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CN104592116A - 1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN104592116A
CN104592116A CN201410723753.5A CN201410723753A CN104592116A CN 104592116 A CN104592116 A CN 104592116A CN 201410723753 A CN201410723753 A CN 201410723753A CN 104592116 A CN104592116 A CN 104592116A
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李军
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Abstract

本发明公开了1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用，结构如通式(I)所示：其中，R1为氢、卤素、甲基或三氟甲基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或4-8个碳的脂肪烃链或环；R3、R4、R5、R6或R7为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基；X为羰基、酰胺基、脲、硫脲。本发明的1,3,5-三取代吡唑类化合物，尤其是8aM06，8aM21，8aM23，8aM25，8aM26，8aE02，8aE08，8aE10，8eE01与8cE01对前列腺癌细胞LNCaP和PC-3均有较强的细胞生长抑制活性，可以用于制备抗肿瘤药物。

Description

1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer，PCa)是威胁男性健康的常见肿瘤，近十年来，PCa在我国的发病率呈明显的上升趋势，已经成为发病率增长最快的肿瘤之一。绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖，因此雄激素去除疗法(androgen deprivation therapy，ADT，又称去势疗法)是目前临床上用于前列腺癌的一线治疗方法。雄激素去除疗法通过阻断雄激素的生成和阻断内源性雄激素在靶器官上与雄激素受体(androgen receptor，AR)的结合(AR拮抗剂)来阻断雄激素作用于癌细胞从而抑制其生长。然而，经过12～18个月的治疗，几乎所有开始对ADT响应的前列腺癌患者都会复发，即使血清睾酮在去势水平，患者肿瘤仍会进展，这一阶段被称为去势抵抗性前列腺癌(castration resistance prostate cancer，CRPC)。
AR拮抗剂在前列腺癌的治疗中占据重要地位，AR拮抗剂竞争结合雄激素受体，抑制雄激素对靶器官的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前临床上使用的AR拮抗剂种类较少，按化学结构可分为甾体类和非甾体类，非甾体类AR拮抗剂因副作用小在临床上广泛应用，包括氟他胺(Flutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、恩扎鲁特(Enzalutamide)。前列腺癌患者服用上述药物一段时间后都会产生抗性，表现为前列腺特异性抗原(PSA)水平持续上升，肿瘤进展，这可能与上述药物具有相似的化学结构有关。因此，临床迫切需要研究开发具有全新化学结构的非甾体雄激素受体拮抗剂。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种具有抗前列腺癌活性的吡唑类非甾体雄激素受体拮抗剂—1,3,5-三取代吡唑类化合物，本发明还提供该类化合物的制备方法及其在制药中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
1,3,5-三取代吡唑类化合物，结构如通式(I)所示：
其中，R1为氢、卤素、甲基或三氟甲基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或4-8个碳的脂肪烃链或环；R3、R4、R5、R6或R7的结构相同或不同，皆取自下列基团：氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基；X为羰基、酰胺基、脲、硫脲。
优选的，R1为对位的氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；R2为甲基，乙基；R3、R4、R5、R6或R7的结构相同或不同，皆取自下列基团：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基；X为羰基、酰胺基。
进一步优选的，本发明的1,3,5-三取代吡唑类化合物包括但不限于下列化合物之一：
1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7aM01)；
1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7cM01)；
N-苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM01)；
N-(2-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM02)；
N-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM03)；
N-(4-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM04)；
N-(2-三氟甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM05)；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM06)；
N-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM07)；
N-(2-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM08)；
N-(3-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM09)；
N-(4-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM10)；
N,3-双(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM11)；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM12)；
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM13)；
N-(3-硝基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM14)；
