CN104817446B - 一种桃金娘烷醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种桃金娘烷醛的制备方法，包括顺序相接的如下步骤：A、β‑蒎烯经硼氢化‑氧化反应生成桃金娘烷醇；B、桃金娘烷醇与活性二甲亚砜发生选择性氧化反应生成桃金娘烷醛。本发明所述的桃金娘烷醛的合成方法，以β‑蒎烯为原料经硼氢化氧化，高效率的合成桃金娘烷醇，产率大于90％，再经过活性二甲亚砜的选择性氧化，于室温下制得桃金娘烷醛，产率大于80％，由初始原料β‑蒎烯转化为桃金娘烷醛的总体产率大于72％。本发明与现有方法相比，反应原料廉价易得，反应条件温和，所得产品纯度高，产率高，反应原料价廉易得，大幅度降低了桃金娘烷醛的制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种桃金娘烷醛的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
桃金娘烷醛广泛存在于桃金娘、荷花玉兰、辣蓼等植物体内，具有潜在的抗菌活性、抗病毒活性及降低哺乳动物血压作用。另外，在有机合成领域，桃金娘烷醛是一个重要的前体化合物，可以通过多种反应途径合成大量具有潜在抗菌活性、抗病毒活性或抗肿瘤活性的衍生化合物。
当前，已报道了多种合成桃金娘烷醛的方法。方法之一为β-蒎烯的环氧化物通过重排反应合成桃金娘烷醛，这一合成方法是先以β-蒎烯合成β-蒎烯的环氧化物，再在路易斯酸的催化下发生重排反应，生成桃金娘烷醛，该方法的缺点在于由β-蒎烯转化为桃金娘烷醛的总体产率不高，催化剂制备复杂，不易获得。另一种方法是桃金娘烯醛经选择性还原合成桃金娘烷醛，这一反应过程需要亚铜类、硼化镍等选择性催化剂对其进行催化，存在的不足是桃金娘烯醛需要通过其他反应预先制备，同时催化剂不易获得。除此之外，桃金娘烷醇经选择性氧化，亦可制备桃金娘烷醛。已有的报道是以过氧铵盐联合亚溴酸钠作为选择性氧化剂将桃金娘烷醇氧化为桃金娘烷醛，存在的不足是氧化剂过于昂贵，不易获得。因此，开发成本低廉、简单高效的方法用于制备桃金娘烷醛突显重要。
发明内容
为了解决现有技术中桃金娘烷醛制备工艺复杂、制备成本高、原料不易获得等缺陷，本发明提供一种桃金娘烷醛的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种桃金娘烷醛的制备方法，包括顺序相接的如下步骤：
A、β-蒎烯经硼氢化-氧化反应生成桃金娘烷醇；
B、桃金娘烷醇与活性二甲亚砜发生选择性氧化反应生成桃金娘烷醛。
所述桃金娘烷醛的分子结构式为：
上述制备方法的反应方程式为：
上述制备方法具有反应过程简单、条件温和，反应原料廉价易得，反应总体产率高，产品纯度高等优点，且反应原料价廉易得。
上述活性二甲亚砜是氧化剂，它优选是由二甲亚砜和DCC在酸的作用下形成的一种高活性的氧化体。本申请，二甲亚砜会过量很多(6倍摩尔量以上)，同时充当溶剂。
为了能进一步保证反应条件的温和性，同时提高产品得率，步骤A中硼氢化-氧化反应中的硼氢化试剂为：硼氢化钠和三氟化硼乙醚的混合物，其中，硼氢化钠、三氟化硼乙醚与β-蒎烯的摩尔比为(3～4):(4～5):8。
上述通过对硼氢化试剂及用量的选择使反应在常温下进行即可，为了能进一步保证所得产品的质量和得率，硼氢化反应温度为-10～30℃，反应时间为4～24h。
为了能进一步保证反应条件的温和性，同时提高产品得率，步骤A中硼氢化-氧化反应中的氧化试剂为以下两种中的任何一种：第一种为四水合过硼酸钠，第二种为氢氧化钠与过氧化氢的混合物；当氧化试剂为四水合过硼酸钠时，四水合过硼酸钠与β-蒎烯的摩尔比为(1～2):1；当氧化试剂为氢氧化钠与过氧化氢的混合物时，氢氧化钠、过氧化氢与β-蒎烯的摩尔比为(0.5～1):(1～2):1。
上述通过对氧化试剂及用量的选择使反应在略高于常温的环境下进行即可，为了能进一步保证所得产品的质量和得率，氧化反应温度为35～45℃，反应时间为1～3h。
为了能进一步保证所得产品的得率和所得产品的质量，上述桃金娘烷醛的制备方法中，步骤A包括如下步骤：
A1、在第一溶剂中，将β-蒎烯、硼氢化钠和三氟化硼乙醚按8:(3～4):(4～5)的摩尔比混合，在-10～30℃下，反应4～24h，得二桃金娘烷基硼，所述第一溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚或环己烷；
A2、为如下步骤A21或步骤A22中的任何一步：
