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CN104803911A - 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途 - Google Patents

一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途 Download PDF

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CN104803911A CN201410032730.XA CN201410032730A CN104803911A CN 104803911 A CN104803911 A CN 104803911A CN 201410032730 A CN201410032730 A CN 201410032730A CN 104803911 A CN104803911 A CN 104803911A
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Abstract

本发明涉及一类如下通式(I)所示的截短侧耳素类化合物及其在药学上可接受的盐，其制备方法，以及包含通式(I)所示化合物作为活性成分的组合物。本发明的化合物具有优异的抗菌活性，可作为活性物质用于治疗感染性疾病。

Description

一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
技术领域
本发明涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，本发明涉及一类硫醚侧链截短侧耳素衍生物、其药物组合物、合成方法及在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
截短侧耳素(Pleuromutilin)是1951年从担子菌属菌株Pleurotus mutilus(Fr.)Sacc.和P.passeckerianus Pil.的发酵液中分离得到的三环二萜类化合物，其对革兰氏阳性菌有中等强度的体外活性和较弱的体内活性。60年代，Arigoni和Birch阐明了截短侧耳素的化学结构和生物合成途径。70年代，Sandoz公司在截短侧耳素的基础上，开发出了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(Tiamulin),它对革兰氏阳性菌和支原体的活性比截短侧耳素强10-50倍，被推荐为控制猪支原体感染首选药物。1999年，Novartis公司在英国上市了第二个兽用截短侧耳素类抗生素Valnemulin，用于治疗猪腹泻和猪喘气病。2007年，GSK公司首个人用截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(Retapamulin,商品名Altabax)获得美国FDA批准上市，作为外用药物用于治疗细菌感染引起的脓疱疮。
截短侧耳素类抗生素作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成，其作用位点独特，不同于其他已上市的抗菌药物，和现有的抗菌药物不产生交叉耐药性，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如:耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性(Drug of theFuture,2000,25(11),1163)。目前已知的截短侧耳素类化合物主要为C14位硫醚侧链和氨基甲酸酯侧链，虽然氨基甲酸酯系列具有较硫醚系列更好的代谢稳定性，但活性较硫醚取代的衍生物略低，目前上市和处于临床研究的截短侧耳素类化合物均为C14位硫醚侧链。
2001年，Biochimie公司合成了一系列C14位苯基硫醚系列的截短侧耳素类化合物，其中化合物1对MRSA、PRSP和VREF表现出优秀的抗菌活性(WO0109095)。随后该公司又报道了化合物2(BC-3205)对葡萄球菌、链球菌、肠球菌、支原体和衣原体有良好的体外活性，MIC值在0.01-1μg/ml(WO0204414)。
奥地利Nabriva公司在2004年发现了以化合物3为代表的硫醚侧链截短侧耳素类化合物，对VER、MRSA、大肠杆菌、衣原体、幽门螺旋杆菌有很好的抗菌活性(WO04011431)。2004年，Glaxo公司合成了一系列硫醚侧链截短侧耳素化合物，其中化合物4表现出一定的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的MIC值为0.125和0.5μg/ml(WO04089886)。Nabriva公司2009年公开了一系列苯硫醚侧链的化合物，在苯环上进行了取代基的研究，活性测试显示在苯硫醚的间位引入取代基有利于提高活性，其中羟基和氟取代活性最好(EP2014640A1)。在2009年的另外一篇专利申请中(WO2009009812A1)，该公司要求保护具有间位氨甲基取代的苯硫醚侧链的衍生物5，其合成中间体BC-7013作为治疗皮肤感染的外用药于2007年8月开始I期临床研究。Nabriva公司在其2010年的一篇专利申请中要求保护一类脂环族硫醚系列化合物，其中BC-3781作为口服和注射用抗菌药，于2011年4月完成II期临床研究，结果显示，静脉给药100到150毫克剂量的BC-3781，就能到达1克万古霉素相同疗效(WO2010025482A1)。
本发明提供一类结构新颖的截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其合成方法与用途，其特征是化合物具有较好抗菌活性和水溶性。因此，可以注射给药，这样既可以用于人或动物系统性感染的治疗，也可以有效降低截短侧耳素类化合物易发生首过代谢的不利影响。
发明内容
本发明的一个方面，提供了通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐；
其中X为碳或氮；
当X为碳时，
R1为乙基，
R2为其中M为药学上可接受的配对阳离子基团，优选钠或精氨酸阳离子；
当X为氮时，
R1为乙基或乙烯基，
R2为
其中R3，R4和R5独立的选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R3，R4和R5中的两个与相邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，而R3、R4和R5中剩余的一个选自氢和C1-C6直链或支链烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C6烷基，其上的杂原子选自N和O；优选地，R3，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4直链或支链烷基，或者R3、R4和R5中的两个与相邻的N原子形成取代或未取代的5-6元杂环烷基，而R3、R4和R5中剩余的一个选自氢和C1-C4直链或支链烷基，其中5-6元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C3烷基，其上的杂原子选自N和O；更优选地，R3，R4和R5各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或者R3、R4和R5与相邻的N原子形成以下基团：
其中，n=1或2，m=0或1，
M为药学上可接受的配对阳离子基团，优选钠或精氨酸阳离子；
优选地，本发明通式(I)所示的化合物中具有代表性的化合物如表1所示：
表1本发明的代表性化合物
本发明通式(I)化合物根据需要，可以和相应的无机酸和有机酸反应，得到各种药学上可接受的盐，以提高药物分子的水溶性。其中，所述的无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸等，所述的有机酸包括甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、甲酸、乙酸、乳酸等。
优选地，本发明通式(I)所示的截短侧耳素类化合物中部分具有代表性化合物的无机酸盐或有机酸盐如下表2所示。
表2代表性化合物的盐
本发明人经过广泛而深入的研究，筛选了大量的化合物，发现通式（I）所示化合物具有以下特点：
当X为氮时，R1为乙基或乙烯基，R2为时，化合物具有很好体外抗菌活性，且其无机酸盐或有机酸盐具有很好的水溶性；当X为碳或氮，R2为或时，化合物本身为前药，不具有抗菌作用，但在大鼠体内能迅速释放出具有抗菌活性的原药结构（R2为）。因此本专利申请要求保护的化合物特别适合作为截短侧耳素类新型水溶性抗菌药物用于动物或人全身系统感染的治疗。本发明人在此基础上完成了本发明。
本发明在另一个方面，提供上述通式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。
下面具体地描述本发明通式（I）所示化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以任选将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
根据本发明的上述通式(I)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐的制备方法可通过以下流程I、II、III或IV实施，其中，
流程I