N-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM15)；
N-(4-氰基-1-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM16)；
N-(2,3,4-三氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM17)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM18)；
N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM19)；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM20)；
N-(4-氰基-3-甲氧基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM21)；
N-(3,4-二氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM22)；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM23)；
N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM24)；
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM25)；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM26)；
N-(3-溴-4-甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM27)；
N-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM28)；
N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM29)；
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8bM01)；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8bM02)；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM01)；
N-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM02)；
N-(3-溴苯基)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM03)；
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM04)；
N-苯基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE01)；
N-(3-氟苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE02)；
N,3-双(4-氟苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE03)；
N-(4-氯苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE04)；
N-(4-甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE05)；
N-(3-溴苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE06)；
N-(4-溴苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE07)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE08)；
N-(4-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE09)；
N-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE10)；
N-苯基-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE01)；
N-(3-溴苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE02)；
N-(4-溴苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE03)；
N-(4-氯苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE04)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE05)；
N-(4-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE06)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8eE01)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cE01)。
上述优选的55个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
上述1,3,5-三取代吡唑类化合物的制备方法：
本发明1,3,5-三取代吡唑类化合物的制备方法，包括以下步骤(合成路线如下)：
合成路线：
其中，R1为氢、卤素、甲基或三氟甲基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或4-8个碳的脂肪烃链或环；R3、R4、R5、R6或R7的结构相同或不同，皆取自下列基团：氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基。优选的，R1为对位的氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；R2为甲基，乙基；R3、R4、R5、R6或R7为为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基。
试剂与反应条件：(i)草酸二乙酯，EtOH，EtONa；(ii)水合肼，EtOH，AcOH；(iii)硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，NaH，DMF；(iv)KOH，EtOH；(v)SOCl2，DMF，THF；(vi)AlCl3，CH2Cl2，取代苯；(vii)吡啶，THF，取代苯胺。
进一步地，具体步骤如下：
(i)乙醇钠的制备：取2.4～4.8g氢化钠分次加入50～60ml无水乙醇中，搅拌回流至体系澄清，即得乙醇钠的乙醇溶液，所述氢化钠和无水乙醇的质量比为(1～2)∶20；
