CN104739828A

CN104739828A - 一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104739828A
Application number: CN201310751547.0A
Authority: CN
Inventors: 申东民; 马玉秀; 米毅; 赫玉霞; 周付刚
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2015-07-01
Anticipated expiration: 2033-12-31
Also published as: CN104739828B

Abstract

本发明涉及一种厄他培南钠固态药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有式1所示的厄他培南钠，和式2所示的化合物或其钠盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料。本发明提供的厄他培南钠固态药物组合物中式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物所占比例小于70%，保证了厄他培南钠最终制剂的治疗有效性。

Description

一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

厄他培南钠（Ertapenem sodium，结构式如式1），化学名为：

(1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐，为美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。

厄他培南钠上市制剂产品的商品名为“怡万之”，为无菌冻干粉。每单位厄他培南钠制剂产品中还含有175mg碳酸氢钠，用氢氧化钠调节pH为7.5。

CN1198162A首先公开了如式2所示的厄他培南稳定形式，

该专利中公开的式2化合物的制备方法是，将式1化合物与二氧化碳源（如碳酸钠或碳酸氢钠）混合，并将该混合物溶解，通常可制得式2化合物。但其公开的组合物是以液态形式存在的，式2化合物不能以固定比例存在于组合物中。

CN1481385A公开了一种式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物的最终制剂产物的制备方法，所述最终制剂为冻干粉。在该专利说明书中提到其方法提供了碳青霉烯的碱金属盐（例如单钠盐）转化为式2化合物的高转化率，但该专利中并没提及上述高转化率为多少。

上述2篇文献中均未公开式2化合物的结构确证数据及检测方法。

综上，现有技术公开的厄他培南钠最终制剂中，没有具体公开式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物在其中的所占比例。本发明人在研究中发现，在厄他培南钠最终制剂中含有一定比例的式2化合物，虽然保证了最终制剂的稳定性，但是也会影响制剂的抗菌活性。因此，还有待于对厄他培南钠最终制剂中化合物2或其可药用的盐、水合物或溶剂化物的比例进行研究，从而在保证一定的制剂稳定性的基础上提高厄他培南钠最终制剂的治疗有效性。

发明内容

本发明人通过大量研究，发现厄他培南钠最终制剂中式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物所占比例低于70%可以在满足厄他培南钠最终制剂稳定性的前提下提高制剂的治疗活性。

因此，本发明一方面提供了一种固态药物组合物，其特征在于：其含有式1所示的厄他培南钠，和式2所示的化合物或其钠盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料，

其中：

式2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，占其与式1所示的厄他培南钠的总量的百分比为20-70%，优选为30-65%，更优选为40-60%。

所述式2所示的化合物钠盐选自以下一组：

上述式2-a至2-g所示的化合物钠盐简称为氨基甲酸盐。

本发明另一方面提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

①首先将部分处方量（初始用量）的厄他培南钠原料加入到0-5℃的注射用水中，搅拌溶解；

②0-5℃下，向步骤①所得溶液中加入处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解；

③0-5℃下，向步骤②所得溶液中加入剩余处方量的厄他培南钠原料，搅拌溶解；

④用氢氧化钠溶液将步骤③所得溶液调节pH值至6.8-8.0；

⑤任选地，将步骤④所得溶液用活性炭处理，过滤，再无菌过滤，得到无菌溶液；

⑥将步骤④所得溶液进行冷冻干燥，得本发明的固态药物组合物；或将步骤⑤得到的无菌溶液进行冷冻干燥，得无菌的本发明的固态药物组合物。

其中：

所述步骤①中厄他培南钠原料与步骤②中碳酸氢钠的摩尔比优选为1:0.5-2，更优选为1:0.8-1.5。

所述步骤①中初始用量的厄他培南钠原料为处方量的30-70%，优选为40-60%，更优选为45-55%。

所述步骤④的pH值优选为7.2～7.6，更优选为7.3～7.5。

步骤⑥为将步骤④中得到的溶液，或将步骤⑤中得到的无菌溶液定量分装于注射剂瓶，然后进行冷冻干燥；

所述冷冻干燥过程为：注射剂瓶在-45～-40℃均热处理3～5小时，然后维持此温度，低压冻干机腔室压力在10～30帕下维持2～4小时；加热冻干机板层到-30～-20℃，低压冻干机腔室压力在10～30帕下维持26～40小时；加热冻干机板层温度至0℃，并在10～30帕维持4～8小时；再升温至20℃，并在10帕及以下维持10～15小时；然后升温至40℃，并在10帕及以下维持8～12小时；然后冷却冻干机板层到室温；在≤10帕压力的部分真空下，将注射剂瓶压塞，从冻干机中取出。

