CN104804055B - 一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：将7-酮石胆酸混合物充分溶解于有机溶剂中，在搅拌状态下加入硅烷化试剂，缓慢加热至20～80℃，进行硅烷化反应；反应完全后，将溶液冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；在沉淀中加入10～15倍于沉淀体积、浓度为2～5％的无机酸，充分搅拌形成悬浊液；将悬浊液在30～50℃下静置10～15min，冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；将沉淀用水洗至中性，用混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7-酮石胆酸。本发明通过对试剂的优选和参数的优化，实现了7-酮石胆酸混合物中双氧化物杂质的有效去除。本发明提供的方法步骤简单、原料易得、效果显著，适宜大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的纯化，具体涉及一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(UrsodeoxycgolicAcid，UDCA)，是熊胆的主要成分，其化学名称为(3α，7β)-二羟基-5β胆烷酸，是鹅去氧胆酸(ChenodeoxycholicAcid，CDCA)的7-羟基差向异构体。自从20世纪80年代，发明熊去氧胆酸具有有效溶解胆固醇性结石作用以来，不断有新的研究显示熊去氧胆酸在利胆、护肝中具有积极的作用。近年来，国外报道了UDCA不仅对治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用与治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。目前，在临床上熊去氧胆酸主要应用于治疗各种肝胆、消化道疾病。随着分子生物学、以及熊去氧胆酸基础和临床研究的不断进步，人们发现熊去氧胆酸在促进免疫调节、治疗冠心病等方面也有积极作用。因此，随着研究的深入，熊去氧胆酸的利用价值越来越被认识和受到人们的重视，对熊去氧胆酸的需求量也在逐年升高。
目前国内外合成熊去氧胆酸的起始原料有鹅去氧胆酸和牛羊胆酸两种，而无论采用何种原料合成熊去氧胆酸都需要先制取7-酮石胆酸(7K-LCA)，再经过还原得到熊去氧胆酸。
出口欧盟成员国的UDCA多数要求起始物料为CDCA。随着欧洲药典的升版，对UDCA的标准中杂质的要求也越来越高。杂质的来源取决于中间体7K-LCA相关杂质的去除以及终产品UDCA的纯化，而其中H杂质(欧洲药典熊去氧胆酸的杂质之一)则跟中间体7K-LCA混合物中双氧化物的生成量密切相关。目前根据实际生产，CDCA经7位羟基选择性氧化后转变成中间体7K-LCA，但同时也有部分3位羟基被氧化的情况，结果是7K-LCA的产品中大约有4～7％的CDCA羟基双氧化物出现，而此双氧化物在之后的还原过程中大部分转变为H杂质，在HPLC图谱中此杂质与产品UDCA的位置极为接近，用现有的溶剂溶解和重结晶过程很难除去，因此尽量减少中间体7K-LCA中双氧化物杂质的含量是保证UDCA中减少H杂质含量的一条有效途径。
相关化合物的化学结构式如下：
CDCA(3,7-dihydroxy-5-cholan-24-oicacid，chenodeoxycholicacid)
7K-LCA(3-hydroxy-7-oxo-5-cholan-24-oicacid)
CDCA羟基双氧化物(3,7-oxo-5-cholan-24-oicacid)
UDCA(3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oicacid,ursodeoxycholicacid)
H杂质(3,7-dihydroxy-5-cholan-24-oicacid)
目前，采用硅烷化试剂对7-酮去氧胆酸进行除杂、纯化的方法未见报道。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种有效的去除7-酮去氧胆酸混合物中鹅去氧胆酸羟基双氧化物(本文简称为双氧化物)的方法。
由于7-酮石胆酸结构上尚存的3位羟基可以与硅烷化试剂反应生成相应的硅烷衍生物，本发明通过大量实验发现，硅烷衍生物溶于某些特定的有机溶剂后，在不同温度下具有不同的溶解度，降温后可作为沉淀析出；而双氧化物中3位羟基已被氧化成酮基，不能与硅烷保护剂反应。根据上述原理，采用硅烷化并降温沉淀的方法可去除7-酮石胆酸中的双氧化物杂质，实现7-酮石胆酸的纯化。
本发明所述的7-酮石胆酸混合物，是以鹅去氧胆酸为原料、采用本领域常规手段合成熊去氧胆酸过程中的中间体。经检测，所述的7-酮石胆酸混合物中，7-酮石胆酸含量为80～90％，双氧化物含量为4～7％。同时，所述的7-酮石胆酸混合物中还可能含有约2～3％的未完全反应的鹅去氧胆酸。
具体的，本发明提供了一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将7-酮石胆酸混合物充分溶解于有机溶剂中，在搅拌状态下加入硅烷化试剂，缓慢加热至20～80℃，进行硅烷化反应；
(2)硅烷化反应完全后，将溶液冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(3)在步骤(2)所得沉淀中，加入10～15倍于沉淀体积、浓度为2～5％的无机酸，充分搅拌形成悬浊液；
(4)将悬浊液在30～50℃下静置10～15min，冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(5)取步骤(4)所得沉淀，用水洗至中性，用混合溶剂重结晶，干燥，即得纯化的7-酮石胆酸。
