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CN104592204B - 达比加群衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

达比加群衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN104592204B CN201410832104.9A CN201410832104A CN104592204B CN 104592204 B CN104592204 B CN 104592204B CN 201410832104 A CN201410832104 A CN 201410832104A CN 104592204 B CN104592204 B CN 104592204B
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Abstract

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及达比加群衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述达比加群衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗凝血药物和治疗相关疾病中的用途。

Description

达比加群衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及达比加群衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述b衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗凝血药物和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属于非肽类的凝血酶抑制剂，由德国柏林格殷格翰公司研发。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，具有强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一个里程碑式的突破。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。
在凝血过程中凝血酶具有重要的作用，它是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能有道血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶二发挥抗凝血效应。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合为点，组织纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
但是，经过研究我们发现，达比加群酯也存在很多不足之处，其口服生物利用度偏低(<6.5％)。为此，我们开发一种新型的活性更高的达比加群衍生物，有效提高药物的疗效。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种式Ⅰ所代表的达比加群衍生物或其可药用盐。
其中：
R1为：氢；
R2代表：取代或未取代的苯、噻吩、吲哚、吡啶、哌啶、吡咯、苯并噻吩类，
所述取代为用以下基团取代：甲基、甲氧基、氨基、卤素。
优选的，本发明所述的达比加群衍生物或其可药用盐，选自：
化合物1：3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物2：3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物3：3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物4：3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物5：3-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物6：3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物7：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；
化合物8：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。
本发明所述达比加群衍生物的盐，为上述式Ⅰ结构的达比加群衍生物与有机酸或无机酸或碱金属所成的盐。例如，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐。
本发明的另一个目的在于提供达比加群衍生物或其可药用盐的制备方法。
本发明所述达比加群衍生物(化合物7)：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：
步骤(1)先将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到40-60ml乙腈的溶液中，在依次加入2-3g(R)-1-叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)，2-3g碳酸钾，0.1-0.5g碘化钾，搅拌均匀，将溶液冷却至室温，过滤，去除溶剂，柱层析得到(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)；
步骤(2)在室温下，将2g(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)加入5-15ml二氯甲烷溶液中，缓慢滴加4-5g三氟乙酸，搅拌，然后去除溶剂得粗品，柱层析得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)；
步骤(3)在室温下，将0.63g(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)加入到10-15ml乙醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌，然后醋酸调节pH至中性，去除溶剂得油状物，用甲醇甲基叔丁基醚析晶得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXIX)。
优选的，(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：
步骤(1)将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到50ml乙腈溶液中，依次加入2.24g(R)-1-叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)，2.76g碳酸钾，0.17g碘化钾，搅拌，将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂，柱层析即得(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)；
步骤(2)在室温下，将2g(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)加入10ml二氯甲烷溶液中，缓慢滴加4.19g三氟乙酸，搅拌，然后在减压条件下去除溶剂得粗品，柱层析得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)；