a)氯乙酰氯，有机溶剂，冰浴-室温；b)NaI，C1-C6直链或支链烷基胺，有机溶剂，40℃-60℃；c)NaI，叔丁基二甲基硅氧基取代的5-7元环烷基胺，有机溶剂，40℃-60℃；d）四丁基氟化铵，有机溶剂，室温
R1为乙基或乙烯基，R3和R4独立地选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R3和R4与相邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C6烷基，其上的杂原子选自N和O；
流程I具体说明如下
a)碱性条件下，将化合物II溶解于非质子性溶剂中，冰浴下，滴加氯乙酰氯，加毕，室温反应2-12小时，得到化合物III；
所述碱性条件使用的碱可以为：碳酸钠（Na2CO3）、氢氧化钠（NaOH）、三乙胺（Et3N）、二异丙基乙基胺（DIPEA）；所述非质子性溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、丙酮、二氯甲烷或其混合溶剂；优选的反应条件为二异丙基乙基胺（DIPEA）作碱，二氯甲烷做溶剂；
b)将化合物III溶解于极性非质子性溶剂中，加入催化量（0.01摩尔当量）的碘化钠，然后加入伯胺或仲胺（R3R4NH），于40℃-60℃反应2-8小时，得到化合物I；
极性非质子性溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环(dioxane)或四氢呋喃(THF)；优选的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；
c）将化合物III溶解于极性非质子性溶剂中，加入0.01摩尔当量的碘化钠，叔丁基二甲基硅氧基取代的环烷基胺，于40℃-60℃反应2-8小时，得到化合物IV；
极性非质子性溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)；优选的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；
d）将化合物IV溶解于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，于室温反应8-16小时，得到化合物I；
有机溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷。
流程II
a）BocNR4CHR5COOH，二异丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，有机溶剂，40℃-60℃。b）CF3COOH，有机溶剂，室温
R1为乙基或乙烯基，R4和R5独立地选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R2和R3与相邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C6烷基；
流程II具体说明如下
a）将化合物II溶解于非质子性溶剂中，加入N-叔丁基保护的氨基酸，二异丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶（DMAP），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），加毕升温至40℃-60℃反应8-12小时，得到化合物V；
适合的非质子性有机溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)；优选溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；
b）将化合物V溶解于有机溶剂中，加入三氟醋酸，室温反应4-12小时，得到化合物I；
适合的有机溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)；优选溶剂为二氯甲烷；
在流程I和II中化合物II可按已知方法[中国专利申请号：201210311124.2]制备
流程IV中化合物VI，当X为氮时，可按已知方法[中国专利申请号：201210311124.2]制备，当X为碳时，可按流程III方法制备。
流程III
a）无机碱，有机溶剂，4-12小时，b）四正丁基氟化铵，有机溶剂，室温
具体说明如下
a）将化合物VIII[根据Tetrahedron Letters,51(2010),6877–6881中公开的方法制备]溶解于有机溶剂中，加入无机碱，室温搅拌反应10-30分钟后，滴加化合物IX(根据WO2008117796A1中公开的方法制备)的有机溶液，加毕室温反应4-12小时，得化合物XI；
适当的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇；适当的无机碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；其中，优选的有机溶剂为甲醇，优选的无机碱为氢氧化钠；
b）将化合物XI溶解于有机溶剂中，加入四正丁基氟化铵，加毕室温反应4-12小时；
适当的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环等，并优选四氢呋喃；
流程IV
a）N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯，1H-四氮唑，冰浴-室温，有机溶剂，1-2小时;ii.间氯过氧苯甲酸，-20℃到-40℃，1-2小时；b）有机酸或无机酸，有机溶剂，室温
X为氮或碳；
当X为氮时，R1为乙基或乙烯基；当X为碳时，R1为乙基；
流程IV具体说明如下
a）将化合物VI溶解于溶剂中，冰浴下，加入N,N二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯和1H-四氮唑，加毕于冰浴下反应30分钟后，于室温反应1-2小时；将上述反应液冷却至-20℃到-40℃，加入氧化剂，反应1-2小时得到化合物VII；
适合的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环，优选二氯甲烷；适合的氧化剂，包括过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸，并优选间氯过氧苯甲酸；
b）将化合物VII溶解于有机溶剂中，加入有机酸或无机酸，室温反应4-12小时，得到化合物I-1；
有机溶剂包括：二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃（THF）或二氧六环（dioxane）；有机酸或无机酸包括：三氟乙酸、盐酸、醋酸等；其中，优选的有机溶剂为二氯甲烷，优选的酸为三氟乙酸；
c)将化合物I-1溶于极性溶剂中，加入碱的水溶液，加毕，室温反应2-6小时，得到化合物I-2；
适合的极性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混和溶剂，优选甲醇；适合的碱包括有机碱和无机碱，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、异辛酸钠、异辛酸钾，有机碱优选乙醇胺、D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、精氨酸。
本发明在另一个方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)表示的截短侧耳素类化合物，其异构体或药学上可接受的盐(包括无机盐或有机盐)作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。
本发明在另一个方面，提供上述通式(I)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病，特别是细菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
本发明在另一个方面，提供上述通式(I)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐在治疗感染性疾病，特别是细菌引起的感染性疾病中的用途。
所述感染性疾病非限制性地包括：由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌（MSSE）、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌（MRSE）、青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）以及流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）等细菌导致的感染性疾病，例如急性细菌性皮肤及皮肤软组感染（ABSSSI）、社区获得性肺炎（CABP）等。
具体实施方式
一、制备实施例
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，1H-NMR用Varian Mercury300核磁共振仪或Varian Mercury400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；低分辨质谱由Finnigan MAT95型质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目。本发明所述的截短侧耳素母核编号如下：