本发明所述步骤(1)中，所述7-酮石胆酸混合物与有机溶剂的质量体积比1～10g/ml。为了增加底物的浓度从而提高反应效率，7-酮石胆酸混合物与有机溶剂的质量体积比优选为1～2g/ml，进一步优选为1g/ml。有机溶剂可选自酯类、酰胺类、芳香烃类、腈类、氯化的链烃、脂肪族或芳香族酮或环酯类；其中，氯化的链烃包括氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等；脂肪族和芳香族酮包括丙酮、甲基异丁酮、苯乙酮等；环酯类包括二氧六环、四氢呋喃等。所述有机溶剂优选为酯类，进一步优选为乙酸乙酯。
所述硅烷化反应应充分，7-酮石胆酸混合物与硅烷化试剂的用量比应适当；每克7-酮石胆酸混合物所需硅烷化试剂的量优选为0.5～5ml，进一步优选为1～2ml。所述硅烷化试剂的烷基碳原子不超过5个，选自2-，3-甲硅烷基卤化物、2-三羟基-甲硅烷基脲、六甲基二硅氮烷中的一种或多种混合物；优选为三甲基氯硅烷或六甲基二硅氮烷。
经过硅烷化反应后，可以获得7-酮石胆酸的硅烷衍生物，结构式如下：
其中，R是含有1～5个碳原子的烷基。
所述步骤(1)还可以在加入硅烷化试剂之前，先加入三乙胺。所述三乙胺与7-酮石胆酸混合物的重量比为1:5～9，优选为1:5～7。
本发明步骤(3)中，浓度为2～5％的无机酸优选为5％的盐酸或硫酸。
本发明步骤(5)中，用于重结晶的混合溶剂优选由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比(1～20)：(1～8.5)：(1～12)：(0.05～3)混合而成；进一步优选由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比(9～11)：(1.5～2.5)：(2.5～3.5)：3混合而成。
本发明进一步保护以所述方法制备得到的纯化的7-酮石胆酸。
以本发明所得纯化的7-酮石胆酸为原料进一步制备熊去氧胆酸，由于纯化后的7-酮石胆酸纯度高，因此可以节省后续反应对于其它原料的需求量，使后续反应的条件更加温和，同时提高终产物熊去氧胆酸的纯度和产率。
本发明所述双氧化物杂质的含量，可通过检测以7-酮石胆酸为原料制备得到的终产物熊去氧胆酸中H杂质的含量，经换算得到。
本发明提供的方法采用硅烷化并降温沉淀的方法可去除7-酮石胆酸混合物中的双氧化物杂质，实现7-酮石胆酸的纯化。本发明通过对有机溶剂、硅烷化试剂以及反应条件等一系列参数进行优化，实现了7-酮石胆酸中双氧化物杂质的有效去除。本发明提供的方法步骤简单、原料易得、效果显著，适宜大规模工业生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
(1)将10g7-酮石胆酸混合物(7K-LCA含量为90％，双氧化物含量为7％)充分溶解于20ml乙酸乙酯中，在搅拌状态下加入20ml三甲基氯硅烷，缓慢加热至40℃，进行硅烷化反应；
(2)反应完全后，将溶液冷却至0℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(3)在步骤(2)所得沉淀中，加入13倍于沉淀体积、浓度为5％的HCl，充分搅拌形成悬浊液；
(4)将悬浊液在30℃下静置10min，冷却至0℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(5)取步骤(4)所得沉淀，用水洗至中性，用由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比14：7：4：1混合而成的混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7K-LCA产物7.5g。
经检测，所得纯化的7K-LCA产物中，7K-LCA含量为98％，双氧化物含量为1.5％。
实施例2
(1)将10g7-酮石胆酸混合物(7K-LCA含量为90％，双氧化物含量为7％)充分溶解于100ml乙酸乙酯中，在搅拌状态下加入15ml六甲基二硅氮烷，缓慢加热至20℃，进行硅烷化反应；
(2)反应完全后，将溶液冷却至0℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(3)在步骤(2)所得沉淀中，加入10倍于沉淀体积、浓度为5％的H2SO4，充分搅拌形成悬浊液；
(4)将悬浊液在40℃下静置10min，冷却至0℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(5)取步骤(4)所得沉淀，用水洗至中性，用由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比5：5：5：3混合而成的混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7K-LCA产物8.0g。
经检测，所得纯化的7K-LCA产物中，7K-LCA含量为98.2％，双氧化物含量为1.0％。
实施例3
(1)将10g7-酮石胆酸混合物(7K-LCA含量为90％，双氧化物含量为7％)充分溶解于10ml乙酸乙酯中，在搅拌状态下先加入2g三乙胺，再加入20ml三甲基氯硅烷，缓慢加热至50℃，进行硅烷化反应；
(2)反应完全后，将溶液冷却至4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(3)在步骤(2)所得沉淀中，加入15倍于沉淀体积、浓度为5％的HCl，充分搅拌形成悬浊液；
