CN104817510B - 一种异噁唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，公开了一种该异噁唑化合物为式(2)所示的化合物，该方法包括：在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水和羟胺接触。采用本发明的方法在不需要使用缚酸剂的条件下就能够制备得到高纯度和高收率的式(2)所示的异噁唑化合物。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地涉及一种式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法。
背景技术
最早报道异噁唑类化合物作为除草剂使用的是罗纳-普朗克农业有限公司在1990年的专利申请EP0418175。1992年，该公司又在专利申请EP0527036中特别提及苯甲酰异噁唑作为新型除草剂的存在。特别是异噁唑草酮作为一种广谱类除草剂，其不仅对马唐、稗草、大狗尾草、狗尾草等禾本科杂草和苘麻、马齿苋、藜、龙葵、苍耳、铁苋菜、水棘针等阔叶杂草都具有非常好的生物活性，而且对玉米和甜菜作物而言具有安全、残留少、对环境和生态的相容性好、安全性高的优点。因此，异噁唑类化合物，尤其是苯甲酰类异噁唑类化合物的合成研究广受关注。
EP0527036中还提到了苯甲酰异噁唑类化合物的合成，该现有技术中提及在乙酸钠或者三乙胺的存在下，由下述式(1)所示的化合物与羟胺反应合成异噁唑化合物的方法，具体反应式如下式所示：
其中L代表乙氧基或二甲氨基等离去基团，且R1为三氟甲基，R2为甲磺酰基，R3为环丙基。但是，该现有技术的方法会产生较多的副产物，从而不利于工业化生产。
华东理工大学的牛纪凤在2013年的硕士研究论文《异噁唑草酮的合成研究》中，详细研究了以[(甲硫基-4-三氟甲基)苯基]-3-环丙基-2-乙酷基亚甲基丙院-1.3-二酮为原料合成5-环丙基-4-[2-甲硫基-4-(三氧甲基)苯甲酰基]异噁唑的反应，该论文中得出结论：反应的最佳温度为25℃，乙酸钠的最佳使用当量为2.1当量，最佳反应时间为8小时。然而，即使在该优化条件下的最高收率也仅为61.4％，完全不能满足工业化生产要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，本发明的方法能够克服采用现有技术的方法制备式(2)所示的异噁唑化合物时纯度低、反应时间长、成本高以及收率低的缺陷，本发明的方法在不需要使用缚酸剂的条件下就能够制备式(2)所示的异噁唑化合物，且具有纯度高、反应时间短且收率高的优点。
本发明的发明人在研究中发现，如果在25℃的温度下不使用乙酸钠而只是在无水乙醇中进行此反应时，反应速度非常缓慢，反应进行48小时只得到56％(面积归)的产物，同时还会发生如下反应式(I)和反应式(II)所表示的副反应，从而生成大量的副产物。而且时间越长，副产物的比例越高。即使优化反应后，主产物的最高产率也只能达到70％左右。
而如果向上述反应体系中加入乙酸钠时，会形成较多的式(3)所示的副产物；加入碳酸钠时，反应产物异噁唑的环会分解，生成较多的式(4)所示的副产物。
上述这些副反应及副产物的存在，会使得式(2)所示的异噁唑产物的收率大大降低，而且产生的副产物与目标产物分离特别困难。
为了实现上述目的，本发明提供了一种异噁唑化合物的制备方法，该异噁唑化合物为式(2)所示的化合物，该方法包括：在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水和羟胺接触，
其中，式(1)中的R1、R2和R3分别与式(2)中的R1、R2和R3相同，且R1为卤素、C1-C6的烃基和C1-C3的卤代烃基中的一种；R2为硝基、甲硫基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基和卤素中的一种；R3为C1-C6的烷基和C3-C6的环烷基中的一种；
式(1)中的L为-OR4或-N(R4)2，且R4为C1-C3的烷基。
通过本发明的实施例的结果可以看出，采用本发明提供的方法在不需要使用缚酸剂的条件下就能够制备式(2)所示的异噁唑化合物，而且能够使得反应产物的纯度高达97.8％，式(2)所示的异噁唑化合物的收率均为91％以上，甚至最高可以达到97.7％。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本发明中，所述“卤素”包括氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种。
所述“C1-C6的烃基”包括甲基、乙基、乙烯基、丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、丁基、异丁基、正丁基、环丁基、戊基、异戊基、环戊基、己基和环己基中的至少一种。
所述“C1-C3的卤代烃基”包括由氟元素、氯元素、溴元素或碘元素取代的C1-C3的一取代烃基，由氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种取代的C1-C3的二取代烃基，由氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种取代的C1-C3的三取代烃基中的至少一种。
所述“C1-C6的烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、正丁基、环丁基、戊基、异戊基、环戊基、己基和环己基中的至少一种。
所述“C3-C6的环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基中的至少一种。
所述“C1-C3的烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基中的至少一种。