实施例114-O-[(5-((N,N-二甲基氨基乙酰基)-氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
a）14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（500mg，1.02mmol）溶于二氯甲烷（8mL），冰浴下加入二异丙基乙基胺(0.27mL，1.55mmol)，搅拌下缓缓滴加氯乙酰氯（0.1mL，1.33mmol）的二氯甲烷溶液（1mL），加毕撤去冰浴，于室温反应4小时。加入水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物硅胶柱层析，得题述化合物，为淡黄色固体（460mg，80%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.40(d,J=1.7Hz,1H),8.31(br s,1H),8.25(t,J=2.0Hz,1H),6.42(dd,J=17.6,11.0Hz,1H),5.76(d,J=8.4Hz,1H),5.32(d,J=11.2Hz,1H),5.18(d,J=17.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.64(d,J=2.7Hz,2H),3.35(s,1H),2.34-2.17(m,3H),2.11-2.01(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.72-1.58(m,3H),1.57-1.33(m,3H),1.41(s,3H),1.16(s,3H),1.23-1.09(m,2H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.70(d,J=7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z:585.1(M+Na)+
b）14-O-[(5-((N,N-二甲基氨基乙酰基)-氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（300mg，0.53mmol）溶于四氢呋喃（10mL），加入碳酸钾（293mg，2.12mmol），催化量的碘化钠（1mg，0.006mmol），二甲胺盐酸盐（130mg，1.6mmol），于60℃反应1小时。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，得题述化合物，为白色固体（180mg，收率：59%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.48(s,1H),8.32(m,2H),6.40(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J=7.9Hz,1H),5.30(d,J=10.3Hz,1H),5.15(d,J=17.5Hz,1H),3.59(d,J=15.5Hz,2H),3.33(brs,1H),3.11(s,2H),2.40(s,6H),2.34-1.95(m,5H),1.81-1.07(m,8H),1.39(s,3H),1.16(s,3H),0.86(d,J=6.7Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).MS(ESI):m/z:594.1(M+Na)+
实施例214-O-[(5-((1-吡咯烷)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（500mg，0.88mmol）溶于四氢呋喃（10mL），加入碳酸钾（158mg，1.14mmolmmol），催化量的碘化钠（1mg，0.007mmol），四氢吡咯（0.37mL，4.4mmol），于60℃反应1小时。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，得题述化合物，为白色固体（280mg，收率：53%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,2H),6.39(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J=8.4Hz,1H),5.30(dd,J=11.0,1.4Hz,1H),5.15(dd,J=17.4,1.5Hz,1H),3.62(d,J=4.8Hz,2H),3.34(d,J=5.9Hz,1H),3.31(s,2H),2.77-2.65(m,4H),2.36-1.97(m,5H),1.95-1.81(m,4H),1.79-1.42(m,6H),1.39(s,3H),1.36-1.09(m,2H),1.14(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.68(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:598.2(M+H)+
实施例314-O-[(5-(1-哌啶乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（500mg，0.88mmol）溶于四氢呋喃（10mL），加入碳酸钾（158mg，1.14mmolmmol），催化量的碘化钠（1mg，0.007mmol），哌啶（0.43mL，4.4mmol），于60℃反应1小时。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，得题述化合物，为白色固体（260mg，收率：48%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(brs,1H),8.44(s,1H),8.34(m,2H),6.42(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.75(d,J=8.4Hz,1H),5.32(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),5.18(dd,J=17.5,1.5Hz,1H),3.64(d,J=5.3Hz,2H),3.35(dd,J=11.0,6.7Hz,1H),3.11(s,2H),2.58(brs,4H),2.36-2.15(m,3H),2.11-1.99(m,2H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.59(brs,2H),1.57-1.43(m,3H),1.41(s,3H),1.41(s,3H),1.38-1.09(m,6H),0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.69(d,J=5.9Hz,3H)MS(ESI):m/z:612.3(M+H)+
实施例414-O-[(5-(4-吗啉乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例3的合成方法，用吗啉代替哌啶，可以得到目标化合物4（白色固体，收率：63%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.44(d,J=2.1Hz,1H),8.33(m,2H),6.41(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.74(d,J=8.4Hz,1H),5.31(dd,J=10.8,1.6Hz,1H),5.17(dd,J=17.4,1.5Hz,1H),3.86-3.76(m,4H),3.63(d,J=4.7Hz,2H),3.35(dd,J=10.6,6.5Hz,1H),3.18(s,2H),2.70-2.61(m,4H),2.34-2.15(m,3H),2.11-1.98(m,2H),1.81-1.04(m,8H),1.39(s,3H),1.15(s,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.69(d,J=7.0Hz,3H.MS(ESI):m/z:614.3(M+H)+
实施例514-O-[(5-(1-(4-羟基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)14-O-[(5-(1-(4-叔丁基二甲基硅氧基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（600mg，1.06mmol）溶于四氢呋喃（10mL），加入碳酸钾（189mg，1.37mmolmmol），催化量的碘化钠（1mg，0.007mmol），4-叔丁基二甲基硅氧基-哌啶（856mg，4mmol），于60℃反应1小时。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，得题述化合物，为白色固体（630mg，收率：80%）。MS(ESI):m/z:742.3(M+H)+
