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CN1046761C - 一种抑制蛋白酶的新的邻位取代的苯基硼酸和含有该化合物的液体洗涤剂 - Google Patents

一种抑制蛋白酶的新的邻位取代的苯基硼酸和含有该化合物的液体洗涤剂 Download PDF

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Abstract

公开了一些新的邻位取代的苯基硼酸化合物。当这些新的化合物被加入到含有蛋白酶和至少一种辅助酶的液体洗涤剂中时，在储存过程中，辅助酶免于被蛋白酶水解。

Description

一种抑制蛋白酶的新的邻位取代的苯基硼酸，和含有该化合物的液体洗涤剂
                        发明领域
本发明涉及新的苯基硼酸，本发明还涉及含蛋白酶及至少一种附加酶的液体洗衣洗涤剂。借助某些苯基硼酸，可保护所述附加酶，避免在该洗涤剂贮存期间蛋白酶将其降解。
                        发明背景
含蛋白酶的液体洗涤剂组合物是众所周知的。一个共同面临的问题、特别是对于重垢型液体洗衣洗涤剂的问题是该组合物中辅助酶(非蛋白酶)例如脂酶、淀粉酶和纤维素酶或它们的结合物，被蛋白酶降解。因此，辅助酶贮存时的性能及其在产品中的稳定性被蛋白酶损害。
已知硼酸能可逆性地抑制蛋白酶活性。稀释时(正如当含酶的洗衣洗涤剂溶解于洗衣洗涤剂制剂时所出现的情况)，该抑制作用是可逆的。
抑制常数(Ki)一般作为抑制酶活性能力的量度，低Ki值表示较强的抑制剂。但是，业已发现，并不是所有硼酸均系液体洗涤剂(尤其是重垢型液体洗衣洗涤剂)中蛋白酶的充分有效的抑制剂，这与其Ki值无关。据信这是由于重垢型液体的碱性介质引起硼酸的碱催化分解作用所致，该分解作用的程度和速度取决于硼酸分子的结构。
一种蛋白酶--枯草溶菌素的有关抑制作用的研究由Philipp,M。和Benoler,M.L.在“Kinetics of Subtilisin andThiolsubtilisin”(Molecular ＆ Cellular Biochemistry,vol.51,5-32页(1983))一文中报道。该文中给出硼酸的抑制常数，并列举硼酸为枯草溶菌素抑制剂。该文称低Ki值表示更有效的抑制剂。
欧洲专利申请0293881(Kettner等人，1988年12月7日公开)讨论了一类硼酸-肽烷基硼酸，它们用作类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶例如凝血酶、血浆激肽释放酶和血纤维蛋白溶酶等的抑制剂，尤其是在药物中使用。
欧洲专利申请流水号90/870212(1990年11月14日公开)介绍了含某些细菌丝氨酸蛋白酶和脂酶的液体洗涤剂组合物。
美国专利4908150(Hessel等人，1990年3月13日颁发)介绍了含脂酶的液体洗涤剂组合物，据说其中脂酶的稳定性通过加入含共聚物的特殊非离子乙二醇而得到改善。
美国专利4566985(Bruno等人，1986年1月28日颁发)公开了含包括蛋白酶和辅助酶在内之酶混合物的液体清洁组合物。该组合物还含有有效量的苯甲脒氢卤化物以抑制蛋白酶对辅助酶的消化作用。该抑制作用稀释时逆转。
含脂酶和蛋白酶混合物的液体洗涤剂组合物在欧洲专利申请0376705(Cardinali等人，1990年7月4日公开)中已叙述过。据说，加入低级脂肪醇和低级羧酸盐以及主要为非离子表面活性剂的表面活性剂体系，可提高脂酶的贮存稳定性。
欧洲专利申请0381262(Aronson等人，1990年8月8日公开)中披露了液体介质中的蛋白酶和脂酶的混合物。据说，加入含能发生反应的硼化合物和多羟基化合物的稳定化体系能使脂酶稳定性得到改善，其中，该多羟基化合物与该硼化合物有至少500l/mol的一级键合常数及至少1000l2/mol2的二级键合常数进行。
PCT申请WO92/19707(1992年10月30日公开)披露了用间位取代的硼酸作为液体洗衣洗涤剂中可逆性的蛋白酶抑制剂。文中指出，为此目的，它们要优于其对位取代的异构体。
Kuivila等人在Canadian Journal of Chemistry,3081-3090页(1963)中讨论过几种取代苯基硼酸的稳定性能。
                      发明的概述
本发明涉及下式所示的新的苯基硼酸化合物a．其中X选自-NHR、 或-NHSO2R，其中R是C1-C4烷基，或芳基，各Y选自H、C1-C4烷基和卤素；以及
Figure C9419402500063
其中Q是-O-或-NH；A是氨基酸基团或由氨基酸基团组合形成的肽基团，所述氨基酸选自Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val，所述氨基酸或肽基团通过其C末端羧酸以酯或酰胺的形式与Q相连；P选自H和胺保护基团；n是1-5；Y选自氢、C1-C4烷基和卤素。
本发明还涉及碱性液体洗衣洗涤剂组合物，该组合物包含所述苯基硼酸化合物
                      发明的详述
本发明的液体洗涤剂组合物含5种主要成份：(a)某些苯基硼酸，(b)蛋白酶，(c)洗涤剂相容性辅助酶，(d)洗涤剂表面活性剂，(e)液体介质，(f)足够的碱性物质，使该组合物以10％水溶液测定时，其pH值大于7。除非特别指明，本文中所有百分数和比例都指重量。(a)邻位取代的苯基硼酸
本发明组合物所含成份(a)之硼酸是邻位取代的苯基硼酸，其分子式如下
(1)其中X是-NO2、-NH2、-NHR、-OH、-OR、