A21、将步骤A1所得的物料中加入氢氧化钠和过氧化氢，在35～45℃下，反应1～3h，得桃金娘烷醇，其中，氢氧化钠、过氧化氢与β-蒎烯的摩尔比为(0.5～1):(1～2):1；
A22、将步骤A1所得的物料中加入四水合过硼酸钠，在35～45℃下，反应1～3h，得桃金娘烷醇，其中，四水合过硼酸钠与β-蒎烯的摩尔比为(1～2):1。
上述第一溶剂的用量优选为：β-蒎烯体积的3-5倍。
优选，上述步骤A1反应结束后加入乙醇、水或甲醇猝灭硼氢化反应，乙醇、水或甲醇的用量优选为β-蒎烯质量的1/4-1/2。
上述步骤A2反应完后，优选按如下方法提纯：向所得反应物料中加入足量的饱和硫代硫酸钠水溶液除去过量的过氧化氢，然后分液、水洗、饱和食盐水洗，最后无水硫酸钠干燥，即得。
为了能进一步保证所得产品的得率和所得产品的质量，同时确保反应的温和性，上述桃金娘烷醛的制备方法中，步骤B为在第二溶剂中，将N,N'-二环己基碳酰亚胺、酸和桃金娘烷醇按照摩尔比为(2～5):(0.125～0.5):1混合，在20～35℃下，反应1～24h后，得桃金娘烷醛，其中，第二溶剂为二甲亚砜与苯的混合液、二甲亚砜与二氯甲烷的混合液或二甲亚砜。
本申请硼氢化氧化反应的产率比高，因此，经过基本的萃取，洗涤后，桃金娘烷醇的纯度能够达到96％左右，因此，步骤B中它的摩尔量可以准确确认。
为了进一步提高所得产物的纯度，优选，上述步骤B氧化反应结束后，优选在反应体系中加入溶有草酸的甲醇反应1.5-3小时，这样草酸可与过量的过量的DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺)形成酸酐，然后再与甲醇反应，生成草酸甲酯，使DCC转化为DCU，后者及不溶于水，也不容于有机溶剂，可以过滤除去。
优选，上述步骤B反应结束后，按如下方法提纯：过滤除去所得反应体系中的白色沉淀，将滤液倾入到足量的冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分液，保留有机相，然后水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，再通过硅胶柱层层析分离，得桃金娘烷醛。
第二溶剂的用量优选为桃金娘烷醇摩尔量的6-30倍。
为了进一步提高桃金娘烷醛的得率和质量，所述酸为磷酸、二氯乙酸或三氟乙酸。
当酸为三氟乙酸时，优选再加入三氟乙酸3-5倍摩尔量的吡啶。
本发明未提及的技术均参照现有技术。
本发明所述的桃金娘烷醛的合成方法，以β-蒎烯为原料经硼氢化氧化，高效率的合成桃金娘烷醇，产率大于90％，再经过活性二甲亚砜的选择性氧化，于室温下制得桃金娘烷醛，产率大于80％，由初始原料β-蒎烯转化为桃金娘烷醛的总体产率大于72％。本发明与现有方法相比，反应原料廉价易得，反应条件温和，所得产品纯度高(大于90％)，产率高，反应原料价廉易得，大幅度降低了桃金娘烷醛的制备成本。
附图说明
图1为实施例1所得桃金娘烷醇的1H NMR谱图(A)；
图2为实施例1所得桃金娘烷醇的FT-IR谱图(B)；
图3为实施例4所得桃金娘烷醛的1H NMR谱图(A)；
图4为实施例4所得桃金娘烷醛的FT-IR谱图(B)。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
桃金娘烷醇的合成：
在配有磁力搅拌器、温控装置的1000mL的三口烧瓶中加入55.3gβ-蒎烯(0.4mol，纯度98.5％)、5.92g硼氢化钠(0.15mol，纯度96％)、28.67g三氟化硼乙醚溶液(0.2mol，纯度46.8～47.8％)和200mL的四氢呋喃，在0～5℃下反应6h，制得二桃金娘烷基硼，不经分离继续下一步反应；将上述所得物料中加入30mL乙醇猝灭硼氢化反应后，先后加入68mL3mol/L的氢氧化钠水溶液和60mL 30％的过氧化氢溶液，在40～45℃下反应3h。反应结束后，加入足量的饱和硫代硫酸钠水溶液除去过量的过氧化氢，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后得到桃金娘烷醇57.5g，纯度96.8％，产率90.3％。结构表征：IRv:3313cm-1(O-H),1041cm-1(C-O)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.55(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.31-2.14(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.98-1.78(m,4H),1.54-1.35(m,1H),1.19(s,3H),0.97(s,3H),0.93(d,J＝9.6Hz,1H).ESI-MSm/z＝154[M]+。结构表征证明该产物是桃金娘烷醇。