β-二酮酸酯的合成：称取一定量取代苯乙酮和草酸二乙酯，加入无水乙醇中，再向该溶液中缓慢滴加乙醇钠的乙醇溶液，加毕，升温至70～80℃反应5～7小时，用TLC检测无取代苯乙酮时，反应完毕，此时体系为红棕色；停止加热，减压蒸除溶剂，得深红棕色粘稠状物，转移至冰水中，调pH值至1，搅拌30～40min，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，即得中间体化合物2：β-二酮酸酯，取代苯乙酮、乙醇钠、草酸二乙酯的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)，所述草酸二乙酯、无水乙醇、冰水的质量比为1∶(3～4)∶(9～12)；
(ii)称取中间体化合物2：β-二酮酸酯，加入无水乙醇使其溶解，再加入质量浓度为80％的水合肼和冰醋酸，90～95℃回流3～5小时，用TLC检测无中间体化合物2时，反应完毕；体系减压蒸除溶剂，得白色微黄固体；将其转移至水中，搅拌，过滤，干燥，得白色固体，即为中间体化合物3，中间体化合物2与水合肼的摩尔比为1∶(1～2)，所述水合肼、无水乙醇和冰醋酸的质量比为(6.3～12.6)∶(80～100)∶(1～1.5)；
(iii)称取中间体化合物3，加DMF搅拌至固体完全溶解，冰浴下加入氢化钠，搅拌10～15min，待混悬液变澄清后，向其中缓慢滴加硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，反应8～15min，用TLC检测无中间体化合物3时，反应完毕，将体系倾入冰水中，析出白色固体2，用乙酸乙酯萃取3～4次，合并有机层，洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得中间体化合物4，洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝9∶1，中间体化合物3：氢化钠：硫酸二甲酯或硫酸二乙酯的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～1.5)，所述氢化钠和DMF的质量比为3～5:1000；
(iv)称取中间体化合物4，加入质量浓度为95％的乙醇，充分搅拌使固体完全溶解；加入质量浓度为10％的KOH水溶液，90～95℃下回流3～5小时，用TLC检测无中间体化合物4时，反应完毕；减压蒸除乙醇，调pH值至2，析出白色固体3，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，得中间体化合物5，所述中间体化合物4、乙醇、KOH水溶液的质量比为(9～12)∶(3～5)∶(1～3)；
(v)称取中间体化合物5，加入DMF及无水THF使之完全溶解，冰浴条件下缓慢滴入氯化亚砜，50～60℃下反应1～3小时，反应完毕，减压蒸除溶剂得中间体化合物6，所述中间体化合物5、氯化亚砜的摩尔比为1∶(1～2.5)；所述氯化亚砜、DMF、无水THF的质量比为(0.1-0.4)∶(0.1～0.15)∶(10～15)；
(vi)将取代苯溶于重蒸CH2Cl2中，冰浴条件下分次加入AlCl3，搅拌均匀，将步骤(v)制备的酰氯中间体化合物6用重蒸CH2Cl2溶解，缓慢滴入反应混合液中，室温反应6h，反应完毕，将体系缓慢倾入冰水中，调pH至14，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离纯化得目标化合物7，洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝(6～10)∶1，酰氯、取代苯及AlCl3的摩尔比为1:(0.5～1):(2～3)，所述AlCl3、重蒸CH2Cl2与冰水的质量比为(0.2～0.4)∶(10～15)∶(50～80)。
(vii)取取代苯胺及重蒸吡啶，加重蒸THF至固体全溶，冰浴搅拌下，将步骤(v)制备的酰氯中间体化合物6用重蒸重蒸THF溶解，滴入反应混合液中，搅拌2～2.5小时，用TLC检测无取代苯胺和重蒸吡啶时，反应完毕，减压蒸除溶剂，得红棕色粘稠状物，将其加入乙酸乙酯和水的混合溶液中，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化的目标化合物8，洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝(6～10)∶1，取代苯胺、酰氯与吡啶的摩尔比为(0.8～1.5)∶1∶1。
优选的，上述步骤(i)中，取代苯乙酮为对氟苯乙酮、对氯苯乙酮、对溴苯乙酮、对甲基苯乙酮，对三氟甲基苯乙酮
优选的，上述步骤(ii)中，β-二酮酸酯中间体化合物2为4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-溴苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，4-(4-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。
优选的，上述步骤(iii)中，中间体化合物3为3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
优选的，上述步骤(iv)中，中间体化合物4为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-乙基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
优选的，上述步骤(v)中，中间体化合物5为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。
优选的，上述步骤(vi)中，中间体化合物6为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，取代苯为甲苯。
优选的，上述步骤(vii)中，中间体化合物6为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，取代苯胺为苯胺、2-溴苯胺、3-溴苯胺、4-溴苯胺、2-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基苯胺、4-三氟甲基苯胺、2-氰基苯胺、3-氰基苯胺、4-氰基苯胺、4-甲基苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺、4-三氟甲氧基苯胺、3-硝基苯胺、3-乙炔基苯胺、3-三氟甲基-4-氰基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、2-氟-3-氯苯胺、3-氯-4氰基苯胺、3-甲氧基-4-氰基苯胺、3,4-二氰基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺、2-氟-5-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-溴苯胺、3-三氟甲基-4-氟苯胺、3-溴-4-苯胺、2-甲基-3-溴苯胺、3-溴-4氟苯胺、2,3,4-三氟苯胺。