(b)14-O-[(5-(1-(4-羟基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-(1-(4-叔丁基二甲基硅氧基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（630mg，0.85mmol）溶于四氢呋喃（10mL），加入1M正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液（1.7mL，1.7mmol），室温下反应9小时，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得题述化合物，为白色粉末（298mg，收率：56%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),8.32(t,J=2.1Hz,1H),6.42(dd,J=17.9,11.4Hz,1H),5.75(d,J=8.6Hz,1H),5.32(dd,J=11.2,1.1Hz,1H),5.18(dd,J=17.3,1.4Hz,1H),3.83(s,1H),3.64(d,J=4.3Hz,2H),3.35(dd,J=10.5,6.5Hz,1H),3.17(s,2H),2.86(s,2H),2.46(t,J=10.3Hz,2H),2.36-2.18(m,3H),2.10-1.96(m,2H),1.80-1.12(m,12H),1.41(s,3H),1.16(s,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.70(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:628.1(M+H)+
实施例614-O-[(5-(1-(3-羟基哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例5的合成方法，以14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林和3-叔丁基二甲基硅氧基-哌啶为原料，可得到目标化合物6（白色粉末，收率：67%）。MS(ESI):m/z:650.1(M+Na)+
实施例714-O-[(5-(1-(2-(R)-羟甲基-吡咯烷)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例5的合成方法，以14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林和3-(R)-（叔丁基二甲基硅氧基）-甲基）-四氢吡咯为原料，可得到目标化合物7（白色粉末，收率：49%）。
实施例814-O-[(5-(1-(3-(R)-羟基-吡咯烷))-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例5的合成方法，以14-O-[(5-氯乙酰氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林和3-（R）-（叔丁基二甲基硅氧基）-四氢吡咯为原料，可得到目标化合物8（白色粉末，收率：49%）。
实施例914-O-[(5-(2-氨基乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)14-O-[(5-((2-叔丁氧羰基氨基)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林（500mg，1.03mmol）溶于N,N二甲基甲酰胺（12mL），加入N-Boc-甘氨酸（323mg，1.85mmol），4-二甲氨基吡啶（126mg，1.03mmol），二异丙基乙基胺（0.27mL，1.55mmol）和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（391mg，1.03mmol），加毕于60℃反应12小时。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，振摇分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得题述化合物，为白色粉末（397mg，收率：61%）。
(b)14-O-[(5-(2-氨基乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-((2-叔丁氧羰基氨基)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（397mg，0.61mmol）溶于二氯甲烷（10mL），室温下滴加三氟醋酸（0.2mL），加毕室温反应6小时，加入水，0.5N氢氧化钠溶液调节pH至7，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得题述化合物，为白色粉末（300mg，收率：91%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(br s,1H),8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.34(t,J=2.1Hz,1H),8.32(d,J=2.1Hz,1H),6.41(dd,J=17.4,11.1Hz,1H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.31(d,J=11.2Hz,1H),5.17(d,J=17.5Hz,1H),3.63(d,J=4.2Hz,2H),3.55(s,2H),3.35(d,J=6.2Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.91-1.12(series of m,8H),1.40(s,3H),1.15(s,3H),0.88(t,J=7.0Hz,3H),0.69(d,J=7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z:544.1(M+H)+
实施例1014-O-[(5-(2-(S)-哌啶甲酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例9的合成方法，以14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林和N-Boc-（S）-哌啶-1-甲酸为原料，可以得到目标化合物10（收率：61%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(br s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.33(t,J=1.8Hz,1H),8.31(d,J=1.7Hz,1H),6.41(dd,J=17.3,11.0Hz,1H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.31(d,J=12.0Hz,1H),5.17(d,J=16.2Hz,1H),3.63(d,J=3.6Hz,2H),3.42(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),3.34(d,J=6.7Hz,1H),3.08(dt,J=7.5,4.0Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.36-1.99(m,5H),1.89-1.70(m,6H),1.69-1.10(m,8H),1.40(s,3H),1.15(s,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.69(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:698.3(M+H)+.
实施例1114-O-[(5-(2-(R)-哌啶甲酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例9的合成方法，以14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林和N-Boc-（R）-哌啶-1-甲酸为原料，可以得到目标化合物11（收率：41%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(br s,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.33(t,J=2.2Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),6.41(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.31(dd,J=11.0,1.4Hz,1H),5.17(dd,J=17.4,1.5Hz,1H),3.63(d,J=4.3Hz,2H),3.48(dd,J=9.4,3.3Hz,1H),3.34(d,J=6.5Hz,1H),3.11(dt,J=6.4,3.6Hz,1H),2.37-2.16(m,3H),2.11-1.90(m,2H),1.89-1.73(m,2H),1.70-1.58(m,4H),1.57-1.43(m,4H),1.39(s,3H),1.37-1.31(m,2H),1.24-1.17(m,2H),1.15(s,3H),1.13-1.07(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.68(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:698.3(M+H)+.
