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CN104817506A - 喹唑啉氮氧化物 - Google Patents

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CN104817506A
CN104817506A CN201510232110.5A CN201510232110A CN104817506A CN 104817506 A CN104817506 A CN 104817506A CN 201510232110 A CN201510232110 A CN 201510232110A CN 104817506 A CN104817506 A CN 104817506A
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CN
China
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compound
preparation
formula
trifluoroacetic acid
reaction
Prior art date
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Pending
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CN201510232110.5A
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English (en)
Inventor
张贵民
张庆森
马庆文
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Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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Abstract

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种吉非替尼的氧化降解杂质：即N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉)丙氧基)]喹唑啉-4-胺-N-氧化物及其制备方法。本发明还公开了所述喹唑啉氮氧化物作为对照品的用途。

Description

喹唑啉氮氧化物
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种吉非替尼的氧化降解杂质：即N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉)丙氧基)]喹唑啉-4-胺-N-氧化物及其制备方法。
背景技术
吉非替尼(式2)是由英国阿斯利康公司研制开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信号传导通路而发挥作用。
其制剂最常见不良反应为消化系统反应(如腹泻、恶心、呕吐及其继发的脱水、胰腺炎等)、代谢和营养紊乱、皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒等)，其次是全身性疾病及给药部位反应、眼科疾病、出血、呼吸系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病。
这一系列不良反应，不排除是其合成过程或降解中产生的杂质所带来的。经药理毒理研究发现，多种药物杂质能致畸、致癌。为保证药品的安全性，减少不良反应发生，标准中必须严控各项杂质；明确各杂质项是急需解决的问题。
发明内容
针对现有技术的需求，本发明提供了式1所示的化合物，其结构式如下：
由于上述化合物是在药品储运过程中缓慢降解生成，因此在原料药及制剂初期其含量相对较小，同时，由于该化合物与式2及其它杂质的结构较类似，在色谱图上的保留行为相近，在传统的色谱方法中表现为，该化合物的峰易被周围的大峰包裹，或与其它小峰成为合并峰，导致该杂质在常规的原料药及制剂检测中不易被发现。但该化合物的生成无疑 会增加患者在用药后的不良反应发生率。发明人无意间发现该物质，潜心研究，合成并分离出该物质并鉴定了该物质的结构。
同时，由于该化合物与吉非替尼及其它杂质的结构较类似，在色谱图上的保留行为相近，因此对其准确定性及定量亟需对照品，而现有技术中未有上述达化合物的记载。针对这个问题，本发明提供了上述化合物。
本发明还提供了上述式1化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
(1)将式2溶于三氟乙酸溶液-乙腈的混合液，加入过氧化氢，反应得到反应液。
(2)步骤(1)所得反应液，经纯化后，即得式1化合物。