本发明的1,3,5-三取代吡唑类化合物，尤其是8aM06，8aM21，8aM23，8aM25，8aM26，8aE02，8aE08，8aE10，8eE01与8cE01对前列腺癌细胞LNCaP和PC-3均有较强的细胞生长抑制活性，可以用于制备抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明的优良效果为：本发明合成了结构不同的1,3,5-三取代吡唑类化合物，创新点在于得到了具有雄激素受体拮抗作用和前列腺细胞生长抑制作用的结构全新的吡唑衍生物。对前列腺癌细胞生长抑制活性的评价采用常规的四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)，对雄激素受体的拮抗活性通过测定LNCaP细胞中其靶标基因前列腺特异性抗原(PSA)表达水平下调的百分数进行评价，结果如表1所示。
活性实验结果显示，本发明的1,3,5-三取代吡唑类化合物对前列腺癌细胞LNCaP和PC-3均有明显的细胞生长抑制活性，对雄激素受体有一定的拮抗活性。连接链X为羰基的化合物AR拮抗活性优于相应的酰胺基为连接链的化合物，吡唑环5位取代基上的苯环间位有溴、三氟甲基、硝基或氰基时AR拮抗活性较好，吡唑环3位的苯环为对位的氟、溴或三氟甲基时都有AR拮抗活性，其中三氟甲基活性最好。化合物8aM06，8aM21，8aM23，8aM25，8aM26，8aE02，8aE08，8aE10，8eE01与8cE01对前列腺癌细胞LNCaP和PC-3的细胞生长抑制活性均明显优于阳性对照药物MDV3100与Bicalutamide。此外，上述化合物的雄激素受体拮抗活性均弱于阳性对照药物，这一现象提示1,3,5-三取代吡唑类化合物不仅通过与内源性雄激素DHT竞争性结合AR阻断AR信号通路来抑制前列腺癌细胞的生长，还通过其他信号通路发挥前列腺癌细胞生长抑制活性。
表11,3,5-三取代吡唑类化合物的编号、结构及活性测试结果
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例中未详细描述的方法、试剂等，均为所属领域常规方法、试剂。
实施例1中间体化合物β-二酮酸酯2a-2e的合成
(1)乙醇钠的制备
将50ml绝对无水乙醇加入连有回流装置的250ml二颈瓶中，搅拌下，分次加入4.8g(0.2mol,2eq)氢化钠，搅拌至体系澄清。
(2)β-二酮酸酯的合成
称取0.1mol(1eq)取代苯乙酮和0.2mol(29.2g，2eq)草酸二乙酯于250ml三颈瓶中，加100ml绝对无水乙醇，缓慢滴加新制备的乙醇钠的乙醇溶液，加毕，升温至70℃反应5小时，TLC检测，无原料取代苯乙酮，反应毕，体系为红棕色。停止加热，减压蒸除溶剂，得深红棕色粘稠状物，用约100ml水转移至200ml冰水中，用浓盐酸8ml调pH至1，搅拌30min,过滤，滤饼用冰乙醇洗涤。
所用取代苯乙酮为对氟苯乙酮、对氯苯乙酮、对溴苯乙酮、对甲基苯乙酮和对三氟甲基苯乙酮，相应的，所得β-二酮酸酯(2a-2e)分别为4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-溴苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，4-(4-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，具体如下：
4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2a)：黄白色固体，Mp:46.0-47.5℃，MS(ESI)m/zcalcd for C12H11FO4:238.1,found:239.3[M+H]+。
4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2b)：黄白色固体，Mp:59.0-60.0℃，MS(ESI)m/zcalcd for C12H11ClO4:254.0,found:255.3[M+H]+。
4-(4-溴苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2c)：黄白色固体，Mp:65.0-66.0℃，MS(ESI)m/zcalcd for C12H11BrO4:298.1,found:299.4[M+H]+。
4-(4-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2d)：黄白色固体，Mp:47.0-48.0℃，MS(ESI)m/zcalcd for C13H14O4:234.1,found:235.3[M+H]+。
4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2e)：黄白色固体，Mp:50.0-51.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C13H11F3O4:288.1,found:289.2[M+H]+。
实施例2中间体化合物3的制备
称取0.1mol(1eq)中间体化合物β-二酮酸酯2于250ml圆底烧瓶中，加入6.3g(1eq)80％的水合肼，加100ml无水乙醇和1ml冰醋酸，90℃回流3小时，TLC检测无中间体2，反应毕。体系减压蒸除溶剂，得白色微黄固体。将固体转移至水中，搅拌，过滤，干燥，得白色固体。
所用中间体化合物β-二酮酸酯2为4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-溴苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，4-(4-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，相应的，所得中间体化合物为一下五中之一，具体如下：
3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3a)：白色固体，两步产率88％，Mp:161.0-163.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C12H11FN2O2:234.1,found:235.3[M+H]+。
3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3b)：白色固体，两步产率90％，Mp:179.0-181.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C12H11ClN2O2:250.1,found:251.3[M+H]+。
3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3c)：白色固体，两步产率85％，Mp:141.0-143.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C12H11BrN2O2:294.0,found:295.3[M+H]+。
3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3d)：白色固体，两步产率87％，Mp:166.0-168.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C13H14ClN2O2:230.3,found:231.3[M+H]+。
3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3e)：白色固体，两步产率85％，MS(ESI)m/zcalcd for C13H11F3N2O2:284.1,found:285.3[M+H]+。