Figure C9419402500073
或-NHSO2R，其中R是C1-C4(优选C1-C2)烷基或芳基；各个Y是H、C1-C4(优选C1-C2)烷基或卤素(例如氯或溴)。
(2)
Figure C9419402500074
其中Q是-O-或-NH；A是氨基酸基团，或由氨基酸基团结合构成的肽基团，所述氨基酸选自丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、及缬氨酸(Val)，所述氨基酸或肽基团通过其C末端羧酸以酯或酰氨的形式连接到Q上；P是氢或胺保护基团；n是1-5；各个Y是H、C1-C4烷基或卤素。优选的氨基酸是丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘氨酸、精氨酸及蛋氨酸。胺保护基团是连接于氨基酸或肽的氨基末端、当羧基与其它物质反应时，阻隔氨基参加反应的基团。一般的胺保护基团是甲氧羰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。
在(1)型和(2)型化合物中，Y均优选为H。优选化合物是其中X是 的(1)型化合物和其中Q是-NH的(2)型化合物。
据信其中X是-NHR、
Figure C9419402500082
-NHSO2R和
Figure C9419402500083
(其中R是芳基或C1-C3烷基)的(1)型化合物以及(2)型化合物是新的。
据信硼酸通过与蛋白酶活性位点中的丝氨酸羟基形成可逆性共价键而抑制蛋白酶活性。当稀释时(即一般洗涤条件下)，一旦该键断裂，硼酸从蛋白酶中扩散出来，蛋白酶活性便又得到恢复。
除了与蛋白酶的成键能力外，蛋白酶抑制剂的效力也由在所用介质中该抑制剂的固有化学稳定性所决定。
本发明的邻位取代的苯基硼酸优于类似的间位和对位取代的化合物。据信这是由于：(1)它们在浓碱性洗涤剂介质中化学稳定性较好，和/或(2)它们与蛋白酶的键合亲合力较高。
本发明的硼酸的例子是邻羟基苯基硼酸、邻硝基苯基硼酸、邻氨基苯基硼酸、邻-N-乙酰氨基苯基硼酸、Moc-Phe-Gly-Ala-邻-氨基苯基硼酸、邻-N-亚磺酰氨基苯基硼酸、2-氨基-4-氯苯基硼酸、2-硝基-3-乙基苯基硼酸Z-Gly-Ala-邻-氨基苯基硼酸。上面提到的肽衍生物中，所谓“Moc”表示甲氧羰基，“Z”表示苄氧羰基，二者皆为胺保护基团。不带胺保护基的肽类衍生物也可用于本发明。
邻位取代的硼酸可以用Seaman等人在J.Am.Chem.Soc.,Vol.,53,711页(1931年2月)中所述方法作为起始步骤来制备(该文列入本文作为参考)。该方法涉及在乙酸酐存在下，用发烟硝酸与苯基硼酸反应制备邻硝基苯基硼酸。该产物是约95％邻位和5％对位硝基苯基硼酸的混合物。采用结晶法可将邻位和对位异构体分开。采用已知反应手段，可将于本发明中使用的邻硝基化合物转化成其它衍生物。例如将该硝基化合物催化加氢，可制备出相应的氨基衍生物。
将该邻氨基衍生物重氮化，接着再水解，便可制备出羟基衍生物。而从该羟基衍生物通过已知反应，例如与氯代烷反应形成醚、与羧酸反应形成酯，又可制备出醚和酯衍生物。
将邻氨基衍生物与乙酸酐反应，可制备出酰胺衍生物。
将邻氨基衍生物与乙二醇反应产生环状硼酸酯，使氨基与所希望的肽反应，然后水解该硼酸酯回复到酸形式，由此制备出肽衍生物。
将邻氨基衍生物与烷基磺酰氯反应可制备亚磺酰氨基衍生物。
本发明液体洗涤剂组合物中，使用0.001-10％、优选0.02-5％、最优选0.05-2％邻位取代苯基硼酸。(b)蛋白酶
本发明的液体洗涤剂组合物的第二主要成分是约0.0001-1.0％、优选约0.0005-0.5％、最优选约0.002-0.1％蛋白酶。本文中所称之蛋白酶也包括蛋白酶混合物。该蛋白酶可来源于动物、植物及微生物，优选微生物源，更优选来源于细菌的丝氨酸蛋白酶。纯化或未纯化形式的酶均可使用。由用化学或遗传学方法修饰的突变体得到的蛋白酶根据定义包括在内，因其是结构相近的酶变体。特别优选的是从枯草芽孢杆菌和/或地衣形芽孢杆菌获得的细菌丝氨酸蛋白酶。
适宜的蛋白酶包括Alcalase、Esperase、Savinase(均可购自NOVO Nordisk N/A)；Maxatase、Maxacal和Maxapem15(即蛋白工程化Maxacal)(均可购自Gist Brocades)；和枯草溶菌素BPN和BPN′(可购自Sigma Chemical Company)。优选的蛋白酶也是修饰的细菌丝氨酸蛋白酶，例如欧洲专利申请251446(Wells等人，1988年1月7日公开)所述之酶，本文中称之为“蛋白酶B”，以及美国专利5030378(Venegas,1991年7月9日颁发)所指的修饰细菌丝氨酸蛋白酶，本文称其为“蛋白酶A”。优选的蛋白酶选自Savinase、Maxacal、BPN′、蛋白酶A和蛋白酶B及它们的混合物。另一优选蛋白酶是A.Baeck、C.K.Ghosh、P.P.Greycar、R.R.Bott和L.J.Wilson的题为“含蛋白酶清洁组合物”流水号为(P&G Case5040)，1993年10月14日递交的美国专利申请所述之酶。(c)辅助酶
本发明的液体组合物的第三主要成分是提高性能量的洗涤剂相容性辅助酶。所谓“提高性能”意味着改善以酶为基础的该组合物的清洁性能，使其超过使用蛋白酶所能达到的水平。而“洗涤剂相容性”表示具有与液体洗涤剂组合物的其它成分相容的性质，所述其它成分例如洗涤表面活性剂，去垢助洗剂以及碱性pH调节剂等。这些辅助酶优选选自下述酶：脂酶、淀粉酶、纤维素酶及它们的混合物。所谓“辅助酶”不包括上面讨论的蛋白酶，因此本文各组合物均含至少两种酶，包括至少一种蛋白酶和至少一种非蛋白酶的附加酶。