其中，所述的三氟乙酸溶液-乙腈的混合液优选其体积比为1:(0.2-3)；优选三氟乙酸溶液的质量分数为0.1％-5％；优选过氧化氢的质量分数为1％～10％；式2与三氟乙酸、过氧化氢的物质的量之比为1：(1-50)：(1-10)；优选地，步骤(1)中的反应温度为50～100℃；步骤(1)中的反应时间为8～48h。
所得式1化合物通过一系列表征，如紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振(NMR)、质谱(MS)进行结构确证，结果如下：
紫外吸收光谱(UV)
该化合物在水、0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和甲醇中的UV图谱分别见附图1-附图4，最大吸收分别为225nm、248nm、331nm；219nm、252nm、341nm；219nm、248nm、332nm；226nm、250nm、331nm。
红外吸收光谱(IR，KBr)
该化合物的IR谱图见附图5。在3309cm-1，2972cm-1，949cm-1，1630cm-1，1502cm-1处有特征吸收。
1H NMR谱
该化合物的氢谱图见附图6-9，数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.669(s，1H)， δ：8.509(s，1H)，δ：8.222(dd，1H)，δ：8.191(s，1H)，δ：7.944(m，1H)，δ：7.455(t，1H)，δ：7.194(s，1H)，δ：4.356(t，2H)，δ：4.141(t，4H)，δ：3.677(d，4H)，δ：3.943(s，3H)，δ：3.429(m，4H)，δ：2.952(d，4H)，δ：3.395(m，2H)，δ：2.357(m，2H)。
13C NMR谱
该化合物的碳谱图见附图10-13，数据如下：13C NMR(DMSO-d6)δ：156.61，155.01，153.56，153.17，148.06，147.39，137.44，123.80，122.62，119.24，116.95，109.26，107.74，104.41，68.06，67.69，64.28，61.50，56.31，21.24。
MS-ESI质谱
该化合物的MS-ESI质谱图见附图14。MS(ESI)m/z：463.2[M+H]+。
HPLC检测
由附图16可见，该化合物(22.8min，实施例1所得)的纯度可达99.8％，可以作为对照品使用。
本发明还提供了上述化合物在吉非替尼原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照品的用途。该用途中，本发明所举例的式1化合物作为对照品的使用不局限于本发明所公开的色谱条件，即当式1化合物作为对照品的使用时，可以使用本发明所提供的色谱条件，也可以采用其它任何可行的检测条件。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供了式1化合物，纯化后纯度可达99.8％，可作为工作对照品，用于检测吉非替尼原料及制剂中该种杂质的含量，为药品的质量控制做出贡献。
(2)本发明提供了一种式1化合物的简便制备方法：以乙腈、三氟乙酸、过氧化氢作为溶解剂和反应溶剂，不引入新的杂质，便于后续纯化分离，溶剂残留易去除。
(3)本发明提供的式1化合物制备方法步骤少，收率高，易制备，纯度可达成本低。
附图说明
图1为式1化合物在水中的UV谱图
图2为式1化合物在0.1mol/L盐酸溶液中的UV谱图
图3为式1化合物在0.1mol/L氢氧化钠溶液中的UV谱图
图4为式1化合物在甲醇中的UV谱图
图5为式1化合物的IR谱图
图6为式1化合物的核磁共振氢谱图
图7为式1化合物的核磁共振重水交换氢谱图
图8为式1化合物的核磁共振氢-氢相关(COSY)谱图
图9为式1化合物的核磁共振碳谱图
图10为式1化合物的核磁共振DEPT谱图
图11为式1化合物的核磁共振碳-氢相关(HSQC)谱图
图12为式1化合物的核磁共振碳-氢相关(HSQC)谱图(局部放大)
图13为式1化合物的核磁共振远程碳-氢相关(HMBC)谱图
图14为式1化合物的核磁共振远程碳-氢相关(HMBC)谱图(局部放大)
图15为式1化合物的质谱图
图16为实施例6的检测方法对实施例1的产物进行检测的HPLC谱图
图17为实施例7的检测方法对实施例1的产物进行检测的HPLC谱图
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明做进一步描述，但本发明并不受其限制。
实施例1：
取吉非替尼0.2g，置带回流冷凝装置的三口烧瓶中，用0.2％三氟乙酸溶液-乙腈(三氟乙酸溶液-乙腈的体积比40:60)40ml溶解后，加入5ml 3％的过氧化氢，用气球密封冷凝管。开启磁力搅拌，温度设为90℃。反应12h，停止加热，降至室温。瓶内液体经制备色谱纯化，并用冻干机冻干。得到类白色固体0.16g，收率80％，纯度99.8％。
实施例2：