实施例3中间体化合物4的制备
称取8.5mmol(1eq)中间体化合物3于100ml二颈瓶中，加7ml DMF搅拌至固体完全溶解，冰盐浴下加入0.32g(12.7mmol，1.5eq)氢化钠，搅拌10min，待混悬液变澄清后，用针管缓慢滴加硫酸二甲酯或硫酸二乙酯(1.5eq)，反应约10min，TLC检测，反应毕，停止搅拌，将体系倾入100ml冰水中，析出白色固体，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机层，蒸馏水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得中间体化合物4，洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1。
所用中间体化合物3均选自实施例2所涉及的化合物，分别与硫酸二甲酯或硫酸二乙酯组合反应所得相应中间体化合物4为以下化合物之一，具体如下：
1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4aM)：白色固体，产率76％，Mp:54.0-56.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C13H13FN2O2:248.10,found:249.3[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.900(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.354(s,1H),7.247(t,J＝9.0Hz,2H),4.333(q,J＝7.2Hz,2H),4.132(s,3H),1.334(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4aE)：白色固体，收率70％，MS(ESI)m/z calcdfor C15H18N2O2:262.1,found:263.1[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.913(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.350(s,1H),7.248(t,J＝9.0Hz,2H),4.549(q,J＝7.2Hz,2H),4.339(q,J＝7.2Hz,2H),1.385(t,J＝7.2Hz,3H),1.337(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4bM)：黄色固体，产率78％，Mp:65.0-67.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C13H13ClN2O2:264.1,found:265.2[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.884(d,J＝8.4Hz,2H),7.473(d,J＝8.4Hz,2H),7.391(s,1H),4.333(q,J＝7.2Hz,2H),4.137(s,3H),1.335(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4cM)：白色固体，产率76％，Mp:82.5-84.5℃，MS(ESI)m/z calcd for C13H13BrN2O2:308.0,found:309.4[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.820(d,J＝8.4Hz,2H),7.608(d,J＝7.8Hz,2H),7.396(s,1H),4.332(q,J＝7.2Hz,2H),4.135(s,3H),1.333(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4cE)：白的固体，产率77％，MS(ESI)m/zcalcd for C12H11FO4:322.0,found:323.4[M+H]+。
1-乙基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4dE)：白色固体，产率73％，MS(ESI)m/zcalcd for C12H11FO4:258.1,found:259.3[M+H]+。
1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4eE)：白的固体，产率70％，MS(ESI)m/z calcd for C12H11FO4:312.1,found:313.3[M+H]+。
实施例4水解产物中间体化合物5的制备
称取8.5mmol(1eq)中间体化合物4置于200ml二颈瓶中，加95％乙醇20ml充分搅拌使固体完全溶解。加入10％(g/g)KOH水溶液10ml(2eq)，90℃下回流4小时，TLC检测，反应毕。停止反应，减压蒸除乙醇，用饱和柠檬酸调pH至2，析出白色固体，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，得中间体化合物5。
所用中间体化合物4均选自实施例3所涉及的化合物，相应的，所得中间体化合物为如下7种化合物之一，具体如下：
1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5aM)：白色固体，产率99％，Mp:212.0-214.5℃，MS(ESI)m/z calcd for C11H9FN2O2:220.06,found:221.4[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.473(s,1H),7.878(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.291(s,1H),7.243(t,J＝9.0Hz,2H),4.119(s,3H)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5aE)：白色固体，收率99％，Mp:189.0-191.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C12H11FN2O2:234.1,found:235.3[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.481(s,1H),7.885(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.288(s,1H),7.243(t,J＝9.0Hz,2H),4.549(q,J＝6.6Hz,2H),1.373(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5bM)：白色固体，产率100％，MS(ESI)m/z calcdfor C11H9BrN2O2:236.0,found:237.3[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.495(s,1H),7.865(d,J＝9.0Hz,2H),7.470(d,J＝8.4Hz,2H),7.333(s,1H),4.126(s,3H).