步骤(3)在室温下，将0.63g(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)加入到12ml乙醇溶液中，在加入氢氧化钠水溶液(0.14gNaOH/6mlH2O)，搅拌，然后醋酸调节pH至中性，在减压下去除溶剂得油状物，甲醇甲基叔丁基醚析晶得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXIX)。
本发明所述达比加群衍生物(化合物8)：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：
步骤(1)将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到40-60ml乙腈溶液中，依次加入2-3g(S)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二氨(XXX)，2-3g碳酸钾，0.1-0.5g碘化钾，搅拌均匀，将溶液冷却至室温，过滤，去除溶剂，柱层析即得(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXXI)。
步骤(2)在室温下，将1.6g(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXXI)加入到20-40ml乙醇中，在加入氢氧化钠水溶液，搅拌，然后醋酸调节pH至中性，去除溶剂得油状物，甲醇甲基叔丁基醚析晶得(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXXII)。
优选的，(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：
步骤(1)将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入50ml乙腈溶液中，依次加入2.03g(S)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二氨(XXX)，2.76g碳酸钾，0.17g碘化钾，搅拌，将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂，柱层析即得(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXXI)；
步骤(2)在室温下，将1.61g(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXXI)加入到30ml乙醇溶液中，加入氢氧化钠水溶液(0.36gNaOH/15ml H2O)，搅拌，然后醋酸调节pH至中性，在减压下去除溶剂得油状物，甲醇甲基叔丁基醚析晶得(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。
本发明所述的其他达比加群类衍生物的制备方法在实施例中。
本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，含有至少一种式Ⅰ所代表的达比加群衍生物或其可药用盐。
根据需要，本发明的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物，式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
本发明的再一个目的在于提供以达比加群衍生物或其可药用盐在制备抗凝血的药物中的应用。
本发明的再一个目的在于提供以达比加群衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物在制备抗凝血的药物中的应用。
本发明所述的达比加群衍生物或其可药用盐与现有药物达比加群酯相比较，其生物利用度更高，药效更好，而且其副作用更少，质量更加安全、可靠。本发明的药物合成工艺简单，用时短、成本低，更适合大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。
制备实施例13-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(III)
步骤(1)：向3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)(8.02g，20mmol)在乙腈(50ml)的搅拌溶液中，依次加入4-甲氧基苯胺(2.96g，24mmol)，碳酸钾(5.53g，40mmol)，碘化钾(0.34g，2mmol)。在80℃下搅拌混合物5小时。将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂。在二氯甲烷(200mL)和水(150mL)之间分配残余物，分离有机层。用二氯甲烷(150mL)进一步萃取水相合并有机提取物。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得粗品3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(II)直接用于下步反应。
步骤(2):在室温(25℃左右)下，向3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(4.88g，10mmol)在乙醇(100ml)的搅拌溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1.2gNaOH/50mlH2O)中，搅拌4小时。然后醋酸调节pH至中性，加水(500ml)稀释，有固体析出，抽滤，40℃减压干燥12小时，即得4.03g 3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸LC-MS：m/z460.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝2.63(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.80(s,3H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H)，4.43(s,2H)，5.80(brs,1H),6.70(s,4H)，6.95(d,J＝8.0Hz,1H)，7.10-7.17(m,2H)，7.37(d,J＝8.4Hz,3H)，7.48(s,1H),7.53-7.58(m,1H),8.36-8.38(m,1H),12.3(brs,1H)。
制备实施例2：3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备
步骤(1)在0-5℃下，向2-氨基乙酸(IV)(5g，66mmol)在氢氧化钠水溶液(3.8mol/L)和四氢咪唑(40ml)的搅拌溶液中，缓慢滴加Boc酸酐(14.5g，66mmol)，滴加完毕后，升至室温(25℃左右)反应24小时，然后降至0-5℃，2N盐酸调节pH至3左右，二氯甲烷(80mL*3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸除溶剂，即得粗品10g 2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(V)。