取吉非替尼0.2g，置带回流冷凝装置的三口烧瓶中，用0.1％三氟乙酸溶液-乙腈(三氟乙酸溶液-乙腈的体积比1:2)30ml溶解后，加入10ml 1％的过氧化氢，用气球密封冷凝管。开启磁力搅拌，温度设为80℃。反应11h，停止加热，降至室温。瓶内液体经制备色谱纯化，并用冻干机冻干。得到类白色固体0.142g，收率71％，纯度99.3％。
实施例3：
取吉非替尼0.2g，置带回流冷凝装置的三口烧瓶中，用0.2％三氟乙酸溶液-乙腈(三氟乙酸溶液-乙腈的体积比1:3)8ml溶解后，加入5ml 10％的过氧化氢，用气球密封冷凝管。开启磁力搅拌，温度设为70℃。反应16h，停止加热，降至室温。瓶内液体经制备色谱纯化，并用冻干机冻干。得到类白色固体0.124g，收率62％，纯度98.9％。
实施例4
取吉非替尼0.2g，置带回流冷凝装置的三口烧瓶中，用1％三氟乙酸溶液-乙腈(三氟乙酸溶液-乙腈的体积比5:1)20ml溶解后，加入6ml 10％的过氧化氢，用气球密封冷凝管。开启磁力搅拌，温度设为100℃。反应7h，停止加热，降至室温。瓶内液体经制备色谱纯化，并用冻干机冻干。得到类白色固体0.151g，收率75％，纯度99.6％。
实施例5：
取吉非替尼0.2g，置带回流冷凝装置的三口烧瓶中，用0.1％三氟乙酸溶液-乙腈(三氟乙酸溶液-乙腈的体积比1:3)40ml溶解后，加入10ml 2％的过氧化氢，用气球密封冷凝管。开启磁力搅拌，温度设为90℃。反应9h，停止加热，降至室温。瓶内液体经制备色谱纯化，并用冻干机冻干。得到类白色固体0.147g，收率73％，纯度99.2％。
实施例6
采用印度药典2010版1405页的方法进行检测，具体方法为：用十八烷基硅烷键合硅胶填充不锈钢柱(25cm*4.6mm)；流动相为体积比为40％的醋酸铵(1％W/V)和60％的乙腈；流速为1ml/min，检测波长为254nm，柱温为60℃，进样量为20ul。
称取样品(实施例1所得化合物，主要成分为式1化合物)、吉非替尼对照品各适量，用0.2％三氟乙酸溶液-乙腈(60∶40)溶解并稀释成每1ml中含吉非替尼0.35mg和样品0.35μg的混合溶液，作为系统适用性试验用溶液。系统适用性试验所得色谱图中，吉非替尼峰与式1化合物峰保留时间重合；但经峰纯度测定，吉非替尼峰的峰纯度角度值大于阈值，通过常规对峰纯度的判断，不能断定该峰为吉非替尼和式一化合物的重叠峰。这说明，式1化合物的出峰会被吉非替尼干扰，且在峰纯度测定时无法体现。这导致了本杂质在之前的药品研究中被忽略。HPLC谱图见附图17。
实施例7
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液(取醋酸铵10g，加水1000ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至6.2)为流动相A，乙腈为流动相B，照下表进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min，检测波长为247nm，柱温为60℃。
采用实施例6中的系统适用性试验用溶液作为该实施例的系统适用性试验用溶液。系统适用性试验所得色谱图中，理论板数按吉非替尼峰计算为16357，拖尾因子1.03，吉非替尼峰与式1化合物峰的分离度为11.24。因此，式1化合物的检出不会被吉非替尼干扰，式1化合物可作为工作对照品用于峰定位与杂质含量测定。HPLC谱图见附图17。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征是结构式如下：
2.如权利要求1所述的化合物在吉非替尼及制剂有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
3.如权利要求1所述化合物的制备方法，包含以下步骤：
(1)将原料式(2)溶于三氟乙酸溶液-乙腈混合溶剂中，加入过氧化氢，保温反应；
(2)步骤(1)所得反应液，经纯化后，即得式(1)化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的盐酸溶液-乙腈的体积比为1:(0.2-3)。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中三氟乙酸的浓度为0.1％～5％。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中过氧化氢的质量分数为1％～10％。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中式(2)与三氟乙酸、过氧化氢的物质的量之比为1：(1-50)：(1-10)。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应温度为50～100℃；反应时间为8～48h。
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