组合物中所用辅助酶的量随酶的类型及使用意图而不同，一般来说，优选用约0.0001-1.0％、更优选0.001-0.5％(以该辅助酶的活性为基础计)。
同一类酶(如脂酶)的混合物，或者两种或更多种类型酶(如纤维素酶和脂酶)的混合物均可使用。纯化或未纯化形式的酶皆可用。
本文中特别优选的辅助酶是脂酶和纤维素酶。
任何适用于液体洗涤剂组合物的脂酶均可用于本发明。适用于本发明的脂酶包括源于细菌和真菌的脂酶。来自用化学和遗传学方法修饰的突变体的脂酶也包括在内。
适宜的细菌脂酶包括如英国专利1372034(引入本文作为参考)所公开的，由假单胞菌属(例如司徒茨氏假单胞菌ATCC19.154)生产的脂酶。适宜的脂酶包括表现出对由微生物荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)IAM1057生产的脂酶抗体呈阳性免疫交叉反应的脂酶。该脂酶及其提纯方法在1978年2月24日公开的日本专利申请公开号53-20487中有所介绍(该文列入本文作为参考)。该脂酶的市售商品名为脂酶P“Amano”，下面称其为“Amano-P”(购自Toyo Jozo Co.Togata,Japan)。使用根据Ouchterlony的标准和公知免疫扩散法，此种脂酶应当表现出对Amauo-P抗体呈阳性免疫交叉反应(Acta.Med.Scan.,133,76-79页(1950))。这些脂酶及其与Amano-P的免疫交叉反应之方法也在Thom等人1987年11月17日公告的美国专利4707291中有所介绍(该文引入本文作为参考)。此类脂酶的典型例是Amano-P脂酶、出自Pseudomonasfragi FERM P 1339的脂酶(市售商品名为Amano-B)、出自还原氮假单胞菌变种lipolyticum FERM P 1338的脂酶(市售商品名为Amano-CES)、出自Chromobacter viscosum例如(Chromobacter viscosum变种lipolyticum NRRLB3673的脂酶、及其它Chromobacter viscosum脂酶，以及出自唐菖蒲假单胞菌的脂酶。其它重要的脂酶是Amano AKG和Bacillis Sp脂酶(例如Solvay酶)。
其它重要的洗涤剂相容性脂酶是U.S.5223169(El-Sayed等人，1993年6月29日公告)，EP A 0385401(1990年9月5日公开)、U.S.5153135(Farin等人，1992年10月6日公告)、和U.S.5078898(Jars,1992年1月7日公告)所介绍的脂酶(以上所有专利均引入本文作为参考)。
适宜的真菌脂酶包括可由Humicola lanuginosa和Thermomyceslanuginosus生产的脂酶。最优选的是欧洲专利申请0258068(引入本文作为参考)所述的通过克隆来自Humicola lanuginosa的基因、并在Aspergillus oryzae中表达该基因而获得的脂酶，其市售商品名为Lipolase。
这些组合物中，一般每g产物中用脂酶约2-20000单位，优选约10-6000脂酶单位(LU/g)。脂酶单位是在下述条件下每分钟生产1mmol可滴定丁酸的脂酶量：pH恒定为7.0，温度为30℃，底物是三丁酸甘油酯和阿拉伯胶的乳液，有磷酸盐缓冲液中的Ca2+和NaCl存在。
任何适用于液体洗涤剂组合物的纤维素酶均可用于这些组合物中。适用于本发明的纤维素酶包括来源于细菌和真菌的纤维素酶。优选其最佳pH为5-9.5。可加入约0.0001-1.0％、优选0.001-0.5％(以纤维素酶的活性酶为基础计)。
适宜的纤维素酶公开于Barbesgaard等人的1984年3月6日公告的U.S.专利4435307(引入本文作为参考)，该专利公开了由Humicolainsolens生产的真菌纤维素酶。适宜的纤维素酶也公开于GB-A-2095275和U.S.3844890(Horikoshi等人，1974年10月29日公告)。
此类纤维素酶的例子是由Humicola insolens(Humicola griseavar.thermoidea)菌株、特别是Humicola菌株DSM1800生产的纤维素酶，由Bacillus N真菌或由属于Aeromonas属、生产纤维素酶212的真菌所生产的纤维素酶，以及从海洋软体动物(DolabellaAuricula Solander)的肝胰腺提取的纤维素酶。
适用于液体洗涤剂组合物的任何淀粉酶均可用于本发明组合物。淀粉酶包括例如详述于英国专利说明书No.1296839中的从地衣形芽孢杆菌特别菌株所获得的α-淀粉酶。淀粉酶包括例如NOVONordisk销售的RapidaseTM和TermamylTM，以及Gist Brocades销售的Maxamyl。
一般加入约0.0001-1.0％、优选0.0005-0.5％(以淀粉酶的活性酶为基础计)。(d)洗涤剂表面活性剂
约1-80％、优选约3-50％、最优选约10-30％表面活性剂是本发明洗涤剂组合物的主要成分。所述表面活性剂可选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性型、两性离子型及它们的混合物。优选阴离子和非离子表面活性剂。