步骤(2)在室温(25℃左右)下，向2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(V)(5.3g，30.3mmol)的乙酸异丙酯的搅拌溶液中缓慢加入羰酰二咪唑(5.4g,33.3mmol)，搅拌0.5小时，加入3-(3-氨基-4-(甲基氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸(VIII)(9.86g，28.8mmol)，升温至回流反应24h，然后滴加15ml醋酸，继续回流反应24小时，将反应液在减压下去除溶剂得油状物，将其溶于20ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸20ml，室温下搅拌12小时，在减压下去除溶剂得到油状物，二氯甲烷(20mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，分离有机相，用二氯甲烷(30mL)进一步萃取水相合并有机提取物。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得粗品，再经柱层析得7.6g 3-(2-(氨基甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(IX)。
步骤(3)：向5-氯噻吩-2-甲酸(VI)(6.51g，40mmol)的甲苯溶液中，缓慢滴加二氯亚砜(9.52g，80mmol)，然后升温至105℃反应8小时，将反应液冷却至室温，在减压下去除溶剂，得油状物7.36g 5-氯噻吩-2-甲酰氯(VII)，无需精制直接用于下步反应。
步骤(4)：向3-(2-(氨基甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(IX)(5.6g，14.68mmol)的二氯甲烷(80mL)的搅拌溶液中，加入三乙胺(4.4g,44.04mmol)，将反应液冷却至0-5℃，然后缓慢滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯(VII)(2.66g，14.68mmol)的二氯甲烷溶液。滴毕，室温下反应8小时，加入饱和碳酸氢钠溶液50ml，搅拌0.5小时，分离有机相，用二氯甲烷(100mL)进一步萃取水相合并有机提取物。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得粗品，再经柱层析得1.68g 3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(X)。
步骤(5)：在室温(25℃左右)下，向3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(X)(1.68g，3.19mmol)在乙醇(30ml)的搅拌溶液中，加入氢氧化钠水溶液(0.38gNaOH/15mlH2O)中，搅拌3小时。然后醋酸调节pH至中性，加水(50mL)稀释，有固体析出，抽滤，40℃减压干燥12小时，即得1.5g 3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙(XI)LC-MS：m/z 498.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝2.62(t,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H)，4.68(d,J＝5.6Hz,2H)，6.93(d,J＝8.0Hz,1H)，7.11-7.20(m,3H)，7.40-7.56(m,3H),7.71(s,1H),8.36-8.38(m,1H),9.23(s,1H),12.3(brs,1H)。
制备实施例3：3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XV)的制备
步骤(1)：向3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)(8.02g，20mmol)在乙腈(50ml)的搅拌溶液中，依次加入6-氨基吲哚(XII)(3.17g，24mmol)，碳酸钾(5.53g，40mmol)，碘化钾(0.34g，2mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂。在二氯甲烷(200mL)和水(150mL)之间分配残余物，分离有机层。用二氯甲烷(2OOmL)进一步萃取水相合并有机提取物。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得粗品3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XIII)直接用于下步反应。
步骤(2)：在室温(25℃左右)下，向3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XIII)(2.49g，10mmol)在乙醇(50ml)的搅拌溶液中，加入氢氧化钠水溶液(0.60gNaOH/25mlH2O)中，搅拌2小时。然后醋酸调节pH至中性，加水(125ml)稀释，有固体析出，抽滤，40℃减压干燥12小时，即得1.7g 3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XIV)LC-MS：m/z 469.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝2.62(t,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H)，4.50(s,2H)，5.90(brs,1H)，6.18(s,1H)，6.53-6.55(m,1H)，6.69(s,1H),6.93-6.98(m,2H),7.09-7.23(m,3H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.57(m,2H),8.38(s,1H),10.56(s,1H)。
制备实施例4：3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备
步骤(1)向3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)(8.02g，20mmol)在乙腈(50ml)的搅拌溶液中，依次加入5-氯-2-氨基吡啶(XV)(3.09g，24mmol)，碳酸钾(5.53g，40mmol)，碘化钾(0.34g，2mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂。在二氯甲烷(2OOmL)和水(15OmL)之间分配残余物，分离有机层。用二氯甲烷(150mL)进一步萃取水相合并有机提取物。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得粗品3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XVI)直接用于下步反应。
步骤(2)在室温(25℃左右)下，向3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XVI)(0.99g，10mmol)在乙醇(50ml)的搅拌溶液中，加入氢氧化钠水溶液(0.60gNaOH/25mlH2O)中，搅拌2小时。然后醋酸调节pH至中性，加水(125ml)稀释，有固体析出，抽滤，40℃减压干燥12小时，即得0.62g 3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XVII)LC-MS：m/z 465.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝2.63-2.59(t,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),4.16-4.20(t,J＝7.2Hz,2H)，4.68-4.69(d,J＝5.6Hz,2H)，6.67-6.69(d,J＝8.8Hz,1H)，7.92-7.94(d,J＝8.0Hz,2H)，7.10-7.18(m,2H),7.34-7.57(m,6H),7.98(s,1H),8.38(s,1H)。
制备实施例5：3-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备