实施例2
桃金娘烷醇的合成：
在配有磁力搅拌器、温控装置的1000mL的三口烧瓶中加入55.3gβ-蒎烯(0.4mol，纯度98.5％)、7.88g硼氢化钠(0.2mol，纯度96％)、28.67g三氟化硼乙醚溶液(0.2mol，纯度46.8～47.8％)和200mL的四氢呋喃，在5～10℃下反应8h，制得二桃金娘烷基硼，不经分离继续下一步反应；将上述所得物料中加入30mL乙醇猝灭硼氢化反应后，先后加入92mL3mol/L的氢氧化钠水溶液和90mL 30％的过氧化氢溶液，在40～45℃下反应3h。反应结束后，加入足量的饱和硫代硫酸钠水溶液除去过量的过氧化氢，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后得到桃金娘烷醇57.9g，纯度96.1％，产率90.2％。结构表征：IRv:3313cm-1(O-H),1041cm-1(C-O)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.55(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.31-2.14(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.98-1.78(m,4H),1.54-1.35(m,1H),1.19(s,3H),0.97(s,3H),0.93(d,J＝9.6Hz,1H).ESI-MSm/z＝154[M]+。结构表征证明该产物是桃金娘烷醇。
实施例3
桃金娘烷醇的合成：
在配有磁力搅拌器、温控装置的1000mL的三口烧瓶中加入55.3gβ-蒎烯(0.4mol，纯度98.5％)、5.92g硼氢化钠(0.15mol，纯度96％)、28.67g三氟化硼乙醚溶液(0.2mol，纯度46.8～47.8％)和200mL的四氢呋喃，在0～5℃下反应6h，制得二桃金娘烷基硼，不经分离继续下一步反应；将上述所得物料中加入30mL乙醇猝灭硼氢化反应后，加入63.4g四水合过硼酸钠(0.4mol，纯度97％)，在30～35℃下反应3h。反应结束后加入足量的饱和硫代硫酸钠水溶液除去过量的过氧化氢，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后得到桃金娘烷醇58.1g，纯度96.7％，产率91.1％。结构表征：IRv:3313cm-1(O-H),1041cm-1(C-O)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.55(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.31-2.14(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.98-1.78(m,4H),1.54-1.35(m,1H),1.19(s,3H),0.97(s,3H),0.93(d,J＝9.6Hz,1H).ESI-MS m/z＝154[M]+。结构表征证明该产物是桃金娘烷醇。
实施例4
桃金娘烷醛的合成：
在配有磁力搅拌器、温控装置的50mL的三口烧瓶中加入0.798g桃金娘烷醇(实施例1所得，5mmol，纯度96.8％)、3.258g N,N'-二环己基碳二亚胺(15mmol，纯度95％)、0.144g磷酸(1.25mmol，纯度85％)和二甲基亚砜20mL，在25℃下反应15h，加入1.261g草酸(预先溶解于10mL甲醇)，2h后停止反应。过滤除去体系中的白色沉淀后，将滤液倾入到足量的冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分液，保留有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到桃金娘烷醛粗产品，通过硅胶柱层层析分离后，获得桃金娘烷醛0.678g，纯度90.3％，产率80.1％。结构表征：IR v:2806cm-1,2700cm-1(H-C＝O),1719cm-1(C＝O)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.77(s,1H),2.75(dd,J＝10.3,3.4Hz,1H),2.55(d,J＝7.2Hz,1H),1.97-1.84(m,6H),1.34(d,J＝4.6Hz,1H),1.22(s,3H),0.72(s,3H).ESI-MS m/z＝152[M]+。结构表征证明该产物是桃金娘烷醛。