烷基(伯烷基或仲烷基)硫酸盐表面活性剂是本发明所用的重要阴离子型表面活性剂。该烷基硫酸盐的通式为ROSO3M，其中R优选为C10-C24烃基，优选直链或支链烷基，或具有C10-C20烷基部分的羟烷基，更优选为C12-C18烷基或羟烷基；M是H或阳离子，例如碱金属阳离子(钠、钾、锂等)，甲基、二甲基、三甲基铵和季铵阳离子之类的取代或未取代的铵阳离子(例如四甲基铵和二甲基哌啶鎓)，以及由链烷醇胺(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺及其混合物)衍生的阳离子等等。一般C12-16烷基链优选用于较低洗涤温度(如约50℃以下)用，而C16-18烷基链优选用于较高洗涤温度(如约50℃以上)用。
烷基烷氧基化硫酸盐是另一类可用的阴离子表面活性剂。这些表面活性剂是水溶性盐或酸，其化学式为RO(A)mSO3M，其中R是未取代的C10-C24烷基或具有C10-C24烷基部分的羟烷基，优选C12-C20烷基或羟烷基，更优选C12-C18烷基或羟烷基；A是乙氧基或丙氧基单元；m大于0，一般为约0.5至约6，更优选为约0.5至约3；M是H或阳离子，例如可以是金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁等)、铵或取代的铵阳离子。烷基乙氧基化硫酸盐以及烷基丙氧基化硫酸盐是本发明考虑使用的。取代铵阳离子的具体例包括甲基、二甲基、三甲基铵和季铵阳离子(如四甲基铵、二甲基哌啶鎓)以及由链烷醇胺(如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺及其混合物)衍生的阳离子。典型的表面活性剂是C12-C18烷基多乙氧基化(1.0)硫酸盐、C12-C18烷基多乙氧基化(2.25)硫酸盐、C12-C18烷基多乙氧基化(3.0)硫酸盐和C12-C18烷基多乙氧基化(4.0)硫酸盐，其中M宜选自钠和钾。
其它用于洗涤用途的阴离子表面活性剂也可以包括在本发明组合物中。这些可包括下列物质的盐(如钠、钾、铵和单、二、三乙醇胺盐之类的取代铵盐)：皂、C9-C20直链烷基苯磺酸盐、C8-C22伯或仲烷基磺酸盐、C8-C24链烯磺酸盐、磺化多羧酸、烷基甘油磺酸盐、脂肪酰甘油磺酸盐、脂肪油酰甘油硫酸盐、烷基酚环氧乙烷醚硫酸盐、链烷烃磺酸盐、烷基磷酸盐、酰基羟乙磺酸盐之类的羟乙酸盐N-酰基牛磺酸盐、methyl tauride的脂肪酸酰胺、烷基琥珀酰胺酸盐和磺基琥珀酸盐、磺基琥珀酸单酯(特别是饱和的及不饱和的C12-C18单酯)、磺基琥珀酸二酯(特别是饱和的及不饱和的C6-C14二酯)、N-酰基肌氨酸盐、烷基多葡糖苷硫酸盐之类的烷基多糖硫酸盐、支链伯烷基硫酸盐、烷基多乙氧基羧酸盐例如式RO(CH2CH2O)kCH2COO-M+(其中R是C8-C22烷基，k是0-10的整数，M是形成可溶性盐的阳离子)的羧酸盐，以及用羟乙磺酸酯化并用氢氧化钠中和的脂肪酸。还有一些例子在SurfaceActive Agents and Detergents(vol.Ⅰ和Ⅱ,SchwartzPerry和Berch著)一书中给出。
非离子型表面活性剂，例如C6-C12烷基酚的嵌段氧化烯缩合物、C8-C22链烷醇的氧化烯缩合物、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(PluronicTM-BASF Corp)，以及半极性非离子型表面活性剂(例如氧化胺和氧化膦)均可用于本发明组合物中。发现U.S.3929678(Laughlin等人，1975年12月30日公告)对此类表面活性剂有大范围披露(引入本文作为参考)。
两性型和两性离子型表面活性剂(如上述U.S.3929678所述)也可用于本发明组合物中。
适用于本文组合物的阳离子表面活性剂介绍于U.S.4228044(Cambre,1980年10月14日公告)中(引入本文作为参考)。
如Llenado的U.S.4565647(引入本文作为参考)所公开的烷基多糖也可用作本发明组合物的表面活性剂。
多羟基脂肪酸酰胺可用作本发明的表面活性剂。
这些物质结构如下：
Figure C9419402500151
其中，R1是H、C1-C4烃基、2-羟乙基、2-羟丙基或它们的混合物，优选C1-C4烷基，更优选C1或C2烷基，最优选C1烷基(即甲基)；R2是C5-C31烃基，优选直链C7-C19烷基或链烯基，更优选直链C9-C17烷基或链烯基，最优选直链C11-C15烷基或链烯基、或它们的混合物；Z是有至少三个羟基直接连于烃基链上的具有直链烃基链的多羟基烃基、或其烷氧基化衍生物(优选乙氧基化或丙氧基化物)。Z优选从还原胺化反应中由还原糖衍生而来，更优选Z是糖醇基(glycityl)。适宜的还原糖包括葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、甘露糖和木糖。作为原料可使用高葡萄糖含量玉米糖浆、高果糖含量玉米糖浆及高麦芽糖含量玉米糖浆以及上面所列举的单个糖。这些玉米糖浆可以产生提供Z的糖成分混合物。应当明白，决不意味着排除其它适宜原料。Z优选选自-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-CH(CH2OH)-(CHOH)n-1-CH2OH、-CH2-(CHOH)2(CHOR′)(CHOH)-CH2OH及其烷氧基化衍生物，其中n是3-5的整数(包括3和5在内)，R′是H或环状或脂族单糖。最优选n是4的糖醇基，特别是-CH2-(CHOH)4-CH2OH。
式(Ⅰ)中，R1可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-羟乙基或2-羟丙基。
R2-CO-N＜可以是例如古柯酰胺、硬脂酰胺、油酰胺、月桂酰胺、肉豆蔻酰胺、癸酰胺、棕榈酰胺、牛脂酰胺等等。