步骤(1)向3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)(8.02g，20mmol)在乙腈(50ml)的搅拌溶液中，依次加入(S)-3-叔丁氧羰氨基哌啶(XVIII)(4.81g，24mmol)，碳酸钾(5.53g，40mmol)，碘化钾(0.34g，2mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂。在二氯甲烷(200mL)和水(150mL)之间分配残余物，分离有机层。用二氯甲烷(150mL)进一步萃取水相合并有机提取物。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得粗品(S)-3-(2-((3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XIX)直接用于下步反应。
步骤(2)在室温(25℃左右)下，向(S)-3-(2-((3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XIX)(6.25g，11mmol)在乙醇(100ml)的搅拌溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1.4gNaOH/50mlH2O)中，搅拌2小时。然后醋酸调节pH至中性，在减压下去除溶剂得油状物(S)-3-(2-((3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XX)，无需精制，直接下步反应。
步骤(3)在室温(25℃左右)下，向(S)-3-(2-((3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XX)(5.2g，10mmol)在二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中，缓慢滴加三氟乙酸(16.39g,0.15mol)，搅拌20小时。然后在减压条件下去除溶剂得粗品，HPLC纯化得1.0g 3-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXI)LC-MS：m/z 437.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝1.33-1.80(m,4H)，2.16-2.50(m,2H),2.59-2.73(m,3H)，3.32(s,1H),3.72-3.85(m,4H)，4.17(t,J＝7.2Hz,2H)，6.98(d,J＝8.0Hz,1H)，7.12-7.16(m,2H)，7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.58(t,J＝6.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H)。
制备实施例6：3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备
步骤(1)在0-5℃下，向40％的盐酸-乙醇(80ml)搅拌溶液中，分批加入3-(2-((4-氰基苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXII)(10g，20.70mmol)，加毕后补加40％的盐酸-乙醇(20ml)，在密闭条件，室温(25℃左右)下反应8小时，反应液在减压条件下抽出盐酸，直至有固体析出，即3-(2-((4-(乙氧基脒)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXIII)。
步骤(2)向二甲胺盐酸盐(8.2g，0.1mol)的乙醇(100ml)搅拌溶液中，加入碳酸钾(13.8g，0.1mol)，室温(25℃)下搅拌4小时，过滤，无水硫酸钠干燥3h，过滤，氮气保护下，向滤液中加入3-(2-((4-(乙氧基脒)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXIII)(5.1g，0.01mol)，升温至回流反应6小时，即得3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXIV)，粗品直接用于下一步。
步骤(3)在室温(25℃左右)下，向上述3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXIV)的反应液中，加入氢氧化锂水溶液(2.52gLiOH/10mlH2O)，搅拌4小时。然后醋酸调节pH至中性，在减压下去除溶剂得油状物，HPLC纯化得3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXV)LC-MS：m/z 500.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝3.09(s,8H)，3.77(s,3H),4.16(t,J＝7.6Hz，2H)，4.63(s,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H)，6.99(t,J＝6.8Hz,1H)，7.11-7.17(m,3H)，7.31(d,J＝8.8Hz,2H)，7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H)。
制备实施例7：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备。
步骤(1)向3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)(4.01g，10mmol)在乙腈(50ml)的搅拌溶液中，依次加入(R)-1-叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)(2.24g，12mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)，碘化钾(0.17g，1mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂，柱层析即得(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)。
步骤(2)在室温(25℃左右)下，向(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)(2.02g，3.67mmol)在二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中，缓慢滴加三氟乙酸(4.19g,36.7mol)，搅拌20小时。然后在减压条件下去除溶剂得粗品，柱层析得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)。
步骤(3)在室温(25℃左右)下，向(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)(0.63g，1.14mmol)在乙醇(12ml)的搅拌溶液中，加入氢氧化钠水溶液(0.14gNaOH/6mlH2O)中，搅拌2小时。然后醋酸调节pH至中性，在减压下去除溶剂得油状物，甲醇甲基叔丁基醚析晶得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXIX)LC-MS：m/z422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝1.90-1.93(m,2H)，2.56(t,J＝7.6Hz，2H)，3.00-3.27(m,5H)，3.42-3.45(m,1H)，3.74(s,3H)，3.93(s,2H)，4.16(t,J＝7.6Hz，2H)，6.95(d,J＝8.0Hz,1H)，7.10(t,J＝6.8Hz,1H)，7.17(d,J＝8.0Hz,1H)，7.39-7.43(m,2H)，7.55(t,J＝7.2Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H)。