1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5cM)：白的固体，产率99％，Mp:235.5-237.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C11H9BrN2O2:280.0,found:281.3[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.489(s,1H),7.802(d,J＝8.4Hz,2H),7.604(d,J＝9.0Hz,2H),7.331(s,1H),4.124(s,3H)。
1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5cE)：白色固体，收率99％，Mp:219.0-221.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C12H11BrN2O2:294.0,found:295.3[M+H]+，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.486(s,1H),7.807(d,J＝8.4Hz,2H),7.605(d,J＝8.4Hz,2H),7.329(s,1H),4.556(q,J＝7.2Hz,2H),1.375(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酸(5dE)：白色固体，收率98％，Mp:187.0-189.0℃，MS(ESI)m/z calcd for C13H14N2O2:230.1,found:231.4[M+H]+，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.400(s,1H),7.725(d,J＝8.4Hz,2H),7.225-7.212(m,3H),6.540(q,J＝6.6Hz,2H),2.320(s,3H),1.368(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5eE)：白色固体，产率98％，MS(ESI)m/zcalcd for C12H11FO4:284.1,found:285.3[M+H]+。
实施例5中间体化合物6的制备
称取1mmol中间体5置于50ml茄形瓶中，加两滴DMF及10ml无水THF使之完全溶解，加2mmol氯化亚砜，50℃下反应2小时，反应毕，减压蒸除溶剂。
所用中间体化合物4均选自实施例4所涉及的化合物，得到7种相应的酰氯中间体化合物，分别为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯。
实施例6目标化合物7的制备
将0.5mmol取代苯溶于10ml重蒸CH2Cl2中，冰浴条件下分次加入0.264g AlCl3，搅拌均匀，将制备的酰氯(1mmol)用重蒸CH2Cl210ml溶解，缓慢滴加到反应混合液中，酰氯、取代苯及AlCl3的摩尔比为2:1:4，室温反应6h，反应毕，将体系缓慢倾入50ml冰水中，用40％NaOH水溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取50ml×3，合并有有机层，饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离纯化得目标化合物7，洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1。
所用中间体化合物6均选自实施例5所涉及的酰氯化合物，分别为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯和1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，取代苯为甲苯。
1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7aM01)：白色固体，产率59％；Mp:88.0-90.0℃；HPLC纯度:99.3％；HRMS(ESI)m/z for C18H15FN2O[M+H]+:calculated295.1241found 295.1243；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.926(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.850(d,J＝8.4Hz,2H),7.415(d,J＝8.4Hz,2H),7.237-7.267(m,3H),4.127(s,3H),2.435(s,3H)。
1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7cM01)：白色固体，产率63％；Mp:133.0-134.0℃；HPLC纯度:97.1％；HRMS(ESI)m/z for C18H15BrN2O[M+H]+:calculated355.0441found 355.0439；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.848(d,J＝7.8Hz,4H),7.613(d,J＝8.4Hz,2H),7.415(d,J＝8.4Hz,2H),7.282(s,1H),4.131(s,3H),2.435(s,3H)。
实施例7目标化合物8的制备
称取1mmol取代苯胺及160mg重蒸吡啶于茄形瓶中，加重蒸THF至固体全溶，冰浴搅拌下，将制备的酰氯(1mmol)用重蒸THF 10ml溶解，缓慢滴加到反应混合液中，搅拌2小时，TLC检测，反应毕，减压蒸除溶剂，得红棕色粘稠状物，乙酸乙酯/水(30/30ml)将其转移至分液漏斗中，乙酸乙酯萃取30ml×3，合并有机相，依次用10％HCl(aq)，10％NaCO3(aq),蒸馏水和NaCl(aq)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化的目标化合物8，洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1。