实施例1214-O-[(5-(2-(S)-氨基丙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例9的合成方法，以14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林和N-Boc-L-缬氨酸为原料，可以得到目标化合物12（收率：61%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(t,J=2.5Hz,1H),8.37(t,J=2.1Hz,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),6.41(dd,J=17.3,10.9Hz,1H),5.75(d,J=8.5Hz,1H),5.32(dd,J=11.0,1.1Hz,1H),5.18(d,J=17.4Hz,1H),3.71-3.65(m,1H),3.63(d,J=4.5Hz,2H),3.51(s,1H),3.35(dd,J=10.5,6.5Hz,1H),2.35-2.17(m,3H),2.11-2.00(m,2H),1.79-1.68(m,1H),1.71-1.09(m,7H),1.47(d,J=7.0Hz,3H),1.40(s,3H),1.15(s,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.70(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:558.3(M+H)+.
实施例1314-O-[(5-((2-(S)-氨基-4-甲基)-戊酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例9的合成方法，以14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林和N-Boc-L-亮氨酸为原料，可以得到目标化合物13。（64%）1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),8.49(t,J=2.5Hz,1H),8.37(t,J=2.1Hz,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),6.41(dd,J=17.3,10.9Hz,1H),5.75(d,J=8.5Hz,1H),5.31(d,J=10.9Hz,1H),5.18(d,J=17.4Hz,1H),3.71-3.65(m,1H),3.63(d,J=4.5Hz,2H),3.51(s,1H),3.35(dd,J=10.5,6.5Hz,1H),2.37-2.13(m,3H),2.12-1.97(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.71-1.33(m,8H),1.40(s,3H),1.31-1.23(m,8H),1.15(s,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.70(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:600.3(M+H)+.
实施例1414-O-[(5-((2-(S)-氨基-3-(S)-甲基)-戊酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例9的合成方法，以14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林和N-Boc-L-异亮氨酸为原料，可以得到目标化合物14（收率：61%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(br s,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),6.40(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J=8.4Hz,1H),5.31(d,J=10.9Hz,1H),5.16(dd,J=17.4,1.4Hz,1H),3.63(d,J=4.7Hz,2H),3.45(d,J=3.4Hz,1H),3.34(t,J=7.4Hz,1H),2.35-2.12(m,3H),2.11-1.97(m,2H),1.76(dd,J=14.5,2.7Hz,1H),1.70-1.56(m,4H),1.56-1.08(series of m,6H),1.38(s,3H),1.14(s,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.68(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:600.3(M+H)+.
实施例1514-O-[(5-(吡咯烷-2-(S)-甲酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例9的合成方法，以14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林和N-Boc-L-脯氨酸为原料，可以得到目标化合物15（收率：54%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.36(t,J=2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),6.40(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J=8.5Hz,1H),5.31(dd,J=11.0,1.2Hz,1H),5.16(dd,J=17.4,1.4Hz,1H),3.91(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),3.63(d,J=5.0Hz,2H),3.34(d,J=6.5Hz,1H),3.13(dt,J=10.3,6.7Hz,1H),3.02(m,1H),2.36-2.16(m,5H),2.10-1.99(m,4H),1.86-1.79(m,8H),1.39(s,3H),1.15(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.69(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:584.3(M+H)+.
实施例1614-O-[(5-((2-(S)-氨基-3-甲基)-丁酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例9的合成方法，以14-O-((5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林和N-Boc-L-缬氨氨酸为原料，可以得到目标化合物16（收率：46%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.38(t,J=2.2Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),6.41(dd,J=17.4,11.1Hz,1H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.32(d,J=11.0Hz,1H),5.17(d,J=18.7Hz,1H),3.64(d,J=4.0Hz,2H),3.42(d,J=3.6Hz,1H),3.34(dd,J=9.8,6.2Hz,1H),2.54-2.44(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.77-1.19(m,8H),1.39(s,3H),1.15(s,3H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),0.88(dd,J=7.0,3.4Hz,6H),0.69(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z:608.3(M+Na)+