所述“羟胺”是指在本发明制备异噁唑化合物的条件下能够提供羟胺的物质，例如可以包括羟胺水溶液、羟胺醇溶液和羟胺盐等，优选在水存在下能够提供羟胺的物质，包括但不限于盐酸羟胺和硫酸羟胺。
本发明提供了一种异噁唑化合物的制备方法，该异噁唑化合物为式(2)所示的化合物，该方法包括：在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水和羟胺接触，
其中，式(1)中的R1、R2和R3分别与式(2)中的R1、R2和R3相同，且R1为卤素、C1-C6的烃基和C1-C3的卤代烃基中的一种；R2为硝基、甲硫基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基和卤素中的一种；R3为C1-C6的烷基和C3-C6的环烷基中的一种；
式(1)中的L为-OR4或-N(R4)2，且R4为C1-C3的烷基。
在本发明中，需要特别说明的是，当所述式(1)中的L为-N(R4)2时，两个R4相同或不同，可以各自独立地为C1-C3的烷基中的一种。
优选情况下，在本发明所述的方法中，在式(1)和式(2)所示的化合物中，所述R1为C1-C3的卤代烃基；R2为甲硫基、甲磺酰基和甲基亚磺酰基中的一种；R3为C3-C6的环烷基；式(1)中的L为-OR4或-N(R4)2，且R4为C1-C3的烷基。
根据本发明的一种优选的实施方式，在本发明所述的方法中，在式(1)和式(2)所示的化合物中，所述R1为三氟甲基；R2为甲硫基；R3为环丙基；式(1)中的L为-OR4或-N(R4)2，且R4为C1-C3的烷基。
根据本发明的另一种优选的实施方式，在本发明所述的方法中，在式(1)和式(2)所示的化合物中，R1为三氟甲基，R2为甲磺酰基或者甲基亚磺酰基，R3为环丙基；式(1)中的L为-OR4或-N(R4)2，且R4为C1-C3的烷基。
在本发明的方法中，优选所述接触的温度为0-70℃，更优选为20-50℃。
在本发明的方法中，对所述接触的时间没有特别的限定，本领域技术人员可以通过采用HPLC等进行检测分析，当式(1)所示的化合物的转化率达到99.0％以上时即可停止反应。本发明优选所述接触的时间为0.1-6h。
优选情况下，在本发明的方法中，所述水与式(1)所示的化合物的摩尔比为0.1-35：1；进一步优选为0.5-12：1；最优选为1-10：1。
在本发明的方法中，对所述有机溶剂的种类没有特别的限定，本领域技术人员可以根据常规使用的各种溶剂进行选择，只要使得所使用的有机溶剂能够溶解式(1)所示的化合物即可。在本发明所述的方法中，为了使得反应所得到的式(2)所示的化合物的纯度更高，优选所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
更优选情况下，在本发明所述的方法中，所述有机溶剂为甲醇和/或乙醇。
在本发明的方法中，优选所述有机溶剂与水的重量比为100：0.1-70；更优选为100：5.5-50；特别优选为100：7-25。本发明的发明人在研究中发现，当所述有机溶剂与水的重量比为100：5.5-50时，获得的式(2)所示的异噁唑化合物的纯度明显较高；特别地，本发明的发明人还发现，当所述有机溶剂与水的重量比为100：7-25时，获得的式(2)所示的异噁唑化合物的纯度以及收率相对于现有技术的制备方法同时得到提高。
优选情况下，在本发明中，所述在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水和羟胺接触的步骤具体可以包括：
1)在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水进行第一接触，得到第一接触液；
2)将羟胺与所述第一接触液进行第二接触。
在本发明中，需要特别说明的是，所述“第一”和“第二”不代表先后次序，仅是用于区分，本领域技术人员不应理解为对本发明的方法的限制。
特别地，在本发明中，当所述第二接触的温度比第一接触的温度高2-50℃时，通过本发明的方法得到的异噁唑化合物的收率显著提高，更优选情况下，所述第二接触的温度比第一接触的温度高5-30℃。
根据本发明所述的方法，所述第一接触的条件可以包括：接触的时间为0.1-6h，接触的温度为0-30℃。
更优选情况下，根据本发明所述的方法，所述第二接触的条件包括：接触的时间为0.1-3h，接触的温度为32-70℃。
在本发明的方法中，优选所述羟胺包括盐酸羟胺和/或硫酸羟胺。
在本发明的方法中，还可以包括本领域技术人员常用的各种后处理方法对采用本发明的上述方法制备得到的反应产物体系(其中包括目标产物异噁唑化合物)进行后处理，本发明优选所述后处理的方法可以如下：
当反应转化率达到99.0％以上时，停止反应。向反应体系中加入适量的水，并降温到负5℃以下静置，待析出的产品不再增加时，过滤，即可以得到式(2)所示的异噁唑化合物。
在本发明中，需要特别说明的是，本发明所述的制备式(2)所示的化合物的方法在不需要使用缚酸剂乙酸钠等的情况下就可以高纯度以及高产率地获得式(2)所示的产物，从而降低了反应的成本，也有利于产物的提纯。
根据本发明的一种优选的实施方式，本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法为：在0-30℃下，在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物和水进行第一接触0.1-6h，然后加入羟胺，并将温度升高至高于所述第一接触的温度，且式(1)所示的化合物、水和羟胺的摩尔比为1：0.1-35：1-3，更优选摩尔比为1：0.5-12：1.2-2.5，以及所述有机溶剂和水的重量比为100：0.1-70；优选为100：5.5-50；更优选为100：7-25。