Z可以是1-脱氧葡糖醇基、2-脱氧果糖醇基、1-脱氧麦芽糖醇基、1-脱氧乳糖醇基、1-脱氧半乳糖醇基、1-脱氧甘露糖醇基、1-脱氧麦芽三糖醇基等等。
一种特别合乎要求的用于本发明组合物的此种类型表面活性剂是烷基-N-甲基糖酰胺(glucomide)，即上述分子式中R2是烷基(优选C11-C13烷基)、R1是甲基、Z是1-脱氧葡糖醇基的化合物。(e)液体介质
本发明组合物的液体介质一般是水，但可以是可与水混溶的有机溶剂，或者一种或多种此类有机溶剂与水的混合物。适宜的可与水混溶的有机溶剂的例子是乙醇、丙醇、丙异醇、乙二醇、丙二醇和甘油。液体介质占组合物的至少10％，一般为约10-70％，优选为20-60％，最优选为40-50％。(f)碱性物质
配制本发明组合物使其在以10％水溶液测量时为碱性pH值，即pH大于7。pH一般为约7.5-11，优选为约7.5-8.5。通过使用本领域已知的方法，如采用缓冲剂(碳酸氢钠、磷酸氢二钠等)、碱(氢氧化钠等)、碱性去垢助洗剂(如下面将要介绍的)和/或单乙醇胺之类的有机碱，可以达到所需之pH值。(g)任选成分
本发明组合物可含有各种任选成分。优选的任选成分是去垢助洗剂。本组合物可含该物质1％至约50％，优选约3％至30％，更优选约5％至20％。可使用无机以及有机助洗剂。
无机去垢助洗剂包括(但不限于)多磷酸(例如三聚磷酸、焦磷酸和玻璃状聚合偏磷酸)、膦酸、肌酸六磷酸、硅酸、碳酸(包括重碳酸、和倍半碳酸)、硫酸、以及硅铝酸等的碱金属盐、铵盐和链烷醇铵盐。硼酸盐助洗剂以及含在洗涤剂贮存或洗涤条件下可产生硼酸盐的成硼酸盐物质的助洗剂(下面统称为“硼酸盐助洗剂”)均可使用。优选非硼酸盐类助洗剂用于在约50℃以下(尤其是约40℃以下)的洗涤条件下使用的本发明组合物中。
硅酸盐助洗剂的例子是碱金属硅酸盐，特别是SiO2∶Na2O之比例为1.6∶1-3.2∶1的碱金属硅酸盐，以及如U.S.4664839(H.P.Rieck,1987年5月12日公告，引入本文作为参考)所介绍的层状硅酸钠之类的层状硅酸盐。但也可以使用其它硅酸盐，例如硅酸镁，它可用作氧漂白剂的稳定剂以及作为控泡体系的成分。
碳酸盐助洗剂的例子是碱土金属和碱金属碳酸盐，包括碳酸钠和倍半碳酸钠及其混合物。
硅铝酸盐助洗剂可用于本发明中。硅铝酸盐助洗剂在大部分日前市售的重垢型粒状洗涤剂组合物中是很重要的，并也可以是液体洗涤制剂中的重要助洗剂成分。硅铝酸盐助洗剂包括如下述经验式所示的化合物：
Mz(zAlO2·ySiO2)其中：M是钠、钾、铵或取代的铵；z是约0.5至约2；y是1；该物质的镁离子交换容量至少为每克无水硅铝酸盐约50毫克当量CaCO3硬度。优选的硅铝酸盐是下式的沸石助洗剂：
Na2[(AlO2)2(SiO2)y]·xH2O其中z和y是至少6的整数，z与y的摩尔比是1.0至约0.5；X是约15至约264的整数。
多磷酸盐的具体例是碱金属三聚磷酸盐、焦磷酸钠、钾和铵、正磷酸钠和钾、聚偏磷酸钠(其聚合度为约6至约21)、以及肌醇六磷酸盐。
本发明所用的优选有机洗涤剂助洗剂包括很广范围内的多羧化物类化合物。如本文所用“多羧化物”指有多个羧化基团(优选至少3个)的化合物。
多羧化物类助洗剂一般可以以酸形式加入组合物中，但也可以中和盐形式加入。若用盐形式，则优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐或链烷醇铵盐。
多羧化物类助冼剂包括很多类型的有用材料，一类重要的多羧化物助洗剂包括醚多羧化物。很多醚多羧化物已被公开用作洗涤剂助洗剂。有用的醚多羧化物的例子包括氧联二琥珀酸盐，如Berg的U.S.3128287(1964年4月7日公告)和Lamberti等人的U.S.3635830(1972年1月18日公告)所述(该两专利引入本文作为参考)。
一类可用作本发明中的助洗剂的具体醚多羧化物的通式如下：
CH(A)(COOX)-CH(COOX)-O-CH(COOX)-CH(COOX)(B)其中A是H或OH；B是H或-O-CH(COOX)-CH2(COOX)；X是H或成盐阳离子。例如，若上述通式中A和B均为H，那么该化合物便是氧联琥珀酸及其水溶性盐。若A是OH、B是H，则该化合物是酒石酸单琥珀酸(TMS)及其水溶性盐。如果A是H、B是-O-CH(COOX)-CH2(COOX)，该化合物便是酒石酸双琥珀酸(TDS)及其水溶性盐。这些助洗剂之混合物特别优选用于本发明。特别优选TMS与TDS的重量比为约97∶3至约20∶80的TMS和TDS的混合物。这些助洗剂公开于U.S.4663071(Bush等人，1987年5月5日公告)。
适宜的醚多羧化物也包括环状化合物，特别是脂环化合物，例如公开于U.S.3923679、3835163、4158635、4120874及4102903(所有专利均引入本文作为参考)的此种化合物。
其它有用的去垢助洗剂包括下述结构式所代表的醚羟基多羧化物：
HO[C(R)(COOM)-C(R)(COOM)-O]n-H其中M是氢或生成之盐为水溶性的阳离子，优选碱金属、铵或取代铵阳离子；n是约2至约15(优选约2至约10，更优选n平均值为约2至约4)；各R相同或不同，选自氢、C1-4烷基或C1-4取代的烷基(优选R是氢)。
其它醚多羧化物包括马来酸酐与乙烯或乙烯基甲基醚的共聚物、1,3,5-三羟基苯-2,4,6-三磺酸及羧甲氧基琥珀酸。
有机多羧化物类助洗剂也包括多乙酸的各种碱金属盐、铵盐和取代的铵盐。基实例包括乙二胺四乙酸和次氮基三乙酸的钠盐、钾盐、锂盐、铵盐和取代的铵盐。
苯六甲酸、琥珀酸、氧联二琥珀酸、聚马来酸、苯-1,3 ,5-三羧酸、羧甲氧基琥珀酸及其可溶性盐之类的多羧化物也包括在内。