实施例1714-O-((5-二氢磷酰氧甲基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林
(a)14-O-((5-二叔丁氧磷酰氧甲基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林
将14-O-((5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林(500mg，1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冰浴下，加入N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯(693mg，2.5mmol)和1H-四唑(140mg，2mmol)，加毕于冰浴下反应30分钟，再升至室温反应1小时。将反应液冷却至-40℃，缓缓滴加75%的间氯过氧苯甲酸(254mg，1.1mmol)的二氯甲烷溶液（4mL），加毕保持-40℃反应1小时。向反应液中滴加硫代硫酸钠（80mg，0.5mmol）的水溶液（4mL），搅拌10分钟后，升至室温继续搅拌10分钟。向反应液中加入水，二氯甲烷萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得题述化合物，为白色粉末（360mg，收率：52%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.49(d,J=1.4Hz,1H),7.80(t,J=1.8Hz,1H),6.42(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.75(d,J=8.4Hz,1H),5.34(s,1H),5.18(dd,J=17.4,1.4Hz,1H),5.00(d,J=7.7Hz,2H),3.61(d,J=1.8Hz,2H),3.35(d,J=6.5Hz,1H),2.40-2.14(m,3H),2.10-2.00(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.71-1.58(m,3H),1.50(s,18H),1.46-1.10(m,4H),1.41(s,3H),1.16(s,3H),0.89(d,J=7.2Hz,3H),0.68(d,J=7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z:716.2(M+Na)+
(b)14-O-((5-二氢磷酰氧甲基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林
将14-O-((5-二叔丁氧磷酰氧甲基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林（500mg，0.72mmol）溶解于二氯甲烷（6mL），冰浴下滴加三氟醋酸（0.2mL），加毕升至室温反应3小时。TLC显示反应完全后，向反应液中逐滴加入甲基叔丁基醚（5mL），析出白色固体，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，烘干，得目标化合物（330mg，收率：79%）。
实施例1814-O-((5-磷酰氧甲基-吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林二钠盐
将14-O-((5-二氢磷酰氧甲基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林（300mg，0.43mmol）溶于无水甲醇（3mL），冰浴下，滴加1N的碳酸钠的水溶液，至pH为8。撤去冰浴，室温反应6小时。减压蒸除甲醇，残余物经反相硅胶柱纯化，所得洗脱剂经减压蒸除甲醇后，冷冻干燥，得题述化合物，为白色粉末（167mg，收率：62%）。
实施例1914-O-((5-磷酰氧甲基-吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林精氨酸盐
将14-O-((5-二氢磷酰氧甲基吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林（300mg，0.43mmol）溶于无水甲醇（3mL），冰浴下，滴加5%精氨酸水溶液，至pH为8。撤去冰浴，室温反应6小时。减压蒸除甲醇，残余物经反相硅胶柱纯化，所得洗脱剂经减压蒸除甲醇后，冷冻干燥，得题述化合物，为白色粉末（167mg，收率：62%）。
实施例2014-O-((3-羟甲基-苯基)-硫乙酰基)-19,20-二氢姆替林
(a)3-叔丁基二甲基硅氧甲基-乙酰苯硫醇
将3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-溴苯(300mg，1.0mmol)，硫代乙酸钾(179mg，1.57mmol)溶于二氧六环(10ml)，加入DIPEA(0.36ml，2.1mmol)，Ar气置换后，加入Pd2(dba)3，(23.8mg，0.026mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)，再次置换Ar气3次，升温至100℃回流反应60h。过滤，滤液蒸干，残余物硅胶柱层析纯化，得题述化合物，为橙红色油状物(130mg，收率：44%).MS(EI):m/z:296(M)+
(b)14-O-(((3-叔丁基二甲基硅氧甲基)-苯基)-硫乙酰基)-19,20-二氢姆替林
将3-叔丁基二甲基硅氧甲基-乙酰苯硫醇(300mg，1.0mmol)溶于甲醇（9mL）中，加入氢氧化钠（40mg，1mmol）水溶液（2mL），室温反应20分钟后，像反应液中滴加22-O-对甲苯磺酰基-19,20-二氢姆替林（534mg，1mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），加毕，室温反应8小时。减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物经硅胶柱色谱纯化得题述化合物，为白色粉末（460mg，收率：75%）。MS(ESI):m/z:617.5(M+H)+
(c)14-O-((3-羟甲基-苯基)-硫乙酰基)-19,20-二氢姆替林
将14-O-(((3-叔丁基二甲基硅氧甲基)-苯基)-硫乙酰基)-19,20-二氢姆替林（620mg,1mmol）溶于四氢呋喃（10mL），滴加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液（2mL），加毕室温反应过夜。减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物经硅胶柱色谱纯化得题述化合物，为白色粉末（400mg，收率：80%）。MS(ESI):m/z:503.2(M+H)+
实施例2114-O-(((3-二氢磷酰氧甲基)-苯硫基)-乙酰基)-19,20-二氢姆替林
按照实施例17的合成方法，以14-O-((3-羟甲基-苯硫基)-乙酰基)-19,20-二氢姆替林为原料，可得到目化合物21（收率：58%）。
实施例2214-O-(((3-磷酰氧甲基)-苯硫基)-乙酰基)-19,20-二氢姆替林二钠盐
按照实施例18的方法，以14-O-(((3-二氢磷酰氧甲基)-苯硫基)-乙酰基)-19,20-二氢姆替林为原料可得到目标化合物22（收率：70%）。
实施例2314-O-(((3-磷酰氧甲基)-苯硫基)-乙酰基)-19,20-二氢姆替林精氨酸盐