在上述优选的实施方式中，所述有机溶剂、式(1)所示的化合物和羟胺的种类等均可以在本发明公开的方案中的范围内任意取值。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，在没有特别说明的情况下，所使用的各种试剂均为市售品。以下实施例中所使用的水均为去离子水。
在以下实施例中，所述式(1)所示的化合物由现有技术提供的方法制备得到(牛纪凤，2013年，硕士论文，华东理工大学，《异噁唑草酮的合成研究》)，提纯后得到产物的纯度为99.3％。
以下实施例中，物质的含量通过HPLC进行分析，具体地，分析方法如下：XDB-C18柱，吸收波长254nm，流速mL/min，流动相采用梯度洗脱，洗脱条件如表1中所示：
表1
| 时间 | 乙腈(体积含量) | 水(体积含量) |
| 0-35min | 35％ | 65％ |
| 36min-50min | 75％ | 25％ |
实施例1
本实施例1用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
在有机溶剂存在下，将0.25mol式(1)所示的化合物、水和羟胺进行反应(其中，该处的反应温度和反应时间在表3中列于“第一接触”所在的列，下同)。当HPLC检测发现式(1)所示的化合物的转化率在99.0％以上时，停止反应。向所得反应混合物中加入300ml水，降温到负5℃以下，待析出的产品不再增加时，过滤，得到式(2)所示化合物。
其中，本实施例中所述式(1)所示的化合物中的各取代基的情况以及用量列于表2中，所述反应的相关条件列于表3中，所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
表2
表3
表4
| 实施例编号 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 96.7 | 96.8 |
| 2 | 96.6 | 96.7 |
| 3 | 97.8 | 97.7 |
| 4 | 96.5 | 93.2 |
| 5 | 96.4 | 93.4 |
| 6 | 93.9 | 93.3 |
| 7 | 93.7 | 93.4 |
| 8 | 95.8 | 91.9 |
| 9 | 95.7 | 91.8 |
| 10 | 96.7 | 96.8 |
| 11 | 96.8 | 96.7 |
实施例2
本实施例用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
在有机溶剂存在下，将0.25mol式(1)所示的化合物、水和羟胺进行反应。当HPLC检测发现式(1)所示的化合物的转化率在99.0％以上时，停止反应。向所得反应混合物中加入300ml水，降温到负5℃以下，待析出的产品不再增加时，过滤，得到式(2)所示化合物。
其中，本实施例中所述式(1)所示的化合物中的各取代基的情况以及用量列于表2中，所述反应的相关条件列于表3中，所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
实施例3
本实施例用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
在有机溶剂存在下，将0.25mol式(1)所示的化合物和水进行第一接触，然后加入羟胺进行第二接触。当HPLC检测发现式(1)所示的化合物的转化率在99.0％以上时，停止反应。向所得反应混合物中加入300ml水，降温到负5℃以下，待析出的产品不再增加时，过滤，得到式(2)所示化合物。
其中，本实施例中所述式(1)所示的化合物中的各取代基的情况以及用量列于表2中，所述反应的相关条件列于表3中，所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
实施例4-5
实施例4-5用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
实施例4-5采用与实施例1相似的方法制备与实施例1相同的式(2)所示的异噁唑化合物，所不同的是，实施例4-5中的水与有机溶剂的用量比与实施例1不同，具体用量情况列于表3中，实施例4-5所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
实施例6-7
实施例6-7用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
实施例6-7采用与实施例2相似的方法制备与实施例2相同的式(2)所示的异噁唑化合物，所不同的是，实施例6-7中的水与有机溶剂的用量比与实施例2不同，具体用量情况列于表3中，实施例6-7所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
实施例8
本实施例用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
本实施例采用与实施例3相似的方法制备与实施例3相同的式(2)所示的异噁唑化合物，所不同的是，本实施例中第二接触的温度比第一接触的温度高2℃，其余均与实施例3相同，具体地列于表3中。
本实施例所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
实施例9
本实施例用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
本实施例采用与实施例3相似的方法制备与实施例3相同的式(2)所示的异噁唑化合物，所不同的是，本实施例中第二接触的温度比第一接触的温度高40℃，其余均与实施例3相同，具体地列于表3中。
本实施例所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
实施例10