实施例5
桃金娘烷醛的合成：
在配有磁力搅拌器、温控装置的50mL的三口烧瓶中加入0.798g桃金娘烷醇(实施例3所得，5mmol，纯度96.8％)、3.258g N,N'-二环己基碳二亚胺(15mmol，纯度95％)、0.144g三氟乙酸(1.25mmol，纯度99％)、0.396g吡啶(5mmol，纯度99.5％)和二甲基亚砜20mL，在25℃下反应24h，加入1.261g草酸(预先溶解于10mL甲醇)，2h后停止反应。过滤除去体系中的白色沉淀后，将滤液倾入到足量的冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分液，保留有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到桃金娘烷醛粗产品，通过硅胶柱层层析分离后，获得桃金娘烷醛0.66g，纯度91.2％，产率79.23％。结构表征：IR v:2806cm-1,2700cm-1(H-C＝O),1719cm-1(C＝O)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.77(s,1H),2.75(dd,J＝10.3,3.4Hz,1H),2.55(d,J＝7.2Hz,1H),1.97-1.84(m,6H),1.34(d,J＝4.6Hz,1H),1.22(s,3H),0.72(s,3H).ESI-MS m/z＝152[M]+。结构表征证明该产物是桃金娘烷醛。
Claims (5)
1.一种桃金娘烷醛的制备方法，其特征在于：包括顺序相接的如下步骤：
A、β-蒎烯经硼氢化-氧化反应生成桃金娘烷醇；
B、桃金娘烷醇与活性二甲亚砜发生选择性氧化反应生成桃金娘烷醛；
步骤A中硼氢化-氧化反应中的硼氢化试剂为：硼氢化钠和三氟化硼乙醚的混合物，
其中，硼氢化钠、三氟化硼乙醚与β-蒎烯的摩尔比为（3~4): (4~5): 8；
步骤B为在第二溶剂中，将N,N'-二环己基碳酰亚胺、酸和桃金娘烷醇按照摩尔比为（2~5）:（0.125~0.5）: 1混合，在20~35℃下，反应1~24 h后，得桃金娘烷醛，其中，第二溶剂为二甲亚砜与苯的混合液、二甲亚砜与二氯甲烷的混合液或二甲亚砜；
步骤A中硼氢化-氧化反应中的氧化试剂为以下两种中的任何一种：第一种为四水合
过硼酸钠，第二种为氢氧化钠与过氧化氢的混合物；当氧化试剂为四水合过硼酸钠时，四水合过硼酸钠与β-蒎烯的摩尔比为(1~2):1；当氧化试剂为氢氧化钠与过氧化氢的混合物时，氢氧化钠、过氧化氢与β-蒎烯的摩尔比为（0.5~1）:（1~2）: 1；
氧化反应温度为35~45℃，反应时间为1~3 h；
步骤A包括如下步骤：
A1、在第一溶剂中，将β-蒎烯、硼氢化钠和三氟化硼乙醚按8:（3~4）:（4~5)的摩尔比混合，在-10~30℃下，反应4~24 h，得二桃金娘烷基硼，所述第一溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚或环己烷；
A2、为如下步骤A21或步骤A22中的任何一步：
A21、将步骤A1所得的物料中加入氢氧化钠和过氧化氢，在35~45℃下，反应1~3 h，得桃金娘烷醇，其中，氢氧化钠、过氧化氢与β-蒎烯的摩尔比为（0.5~1）:（1~2）: 1；
A22、将步骤A1所得的物料中加入四水合过硼酸钠，在30~35℃下，反应1~3 h，得桃金娘烷醇，其中，四水合过硼酸钠与β-蒎烯的摩尔比为（1~2）:1。
2.如权利要求1所述的桃金娘烷醛的制备方法，其特征在于：硼氢化反应温度为-10~30℃，反应时间为4~24 h。
3.如权利要求1或2所述的桃金娘烷醛的制备方法，其特征在于：上述步骤A1反应结束后加入乙醇、水或甲醇猝灭硼氢化反应，其中，乙醇、水或甲醇的用量为β-蒎烯质量的1/4-1/2。
4.如权利要求1或2所述的桃金娘烷醛的制备方法，其特征在于：所述酸为磷酸、二氯乙酸或三氟乙酸。
5.如权利要求1或2所述的桃金娘烷醛的制备方法，其特征在于：当酸为三氟乙酸时，三氟乙酸与吡啶复配使用，其中，吡啶摩尔用量为三氟乙酸摩尔量的3-5倍。
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