按照实施例19的方法，以14-O-(((3-二氢磷酰氧甲基)-苯硫基)-乙酰基)-19,20-二氢姆替林为原料可得到目标化合物23（收率：63%）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),7.68(s,4H),7.30(s,1H),7.26–7.22(m,2H),7.21–7.15(m,1H),5.48(d,J=8.3Hz,1H),4.69(d,J=6.4Hz,2H),3.81(dd,J=36.1,15.5Hz,3H),3.35–3.21(m,2H),3.08(s,2H),2.33(s,1H),2.26–1.94(m,4H),1.88–1.53(m,6H),1.53–1.36(m,4H),1.31(s,3H),1.24(s,4H),1.00(d,J=16.1Hz,2H),0.79(d,J=4.7Hz,5H),0.59(d,J=6.8Hz,3H),0.51(t,J=7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z:583.3(M+H)+
实施例2414-O-[(5-(1-(4-羟基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲磺酸盐
将14-O-[(5-(1-(4-羟基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（627mg，1mmol）溶于二氯甲烷（5mL），冰浴下，滴加甲磺酸（96mg）的二氯甲烷溶液（1mL）。加毕，室温反应10小时，析出白色固体，抽滤，滤饼烘干，得到目标化合物400mg。
实施例2514-O-[(5-(1-(4-羟基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林盐酸盐
将14-O-[(5-(1-(4-羟基-哌啶)-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（627mg，1mmol）溶于二氯甲烷（5mL），冰浴下，滴加1M的盐酸乙酸乙酯溶液（1mL），加毕，室温反应10小时，析出白色固体，抽滤，滤饼烘干，得到目标化合物439mg。
实施例2614-O-[(5-(1-(3-(R)-羟基-吡咯烷))-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲磺酸盐
按照实施例24的方法，以14-O-[(5-(1-(3-(R)-羟基-吡咯烷))-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林为原料可得到目标化合物26。
实施例2714-O-[(5-(1-(3-(R)-羟基-吡咯烷))-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林盐酸盐
按照实施例25的方法，以14-O-[(5-(1-(3-(R)-羟基-吡咯烷))-乙酰氨基)-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林为原料可得到目标化合物27。
实施例28本发明化合物的体外最小抑菌浓度（MIC）测试
1、材料
1.1受试菌株：
共计3株，分别为1株标准甲氧西林敏感金葡菌S.aureus ATCC29213(MSSA）、1株临床分离甲氧西林耐药金葡菌S.aureus MSAU0016（MRSA）和1株临床分离青霉素耐药肺炎链球菌S.pneumoniae MSPN0002（PRSP）。
1.2培养基：
Mueller-Hinton琼脂(MHA)：OXOID，批号：973075。
Mueller-Hinton肉汤(MHB)：OXOID，批号：706147。
Tryptone-Soya琼脂(TSA)：OXOID，批号：738924。
无菌脱纤维羊血：上海康润生物科技有限公司，批号：130713。
2、实验方法
2.1受试化合物和培养基制备
将受试化合物配制为10mg/mL浓度DMSO贮存液。培养基按制造厂家的说明配制。
2.2受试化合物浓度梯度的制备
受试化合物溶液的二倍稀释：无菌操作，取12.8μL药液加入96孔板第1孔，然后加27.2μL DMSO，混匀，2-12孔均加入20μL DMSO。从第1孔取20μL加入第2孔，混匀。从第2孔取20μL加入第3孔，依次重复至第11孔，取20μL丢弃，第12孔只有20μL的DMSO做生长对照。然后每孔加入180μL无菌水，混匀。用于对照的药物按同样方法制备。将二倍稀释后不同浓度的受试化合物溶液及DMSO分别加到无菌的96孔板中，每孔10μL，备用。
2.3受试菌株的制备及MIC实验
从琼脂平板上挑取单菌落至5mL无菌生理盐水中，混匀，用分光光度计调节透光率至约80%（S.pneumoniae MSPN0002调至约60%）。经MHB液体培养基1∶200稀释后，向每个已有10μL受试化合物溶液的孔中加90μL该菌液，混匀后置35℃普通生化培养箱中（S.pneumoniae MSPN0002置于5%二氧化碳培养箱），孵育16-20h判读结果。此时，第1孔至第12孔药物浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125和0μg/mL。
同一化合物稀释度设2组平行复样。
2.4结果阅读与判断：参照CLSI2012年版推荐的标准。
表3.部分优选化合物的体外最小抑菌浓度（MIC）
注：S.aureus ATCC29213（MSSA）为标准甲氧西林敏感金葡菌；S.aureus MSAU0016(MRSA）为临床分离甲氧西林耐药金葡菌；S.pneumoniae MSPN0002（PRSP）为临床分离青霉素耐药肺炎链球菌。
上表数据说明，本发明中部分优选化合物具有很强的体外抗菌活性，本发明绝大部分化合物抗菌活性明显优于阳性对照药物BC-3781，特别是化合物5，9,10抗菌金黄色葡萄球菌活性优于阳性对照药物BC-37812-4倍，抗肺炎球菌活性优于阳性对照药物BC-378110以上倍。
实施例29部分优选盐在纯水中溶解度的测定
14-O-((5-磷酰氧甲基-吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林二钠盐的溶解度测定
称取样品2.3mg于10ml的容量瓶中，去离子水溶解至刻度，得到浓度为0.23mg/ml的对照样品溶液，HPLC进样量20μl；配制样品的过饱和水溶液，过滤，得到样品的饱和水溶液，HPLC进样量20μl。液相条件为：流动相：V乙腈：V水=80：20，色谱柱：Dima ODS柱(4.6mm x250mm，5μm)，检测波长：254nm，流速：1ml/min。积分得到两次的峰面积，A对照：207.6，A饱和：75860代入公式S=0.23mg/ml*75860/207.6=84.0mg/ml。14-O-((5-磷酰氧甲基-吡啶)-3-硫乙酰基)-姆替林二钠盐在水中的溶解度约为84.0mg/ml。
用上述方法分别测定化合物22、23、24、25、26、27在纯水中的溶解度，如下表4所示。
表4部分代表化合物盐的溶解度
上表数据说明本发明部分优选化合物的盐具有较好的水溶性，具有开发为注射用抗菌药物的潜力。
实施例30体内抗菌活性测定：
1.实验菌种：用于感染动物的细菌为金黄色葡萄球菌05-02,系2004～2005年从成都地区收集的临床分离致病菌，并经API方法重新鉴定。
2.实验动物：选用健康昆明种小鼠SPF级，体重18-22克，雌雄各半，由四川抗菌素工业研究所动物繁殖室提供。动物合格证号：川实动质管第005号。
3.感染及治疗实验方法：将实验动物按性别、体重随机均匀分组，每组10只小鼠，雌雄各半，分别给小鼠腹腔注射感染菌液，0.5ml/鼠，感染后1小时，给小鼠静脉注射不同浓度的受试药液，每只鼠0.5ml/20g。给药后观察，记录小鼠的死亡情况。同时设感染对照组，记录感染后七天内小鼠死亡数。