柠檬酸型助洗剂例如柠檬酸及其可溶性盐(尤其是钠盐)也是本发明组合物的适宜多羧化物助洗剂。
其它羧化物助洗剂包括公开于U.S.3723322中的羧化糖类(Diehl,1973年3月28日公告，引入本文作为参考)。
3,3-二羧基-4-氧杂-1,6-己二酸盐及相关化合物(公开于Bush的美国专利4566984,1986年1月28日公告，引入本文作为参考)也适用于本发明的洗涤剂组合物。
有用的琥珀酸型助洗剂包括C3-C10烷基琥珀酸及其盐，该类型中特别优选的化合物是十二碳烯基琥珀酸。烷基琥珀酸一般如通式R-CH(COOH)-CH2(COOH)所示，即琥珀酸之衍生物，其中R是烃基，例如C10-C20烷基或链烯基(优选C12-C16)，或者其中R可以用羟基、磺基、次磺基(sulfoxy)或砜取代基取代，所有这些化合物均在上述各专利中有所介绍。
琥珀酸型助洗剂优选以其水溶性盐形式使用，所述盐包括钠盐、钾盐、铵盐及链烷醇铵盐。
琥珀酸型助洗剂的具体例包括：月桂基琥珀酸(盐)、肉豆蔻基琥珀酸(盐)、棕榈基琥珀酸(盐)、2-十二碳烯基琥珀酸(盐)(优选)、2-十五碳烯基琥珀酸(盐)等等。这组中月桂基琥珀酸(盐)是优选的，并公开于欧洲专利申请86200690.5/0,200,263(1984年11月5日公开)。
另一类型有用的助洗剂由乙二胺二琥珀酸及其碱金属盐和铵盐组成。参见U.S.4704233(Hartman等人，引入本文作为参考)。
可用的助洗剂的例子还包括羧甲氧基丙二酸、羧甲氧基琥珀酸、顺式环己烷六羧酸、顺式环戊烷四羧酸及马来酸酐与乙烯基甲基醚或乙烯的共聚物的钠盐和钾盐。
其它适用的多羧化物是聚缩醛羧化物公开于U.S.4144226中(Crutchfield等人，1979年3月13日公告，引入本文作为参考)。这些聚缩醛羧化物可以通过将二羟乙酸和聚合引发剂在聚合条件下放在一起而制得，生成的聚缩醛羧酸酯然后连上化学稳定性末端基团使其稳定化，避免其在碱性溶液中发生快速解聚作用，并且将其转化成相应的盐。
多羧化物助洗剂也公开于U.S.3308067(Diehl,1967年3月7日公告，引入本文作为参考)中。此类物质包括脂族羧酸，例如马来酸、衣康酸、中康酸、富马酸、阿康酸、柠康酸、及亚甲基丙二酸等的均聚物和共聚物的水溶性盐。
本发明中特别合乎要求的助洗剂体系是含C10-C18单羧酸和柠檬酸(或其盐)的混合物的体系。若使用该体系，则组合物中优选含约1％至约18％单羧酸和约0.2％至10％柠檬酸或柠檬酸盐。
本发明组合物的其它任选成分包括去污聚合物、荧光增白剂、水溶助长剂、漂白剂、漂白活化剂、控泡剂、抗菌剂、以及附加酶稳定剂(例如乙氧基化四亚乙基五胺)。
本发明通过下述实施例举例说明，但它们不能以任何方式构成对本发明的限制。
                         实施例1
邻氨基苯基硼酸的制备
将苯基硼酸(40.13g,0.33mol)加入装有加料漏斗(和氩气进口管)、温度计及隔片的三颈圆底烧瓶中。用注射器通过隔片将乙酸酐(400ml)注入其中。然后在氩气氛下用搅棒搅拌该混合物，直至用外冷却浴(冰浴)使温度达0℃为止。于30分钟时间内慢慢加入发烟硝酸(25.01g,0.397mol)。将该反应物在0℃下再搅拌2小时，然后撤去冰浴，使反应物升至室温。将该反应物倒进冰水(11)中，这时出现混浊。但搅拌过夜后，反应物又变成均相。将该溶液放入40℃、5mm真空度的旋转蒸发器中。当溶液体积减少约50％时，加入足量水使体积再回复到100％。将该过程再重复两次，然后在该旋转蒸发器中使体积达到300ml，此时出现沉淀。放置12小时使之完全结晶，过滤除去固体(对-硝基苯基硼酸，3.66g)。向滤液中加入足量水，使总体积达到800ml。减压下将该体积再减小到约150ml，此时开始形成沉淀。过滤收集固体(邻-硝基苯基硼酸，48.04g)，并于真空干燥箱中干燥。向耐压容器中加入邻硝基苯基硼酸(31.64g)、10％钯/炭(6.3g)和乙醇(100ml)。将该容器置于PARR振动器上，在50psi氢气下于室温振荡。4小时后过滤除去催化剂，减压使滤液蒸发至干。真空下将固体即邻氨基苯基硼酸(24.4g)干燥18小时。
                         实施例2
邻-N-乙酰氨基苯基硼酸的制备
将乙酸酐(25.1g,246mmol)加入到邻氨基苯基硼酸(6.73g,49.1mmol)的二噁烷(100ml)溶液中，将反应于100℃加热17小时。冷却后，减压下除去反应挥发物，留下黄色稠胶状物经色谱分离得到邻-N-乙酰氨基苯基硼酸(7.33g)。
                         实施例3
Z-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸的制备
Figure C9419402500231
将乙二酸(6.30g,102mmol)加入到邻氨基苯基硼酸(13.7g,100mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。将溶液振动20分钟后加入固体硫酸钠搅拌。除去挥发物得到邻氨基苯基硼酸亚乙酯，将无水二甲基甲酰胺(10ml)中的邻氨基苯基硼酸亚乙酯(0.36g,2.20mmol)加入到用火焰干燥的、装有隔片、塞子和气体进口管的三颈圆底烧瓶中。向该溶液中加入Z-Gly-Ala(0.62g,2.21mmol)、三乙胺(0.62ml,4.45mmol)，最后加入氰基膦酸二乙酯(0.37ml,2.44mmol)。室温下搅拌反应物17小时后，减压除去DMF。将残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用10％HCl、铯和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥后，过滤除去盐，将滤液真空浓缩，留下0.63g Z-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸。该化合物可原样用于本发明中，或者可以经氢解(见实施例4的第1步)除去苄氧羰基(Z)后使用。