本发明提供的厄他培南钠固态药物组合物稳定性良好，且治疗有效率和治愈率高，治疗时间短，降低了治疗成本，提高了患者依从性。

本发明另一方面还涉及本发明所述固态药物组合物在用于制备抗感染药物中的应用。

具体实施方式

以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。

氨基甲酸盐含量检测方法：

仪器：Bruker Advance600型核磁共振谱仪

溶剂：D₂O

检测方法：对检测样品进行¹H-¹³C异核多键相关二维谱（HMBC）实验。

实施例1：

厄他培南钠固态药物组合物的制备

表1：厄他培南钠固态药物组合物处方（1000瓶量，规格：1g）

原辅料名称	用量（g）
		厄他培南钠	1046g
碳酸氢钠	185g
		氢氧化钠	适量
注射用水	加至11000g
			按每瓶11g分装，共制成1000瓶

制备工艺：

①将处方量碳酸氢钠溶于1L注射用水中，冷却至0-5℃，备用；

②将50%处方量的厄他培南钠原料加入到0-5℃的注射用水7L中，搅拌溶解；

③0-5℃下，向步骤②所得溶液中加入步骤①的碳酸氢钠溶液；

④0-5℃下，向步骤③所得溶液中缓慢加入剩余50%处方量的厄他培南钠原料，搅拌溶解；

⑤用1N氢氧化钠溶液将步骤④溶液调节pH值至7.4-7.6，补加注射用水至11000g，搅拌均匀。

以下步骤在百级洁净环境下进行：

⑥药液经两级0.22μm微孔滤膜（滤芯）除菌过滤。

⑦采用20ml洁净、无菌管制冻干西林瓶分装药液，理论装量为11g/瓶，并半压塞，将半压塞后的样品立即转移到已预冷干燥箱至-5℃的冻干机；启动冻干程序，冻干曲线如下：

表2实施例1冻干曲线

⑦压塞，轧铝塑盖，检验，贴签，即得本发明的固态药物组合物。

取终产品样品用D₂O溶解配制成200mg/mL溶液，进行氨基甲酸盐含量检测，氨基甲酸盐与厄他培南钠的比例为55:45。

实施例2～6:厄他培南钠固态药物组合物的制备（碳酸氢钠用量考察）

参照实施例1的处方工艺，只是改变步骤（1）中碳酸氢钠的用量，实验结果见下表：

表3实施例2～6的实验结果

实验结果表明，碳酸氢钠与厄他培南钠摩尔比在0.5～2.0之间，最终冻干品中氨基甲酸盐与厄他培南钠的比例范围为20:80～70:30。

实施例7～13：厄他培南钠固态药物组合物的制备（厄他培南钠原料初始投料量考察）

参照实施例1处方工艺，只是改变步骤②中厄他培南钠原料的初始投料量，实验结果见下表：

表4实施例7～13实验结果

实验结果表明，步骤②中厄他培南钠原料的初始投料量在30～70%之间，最终冻干品中氨基甲酸盐与厄他培南钠的比例范围为20:80～70:30。

实施例14：加速稳定性试验

取本发明实施例1、2、4、5、7、8、11、12和13样品，模拟上市包装，在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下避光放置，分别于0、1、2、3、6月末取样进行检测，按稳定性重点考察项目及测定方法进行检测，结果见表5。

表5厄他培南钠固态药物组合物加速稳定性试验结果

表5-1

表5-2

表5-3

试验结果表明：本发明的厄他培南钠固态药物组合物中，氨基甲酸盐比例≥20%时，经6个月的加速试验，各项指标仍符合拟定的质量标准，样品稳定性较好；随着组合物中氨基甲酸盐比例的增加，样品稳定性有增加的趋势；当组合物中氨基甲酸盐的比例在<30%时，样品稳定性变化较大；当30%≤组合物中氨基甲酸盐的比例在≤65%时，样品稳定性变化相对减小，当40%≤氨基甲酸盐的比例≤60%时，样品稳定性变化更小，几乎无变化。