4.实验数据处理：各受试药物对实验菌株感染小鼠的体内保护作用按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95%可信限。实验结果见表5。
由表5可知受试化合物对金黄色葡萄球菌感染小鼠有很好的治疗作用，其体内疗效与万古霉素相似或更好。
表5部分化合物的体内抗菌实验结果

Claims (10)

1.如通式(I)所示的截短侧耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐： 
其中X为碳或氮； 
当X为碳时， 
R1为乙基， 
R2为其中M为药学上可接受的配对阳离子基团； 
当X为氮时， 
R1为乙基或乙烯基， 
R2为
其中R3，R4和R5独立的选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R3，R4和R5中的两个与相邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，而R3、R4和R5中剩余的一个选自氢和C1-C6直链或支链烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C6烷基，其上的杂原子选自N和O；M为药学上可接受的配对阳离子基团。 
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中， 
X为氮， 
R1为乙基或乙烯基， 
R2为其中，R3，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4直链或支链烷基，或者R3、R4和R5中的两个与相邻的N原子形成取代或未取代的5-6元杂环烷基，而R3、R4和R5中剩余的一个选自氢和C1-C4直链或支链烷基，其中5-6元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基 C1-C3烷基，其上的杂原子选自N和O。 
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中， 
X为氮， 
R1为乙基或乙烯基， 
R2为其中，R3，R4和R5各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或者R3、R4和R5与相邻的N原子形成以下基团：
其中，n=1或2，m=0或1。 
4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，M为钠或精氨酸阳离子。 
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐为如下化合物： 
。
6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，该方法通过以下流程I、II、III或IV实施， 
流程I 
a)氯乙酰氯，有机溶剂，冰浴-室温；b)NaI，C1-C6直链或支链烷基胺，有机溶剂，40℃-60℃；c)NaI，叔丁基二甲基硅氧基取代的5-7元环烷基胺，有机溶剂，40℃-60℃；d）四丁基氟化铵，有机溶剂，室温 
R1为乙基或乙烯基，R3和R4独立地选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R3和R4与相邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C6烷基，其上的杂原子选自N和O； 
a)碱性条件下，将化合物II溶解于非质子性溶剂中，冰浴下，滴加氯乙酰氯，加毕，室温反应2-12小时，得到化合物III； 
b)将化合物III溶解于极性非质子性溶剂中，加入催化量的碘化钠，然后加入伯胺或仲胺R3R4NH，于40℃-60℃反应2-8小时，得到化合物I； 
c）将化合物III溶解于极性非质子性溶剂中，加入0.01摩尔当量的碘化钠，叔丁基二甲基硅氧基取代的环烷基胺，于40℃-60℃反应2-8小时，得到化合物IV； 
d）将化合物IV溶解于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，于室温反应8-16小时，得到化合物I； 
流程II 
a）BocNR4CHR5COOH，二异丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，有机溶剂，40℃-60℃;b）CF3COOH，有机溶剂，室温; 
R1为乙基或乙烯基，R4和R5独立地选自氢，C1-C6直链或支链烷基，或者R4和R5与相邻的N原子形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，其中5-7元杂环烷基上的取代基选自羟基和羟基C1-C6烷基； 
a）将化合物II溶解于非质子性溶剂中，加入N-叔丁基保护的氨基酸，二异丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶（DMAP），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），加毕升温至40℃-60℃反应8-12小时，得到化合物V； 
b）将化合物V溶解于有机溶剂中，加入三氟醋酸，室温反应4-12小时，得到化合物I； 
流程III 
a）无机碱，有机溶剂，4-12小时，b）四正丁基氟化铵，有机溶剂，室温 
a）将化合物VIII溶解于有机溶剂中，加入无机碱，室温搅拌反应10-30分钟后，滴加化合物IX的有机溶液，加毕室温反应4-12小时，得化合物XI； 
b）将化合物XI溶解于有机溶剂中，加入四正丁基氟化铵，加毕室温反应4-12小时； 
流程IV 
a）N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯，1H-四氮唑，冰浴-室温，有机溶剂，1-2小时;ii.间氯过氧苯甲酸，-20℃到-40℃，1-2小时；b）有机酸或无机酸，有机溶剂，室温 
X为氮或碳； 
当X为氮时，R1为乙基或乙烯基；当X为碳时，R1为乙基； 
a）将化合物VI溶解于溶剂中，冰浴下，加入N,N二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯和1H-四氮唑，加毕于冰浴下反应30分钟后，于室温反应1-2小时；将上述反应液冷却至-20℃到-40℃，加入氧化剂，反应1-2小时得到化合物VII； 
b）将化合物VII溶解于有机溶剂中，加入有机酸或无机酸，室温反应4-12小时，得到化合物I-1； 
c)将化合物I-1溶于极性溶剂中，加入碱的水溶液，加毕，室温反应2-6小时，得到化合物I-2。 
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-4之一所述的截短侧耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。 
8.权利要求1-4之一所述的截短侧耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。 
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病是由细菌引起的。 
10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病包括：由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌（MSSE）、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌（MRSE）、青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）以及流感嗜血杆菌导致的感染性疾病，例如急性细菌性皮肤及皮肤软组感染（ABSSSI）、社区获得性肺炎（CABP）。 
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