                         实施例4
Moc-Phe-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸的制备
将Z-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸(即实施例3的化合物，0.60g,1.5mmol)、乙醇(20ml)和10％钯/炭(0.12g)加入耐压容器中。将该容器在PARR装置上于室温、50psi氢气下振动3小时。过滤除去催化剂，并减压下除去溶剂，留下糊状物，将其进一步在真空干燥箱中干燥，得到H-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸(0.38g)。将H-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸(0.354g,1.33mmol)于含乙二醇(0.25ml)和硫酸镁(2g)的二氯甲烷(20ml)中剧烈搅拌30分钟。将溶液过滤，并减压除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷，并用冷水洗涤。用硫酸镁干燥有机相之后，减压除去溶剂，留下H-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸亚乙酯，将其(0.302g,1.04mmol)加入经火焰干燥过的、装有塞子、隔片和气体进口管的三颈烧瓶中。在于室温、氩气氛下搅拌的同时，通过注射器首先加入溶于DMF(3ml)的Moc-Phe(0.232g,1.03mmol)，然后加入三乙胺(0.29ml,2.08mmol)。最后加入氰基膦酸二乙酯(0.17ml,1.12mmol，溶于7ml DMF中)。室温下将反应物搅拌18小时后，减压除去DMF。用硫酸镁干燥有机相之后，过滤除去固体，将滤液真空浓缩得到Moc-Phe-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸(0.30g)。该物质可原样用于本发明中，或通过水解除去甲氧羰基(Moc)后使用。
                         实施例5
将下述成分混合，配制本发明的液体洗衣洗涤剂：
                                             wt％C14-C15烷基(乙氧基2.25)磺酸                    18.0C12-C13烷基乙氧基化物(9)                        2.0C12-N-甲基葡糖酰胺                               5.0柠檬酸                                            4.0乙醇                                                 3.5单乙醇胺                                             2.01,2-丙二醇                                           7.0甲酸钠                                               0.6硼酸                                                 2.0四亚乙基五胺乙氧基化物(16)                           1.18蛋白酶B(34g/l)                                       1.16Lipolase(100KLU/g)*                                 0.10Carezyme(5000Cevu/g)**                              0.50去污聚合物                                           0.15硅氧烷抑泡剂                                         0.10增白剂                                               0.10邻乙酰氨基苯基硼酸                                    0.30水、NaOH***及次要成分                        补充至100％
*   一种购自NOVO Nordisk N/A的脂酶。
**  一种购自NOVO Nordisk N/A的纤维素酶。
*** 用足量NaOH中和配制该组合物时所用的酸性物质，并使该配好的组合物溶于水中达10％浓度时，其pH值能为约8。
该组合物根据下述程序配制：
首先将烷基多乙氧基化物磺酸与单乙醇胺、NaOH和烷基多乙氧基化物充分混合，然后慢慢加入硼酸和柠檬酸，同时快速搅拌溶液pH值达到8.0左右。再加入N-甲基葡糖酰胺、增白剂、乙氧基化四亚乙基五胺和去污聚合物。最后用NaOH调节pH，使其在水中浓度为10％时pH为8。