实施例15：药效实验

1、小鼠全身感染模型

试验药品：实施例1、2、4、5、7、8、11、12和13所得样品。

试验方法：金黄色葡萄球菌（临床分离菌株）采取37℃液体培养18h，培养后将菌液离心，收集菌体，然后用无菌生理盐水作适当稀释，进行比浊，以确定菌液的浓度。再用5%胃膜素溶液稀释成每毫升2倍的实际感染浓度，腹腔感染小鼠，0.5ml/鼠。并于感染后60分钟与6小时两次给药，两次给药量之和为试验全部给药剂量，实施例1、2、4、5、7、8、11、12和13所得样品分别配制成6个药物浓度，其药物浓度之间的剂距为1：0.7，给药途径为灌胃给药。每组10只小鼠。给药后，连续观察7天，以第7天的结果作为最终统计结果。用Bliss法进行统计学计算，算出实施例对各供试菌的ED₅₀。试验结果：见表6。

2、小鼠肺感染模型

试验药品：实施例1、2、4、5、7、8、11、12和13所得样品。

试验方法：取肺炎球菌（临床分离株）2.0×10⁷CFU/ml菌液，滴鼻接种0.1ml/鼠，感染24小时后，口服给予实施例1、2、4、5、7、8、11、12和13所得样品，分2次给药间隔12小时，剂量为25mg/kg，每组8只小鼠，另设空白对照组（感染后不给药）。于给药24小时处死小鼠，取肺称重，经匀浆后稀释测得各组活菌数。

试验结果：见表6。

3、小鼠大腿肌肉感染模型

试验药品：实施例1、2、4、5、7、8、11、12和13所得样品。

试验方法：取肺炎球菌（临床分离株）7.5×10⁵CFU/ml菌液，大腿肌肉注射0.1ml/只感染小鼠，感染2小时后分2次给药间隔6小时，皮下给予5mg/kg的1、2、4、5、7、8、11、12和13所得样品，每组8只小鼠，分别于给药时和给药24小时后取大腿肌肉，称重，经匀浆后测得各组活菌数。另设空白对照组（感染后不给药）。于给药24小时处死小鼠，取大腿肌肉称重，经匀浆后稀释测得各组活菌数。

试验结果：见表6。

表6实施例15的试验结果

*:同对照组相比p<0.05;**:同对照组相比p<0.01

试验结果表明：本发明的厄他培南钠固态药物组合物，均有较强的抗全身感染、肺感染和下肢感染能力；随着药物组合物中氨基甲酸盐比例的增加，样品药效有减弱的趋势；当药物组合物中氨基甲酸盐比例≤70%时，药效更强；当药物组合物中氨基甲酸盐比例为30～65%时，药效变化相对较小；当药物组合物中氨基甲酸盐比例为40～60%时，药效变化相对更小，几乎无变化。

综上，本发明的厄他培南钠固态药物组合物中，当氨基甲酸盐比例在20-70%时，均具有良好稳定性和药效；当氨基甲酸盐比例在30-65%时，稳定性和药效均较佳，且变化相对较小；当氨基甲酸盐比例在40-60%时，稳定性和药效也均较佳，且变化相对更小，几乎无变化。

Claims

1.一种固态药物组合物，其特征在于：其含有式1所示的厄他培南钠，和式2所示的化合物或其钠盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料，

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：式2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物占其与式1所示的厄他培南钠的总量的重量百分比为20-70%，优选为30-65%，更优选为40-60%。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述式2所示的化合物的钠盐选自以下式2-a至式2-g所示化合物组成的组：

4.一种如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

①首先将部分处方量的厄他培南钠原料，即初始用量的厄他培南钠原料加入到0-5℃的注射用水中，搅拌溶解；

④用氢氧化钠溶液将步骤③所得溶液调节pH值至6.8-8.0；

⑥将步骤④所得溶液进行冷冻干燥，得固态药物组合物；或将步骤⑤得到的无菌溶液进行冷冻干燥，得无菌的固态药物组合物。

5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤①中厄他培南钠原料与步骤②中碳酸氢钠的摩尔比优选为1:0.5-2，更优选为1:0.8-1.5。

6.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤①中初始用量的厄他培南钠原料为处方量的30-70（w/w）%，优选为40-60（w/w）%，更优选为45-55（w/w）%。

7.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤④的pH值优选为7.2～7.6，更优选为7.3～7.5。

8.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤⑥为将步骤④中得到的溶液，或将步骤⑤中得到的无菌溶液定量分装于注射剂瓶，然后进行冷冻干燥；

9.权利要求1-3任一项所述的药物组合物或权利要求4-8任一项所述的方法获得的固态药物组合物在制备抗感染药物中的应用。