制备实施例8：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备。
步骤(1)向3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)(4.01g，10mmol)在乙腈(50ml)的搅拌溶液中，依次加入(S)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二氨(XXX)(2.03g，12mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)，碘化钾(0.17g，1mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。将溶液冷却至室温，过滤，然后在减压下去除溶剂，柱层析即得(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXXI)。
步骤(2)在室温(25℃左右)下，向(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXXI)(1.61g，3.02mmol)在乙醇(30ml)的搅拌溶液中，加入氢氧化钠水溶液(0.36gNaOH/15mlH2O)中，搅拌2小时。然后醋酸调节pH至中性，在减压下去除溶剂得油状物，甲醇甲基叔丁基醚析晶得(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXXII)，LC-MS：m/z 506.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝1.50-1.61(m,1H)，1.94-1.98(m,1H)，2.21-2.43(m,5H)，2.77-2.89(m,2H)，3.75(s,2H)，3.99-4.05(m,4H)，6.57(s,2H)，7.00(d,J＝8.0Hz,1H)，7.07(t,J＝6.8Hz,1H)，7.15(d,J＝8.0Hz,1H)，7.35(d,J＝8.4Hz,1H)，7.41(s,1H)，7.57(t,J＝7.2Hz,1H)，8.33(d,J＝2.8Hz,1H)。
实施例9 抗凝活性评价凝血酶与胰酶活性测试
将化合物用DMSO溶解后，配成10mM浓度，依次用50mM Tris-Hcl(pH 8.3)缓冲液稀释为10个浓度梯度的序列，化合物最高浓度是100μM，最低浓度是5nM。取10μl稀释完毕的化合物加入到检测的384孔板中，1000转离心1分钟，使其停在板的底部，加入20μl Thrombin或Trypsin酶。其中Thrombin和Trypsin的终浓度分别为：0.03U/mL和10nM。其中最小对照加20μl的反应缓冲液。1000转离心1分钟，使酶和化合物充分沉到板的底部，Vortex后使酶和化合物充分混合后，然后将板子于室温中放置30分钟，使得酶和化合物孵育30分钟。将板子直接放入FlexStation中，在405nm波长下读取吸收值，持续30min。
化合物的抑制百分比通过以下公式计算：
化合物的抑制百分比＝(High control-Signal)/(High control-Low control)×100。
其中Signal、Low control和High control分别为各受试化合物组、Low control和High control组酶促反应斜率值。
化合物IC50值：数据应用XLfit统计软件分析，通过抑制率百分比数据相对于化合物浓度的非线性回归拟合曲线。化合物抑制百分比可以通过以下公式拟合得IC50值：
Y＝Bottom+(TOP-Bottom)/(1+((IC50/X)^Hillslope))
公式中，X和Y为已知数值，IC50，Hillslope，Top和Bottom四个参数均为软件拟合所得。Y代表抑制百分比(由公式计算所得)，X表示化合物浓度。
表1 测试结果
化合物编号 IC50 Hillslope
达比加群酯 3.9 0.9
达比加群 4.7 0.9
实施例1 4.1 0.2
实施例2 5.8 0.8
实施例3 9.3 0.9
实施例4 5.6 0.9
实施例5 >100 -0.1
实施例6 >20000 1.4
实施例7 3.5 1.0
实施例8 2.3 1.9
实施例10、片剂
【处方】
化合物7 50g
微晶纤维素 50g
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 1.5g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取化合物7、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例11、片剂
【处方】
化合物8 35g
微晶纤维素 37g
微粉硅胶 2.3g
硬脂酸镁 1.1g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取化合物8、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例3、片剂
【处方】
化合物1 200g
微晶纤维素 66g
微粉硅胶 4g
硬脂酸镁 2g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取化合物1、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例4、胶囊
胶囊，取化合物835mg，加入适量淀粉，硬脂酸镁等辅料，制粒，整粒，装入1号胶囊，即得。
实施例5、口服液
口服液，取化合物75g，加入适量蔗糖，防腐剂，加水到1000ml，分装成10ml一支，即得口服液。
实施例6、颗粒剂
颗粒剂，取化合物8mg，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例7、注射剂
注射剂，取化合物8 3g加水
溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。

Claims (7)

1.一种达比加群衍生物或其可药用盐：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。
2.一种达比加群衍生物或其可药用盐：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。
3.根据权利要求1所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述达比加群衍生物的盐，为式Ⅰ结构的达比加群衍生物与有机酸或无机酸或碱金属所成的盐
4.根据权利要求3所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述盐选自：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐。
5.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的达比加群衍生物或其可药用盐，达比加群衍生物或其可药用盐所占重量百分比是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
6.权利要求1或2所述的达比加群衍生物或其可药用盐在制备抗凝血的药物中的应用。
7.以权利要求1或2所述达比加群衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物在制备抗凝血的药物中的应用。
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