然后降低温度，再加入甲酸钠、邻乙酰氨基苯基硼酸、酶及抑泡剂。最后加入水配成最终目的组合物。
该组合物中所使用的烷基多乙氧基化物磺酸和N-甲基葡糖酰胺表面活性剂中加有乙酸和丙二醇。
用Moc-Phe-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸、邻氨基苯基硼酸、邻硝基苯基硼酸或Z-Gly-Ala-邻氨基苯基硼酸代替邻乙酰氨基苯基硼酸，分别配制本发明的类似组合物。
                         实施例6
将下述成分混合，并使用基本上与实施例5相同的配制程序，制备本发明的液体洗衣洗涤剂：
                                     wt％C14-C15烷基(乙氧基2.25)磺酸            13.80C12-C13烷基乙氧基化物(9)               2.22C12-C13直链烷基苯磺酸                  9.86柠檬酸                                   7.10乙醇                                     1.93单乙醇胺                                 0.711,2-丙二醇                               7.89异丙基苯磺酸钠                           1.80甲酸钠                                   0.08氢氧化钠                                 6.70四亚乙基五胺乙氧基化物(16)               1.18蛋白酶B(34g/l)                           1.16Lipolase(100KLU/g)*                    0.90去污聚合物                               0.29硅氧烷抑泡剂                             0.01增白剂                                              0.10邻乙酰氨基苯基硼酸                                  0.10水和次要成分                                  补充至100％
*   一种购自NOVO Nordisk N/A的脂酶。
该组合物在水中(10％溶液)的pH值约为8.1。

Claims (13)

1．下面的各式所示的新的苯基硼酸化合物a．其中X选自-NHR、
Figure C9419402500022
或-NHSO2R，其中R是C1-C4烷基，或芳基，各Y选自H、C1-C4烷基和卤素；以及
Figure C9419402500023
其中Q是-O-或NH；A是氨基酸基团或由氨基酸基团组合形成的肽基团，所述氨基酸选自Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val，所述氨基酸或肽基团通过其C末端羧酸以酯或酰胺的形式与Q相连；P选自H和胺保护基团；n是1-5；Y选自氢、C1-C4烷基和卤素。
2．权利要求1的化合物，其中各Y是氢。
3．权利要求1的化合物，其中R是C1-C4烷基。
4．权利要求2的化合物，其中式a中X是
Figure C9419402500024
5．权利要求1的化合物，其中式b中，Q是-NH,P选自氢、甲氧羰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。
6．权利要求5的化合物，其中A选自Ala、Leu、Val、Ile、Pro、Phe、Try、Gly、Arg和Met以及它们的混合物。
7．一种碱性液体洗涤剂组合物，包含：a．0.0001-1.0％(重量)蛋白酶；b．0.0001-1.0％(重量)基于活性的至少一种洗涤剂相容性辅助酶；c．1-80％(重量)洗涤剂表面活性剂；d．10-70％(重量)的液体介质；e．足量的碱性物质，以使该组合物以其10％水溶液测定时pH值大于7；
其特征在于该组合物另外还含有0.001-1.0％(重量)的权利要求1的化合物。
8．权利要求7的组合物，其中组分b选自脂酶、淀粉酶、纤维素酶以及它们的混合物，组分c选自阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂及其混合物。
9．权利要求8的组合物，其中所述组合物的10％水溶液的pH值为7.5-11。
10．权利要求9的组合物，其中组分f(1)和f(2)中各Y是氢。
11．权利要求7-10中任何一项的组合物，其中组分f(1)中X是
Figure C9419402500031
组分f(2)中Q是-NH，且P选自氢、甲氧羰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。
12．权利要求11的组合物，其中组分f(2)中A选自Ala、Leu、Val、Ile、Pro、Phe、Trp、Gly、Arg和Met及它们的混合物。
13．权利要求12的组合物，其中组分f(2)中A选自Ala、Gly和Phe及它们的混合物。
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