(4)将悬浊液在50℃下静置10min，冷却至4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(5)取步骤(4)所得沉淀，用水洗至中性，用由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比20：6：5：0.05混合而成的混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7K-LCA产物8.5g。
经检测，所得纯化的7K-LCA产物中，7K-LCA含量为98.5％，双氧化物含量为0.5％。
实施例4
(1)将10g7-酮石胆酸混合物(7K-LCA含量为90％，双氧化物含量为7％)充分溶解于10ml乙酸乙酯中，在搅拌状态下先加入1.5g三乙胺，再加入15ml六甲基二硅氮烷，缓慢加热至25℃，进行硅烷化反应；
(2)反应完全后，将溶液冷却至0℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(3)在步骤(2)所得沉淀中，加入13倍于沉淀体积、浓度为5％的H2SO4，充分搅拌形成悬浊液；
(4)将悬浊液在45℃下静置13min，冷却至0℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(5)取步骤(4)所得沉淀，用水洗至中性，用由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比10：2：3：3混合而成的混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7K-LCA产物9.0g。
经检测，所得纯化的7K-LCA产物中，7K-LCA含量为99.1％，双氧化物含量为0.3％。
实施例5
与实施例4相比，区别仅在于，步骤(5)用于重结晶的混合溶剂由乙酸乙酯和乙腈按体积比10：3混合而成。
本实施例得到纯化的7K-LCA产物8.5g。经检测，所得纯化的7K-LCA产物中，7K-LCA含量为95％，双氧化物含量为3.8％。
对比例1
与实施例4相比，区别仅在于，步骤(5)中采用乙酸乙酯进行重结晶。
本实施例得到纯化的7K-LCA产物8.5g。经检测，所得纯化的7K-LCA产物中，7K-LCA含量为92％，双氧化物含量为4.1％。
对比例2
与实施例4相比，区别仅在于，步骤(5)中采用乙腈进行重结晶。
本实施例得到纯化的7K-LCA产物9.1g。经检测，所得纯化的7K-LCA产物中，7K-LCA含量为90％，双氧化物含量为5.7％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将7-酮石胆酸混合物充分溶解于有机溶剂中，在搅拌状态下先加入三乙胺，再加入硅烷化试剂，缓慢加热至20～80℃，进行硅烷化反应；
所述有机溶剂为乙酸乙酯；所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷或六甲基二硅氮烷；
(2)硅烷化反应完全后，将溶液冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(3)在步骤(2)所得沉淀中，加入10～15倍于沉淀体积、浓度为2～5％的无机酸，充分搅拌形成悬浊液；
(4)将悬浊液在30～50℃下静置10～15min，冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(5)取步骤(4)所得沉淀，用水洗至中性，用混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7-酮石胆酸；所述混合溶剂由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比1～20：1～8.5：1～12：0.05～3混合而成；
所述7-酮石胆酸混合物为：以鹅去氧胆酸为原料、合成熊去氧胆酸过程中的中间体；所述7-酮石胆酸混合物中，7-酮石胆酸含量为80～90％，双氧化物含量为4～7％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，7-酮石胆酸混合物与有机溶剂的质量体积比1～10g/ml。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每克7-酮石胆酸混合物所需硅烷化试剂的量为0.5～5ml。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)还包括以下步骤：在加入硅烷化试剂之前，先加入三乙胺；所述三乙胺与7-酮石胆酸混合物的重量比为1:5～9。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将7-酮石胆酸混合物以质量体积比1g/ml充分溶解乙酸乙酯中，在搅拌状态下先加入三乙胺，所述三乙胺与7-酮石胆酸混合物的重量比为1：6～7；再加入六甲基二硅氮烷，每克7-酮石胆酸混合物所需六甲基二硅氮烷的量为1～2ml；缓慢加热至20～30℃，进行硅烷化反应；
(2)反应完全后，将溶液冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(3)在步骤(2)所得沉淀中，加入10～15倍于沉淀体积、浓度为5％的HCl或H2SO4，充分搅拌形成悬浊液；
(4)将悬浊液在40～50℃下静置10～15min，冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；
(5)取步骤(4)所得沉淀，用水洗至中性，用由乙酸乙酯、丙酮、乙腈和二甲基亚砜按体积比9～11：1.5～2.5：2.5～3.5：3混合而成的混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7-酮石胆酸。
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