(1)的体系中加入437.2mL体积浓度为23％的醋酸甲醇溶液，该醋酸甲醇溶液于30min内滴毕；控制体系的温度为30℃，搅拌反应1.1h；反应完毕后抽滤，用纯化水将滤饼淋洗并抽干两次，每次纯化水使用量为25mL，再用无水甲醇将滤饼淋洗并抽干两次，每次无水甲醇使用量为10mL；取所得滤饼于42℃下真空干燥15h得培美曲塞二酸；
(3)在N2保护作用下，取3.75g步骤(2)得到的培美曲塞二酸投入盛有80mL甲乙酮的四口烧瓶中，于22℃下搅拌至完全溶解；接着在N2保护作用、22℃下，滴加21.1g N,N-二苄基乙二胺与20mL甲乙酮组成的混合溶液，30min内滴加完，滴加完毕后保温反应3.1h；反应完毕后将反应体系温度降至15℃，保温1.4h；
(4)对步骤(3)所得混合物抽滤并用12℃的甲乙酮将滤饼淋洗并抽干两次，每次甲乙酮使用量为10mL；将所得滤饼于44℃下减压干燥15h，即得到产物培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
Claims (7)
1.一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐，其特征在于：具有式(I)的结构，所述培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，
2.根据权利要求1所述的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐，其特征在于：所述培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐含有0～10个结晶水分子。
3.根据权利要求2所述的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐，其特征在于：所述培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐含有1～7个结晶水分子。
4.一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将培美曲塞二钠或其七水合物投入到水或有机溶剂、或水与有机溶剂的混合液中，N2保护下，控制体系的温度为20～35℃；
(2)在步骤(1)的体系中加入醋酸或醋酸的水溶液、或醋酸与有机溶剂的混合溶液，N2保护下，控制体系的温度为20～35℃，反应1～1.5h；反应完毕后抽滤并用有机溶剂淋洗，将所得滤饼于40～45℃下真空干燥12～16h得培美曲塞二酸；
(3)将步骤(2)得到的培美曲塞二酸溶解在有机溶剂中，加入N,N-二苄基乙二胺，N2保护下，控制体系温度为20～35℃，反应3～3.5h；反应完毕后将反应体系温度降至10～18℃，保温1～1.5h；
(4)对步骤(3)所得混合物抽滤并用有机溶剂淋洗，将所得滤饼于40～45℃下减压干燥12～16h，即得到所述的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐。
5.根据权利要求4所述的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于：所述培美曲塞二钠或其七水合物与醋酸的质量比为1:1～10。
6.根据权利要求4所述的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于：所述培美曲塞二酸与N,N-二苄基乙二胺的摩尔比为1:1～10。
7.根据权利要求4所述的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲乙醇中的任意一种。
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