本实施例10用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物、水和羟胺进行反应。当HPLC检测发现式(1)所示的化合物的转化率在99.0％以上时，停止反应。向所得反应混合物中加入300ml水，降温到负5℃以下，待析出的产品不再增加时，过滤，得到式(2)所示化合物。
其中，本实施例中所述式(1)所示的化合物与实施例3中的相同，所述反应的相关条件列于表3中，所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
实施例11
本实施例11用于说明本发明的式(2)所示的异噁唑化合物的制备方法，具体地：
在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物、水和羟胺进行反应。当HPLC检测发现式(1)所示的化合物的转化率在99.0％以上时，停止反应。向所得反应混合物中加入300ml水，降温到负5℃以下，待析出的产品不再增加时，过滤，得到式(2)所示化合物。
其中，本实施例中所述式(1)所示的化合物与实施例3中的相同，所述反应的相关条件列于表3中，所得的式(2)所示化合物的收率和纯度列于表4中。
对比例1
在25℃下，将0.25mol的2-(环丙烷羰基)-3-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙醛(2-(cyclopropanecarbonyl)-3-(2-(methylthio)-4-(trifluoromethyl)phenyl)-3-oxopropanal)、500ml无水乙醇和0.3mol的乙酸钠混合，搅拌至完全溶解，升温到40℃，加入0.3mol盐酸羟胺，保温反应5h取样分析，至反应产物无明显增加停止反应。降温到负5℃以下，待析出产品不再增加时，过滤，得到5-环丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰基)异噁唑固体。
经检测，纯度为85.8％，收率为64.3％。
对比例2
在25℃下，将0.25mol的2-(环丙烷羰基)-3-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙醛、500ml无水乙醇和0.3mol盐酸羟胺混合，在30℃保温30h，取样分析，至反应产物无明显增加停止反应。降温到负5℃以下，待析出产品不再增加时，过滤，得到5-环丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰基)异噁唑固体。纯度91.7％，收率60.2％。
对比例3
本对比例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是，本对比例在无水条件下进行反应。当HPLC检测发现式(1)所示的化合物的转化率在99.0％以上时，停止反应。向所得反应混合物中加入300ml水，降温到负5℃以下，待析出的产品不再增加时，过滤，得到式(2)所示化合物。
经检测，式(2)所示化合物的纯度为85.1％，收率为70.1％。
通过以上实施例1-11和对比例1-3的结果可以看出，采用本发明所述的方法在不需要添加缚酸剂的条件下就能够使得式(2)所述的化合物的纯度和产率均较现有技术高；而且，在本发明的方法中，通过反应体系中加入水，能够使得式(2)所述的化合物的纯度和产率均较现有技术高。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (11)
1.一种异噁唑化合物的制备方法，该异噁唑化合物为式(2)所示的化合物，该方法包括：在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水和羟胺接触，所述有机溶剂与水的重量比为100：5.5-50，
其中，式(1)中的R1、R2和R3分别与式(2)中的R1、R2和R3相同，且R1为三氟甲基；R2为甲硫基、甲磺酰基和甲基亚磺酰基中的一种；R3为环丙基；
式(1)中的L为-OR4，且R4为C1-C3的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述接触的温度为0-70℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述接触的温度为20-50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水和羟胺接触的步骤包括：
1)在有机溶剂存在下，将式(1)所示的化合物与水进行第一接触，得到第一接触液；
2)将羟胺与所述第一接触液进行第二接触。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第二接触的温度比第一接触的温度高2-50℃。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第二接触的温度比第一接触的温度高5-30℃。
7.根据权要求1所述的方法，其中，所述水与式(1)所示的化合物的摩尔比为0.1-35：1。
8.根据权要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
9.根据权要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂为甲醇和/或乙醇。
10.根据权要求1或8所述的方法，其中，所述有机溶剂与水的重量比为100：7-25。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述羟胺包括盐酸羟胺和/或硫酸羟胺。
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