所用取代苯胺为苯胺、2-溴苯胺、3-溴苯胺、4-溴苯胺、2-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基苯胺、4-三氟甲基苯胺、2-氰基苯胺、3-氰基苯胺、4-氰基苯胺、4-甲基苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺、4-三氟甲氧基苯胺、3-硝基苯胺、3-乙炔基苯胺、3-三氟甲基-4-氰基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、2-氟-3-氯苯胺、3-氯-4氰基苯胺、3-甲氧基-4-氰基苯胺、3,4-二氰基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺、2-氟-5-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-溴苯胺、3-三氟甲基-4-氟苯胺、3-溴-4-苯胺、2-甲基-3-溴苯胺、3-溴-4氟苯胺、2,3,4-三氟苯胺，所用中间体化合物6均选自实施例5中涉及的酰氯化合物，经不同原料的组合后，已合成得到以下53个目标化合物：
N-苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM01)：白色固体，产率65％；Mp:139.5-141.0℃；HPLC纯度:99.6％；HRMS(ESI)m/z for C17H14FN3O[M+H]+:calculated296.1194found 296.1195；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.328(s,1H),7.850(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.750(d,J＝7.8Hz,2H),7.451(s,1H),7.380(t,J＝7.8Hz,2H),7.293(t,J＝9.0Hz,2H),7.138(t,J＝7.8Hz,1H),4.129(s,3H)。
N-(2-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM02)：白色固体，产率53％；Mp:155.0-157.5℃；HPLC纯度:99.2％；HRMS(ESI)m/z for C17H13BrFN3O[M+H]+:calculated374.0299found 374.0297；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.122(s,1H),7.833(dd,J1＝8.6Hz,J2＝5.6Hz,2H),7.743(d,J＝8.0Hz,1H),7.561(d,J＝6.9Hz,1H),7.436-7.471(m,2H),7.242-7.312(m,3H),4.128(s,3H)。
N-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM03)：白色固体，产率63％；Mp:148.5-151.0℃；HPLC纯度:97.9％；HRMS(ESI)m/z for C17H13BrFN3O[M+H]+:calculated374.0299found 374.0299；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.464(s,1H),8.080(t,J＝1.8Hz,1H),8.843(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.718(dt,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.455(s,1H),7.316-7.368(m,2H),7.297(t,J＝9.0Hz,2H),4.127(s,3H)。
N-(4-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM04)：白色固体，产率75％；Mp:185.0-187.0℃；HPLC纯度:93.5％；HRMS(ESI)m/z for C17H13BrFN3O[M+H]+:calculated374.0299found 374.0295；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.428(s,1H),7.840(dd,J1＝8.6Hz,J2＝5.5Hz,2H),7.731(d,J＝8.8Hz,2H),7.566(d,J＝8.8Hz,2H),7.439(s,1H),7.287(t,J＝8.9Hz,2H),4.122(s,3H)。
N-(2-三氟甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM05)：白色固体，产率74％；Mp:121.0-123.5℃；HPLC纯度:97.7％；HRMS(ESI)m/z for C18H13F4N3O[M+H]+:calculated 364.1068found 364.1069；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.236(s,1H),7.808-7.843(m,3H),7.766(t,J＝7.6Hz,1H),7.576(t,J＝8.0Hz,1H),4.395(s,1H),7.287(t,J＝8.8Hz,2H),4.105(s,3H)。
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM06)：白色固体，产率52％；Mp:146.0-147.5℃；HPLC纯度:99.3％；HRMS(ESI)m/z for C18H13F4N3O[M+H]+:calculated 364.1068found 364.1068；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.622(s,1H),8.222(s,1H),8.015(d,J＝8.4Hz,1H),7.850(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.634(t,J＝7.8Hz,1H),7.498(d,J＝7.8Hz,1H),7.585(s,1H),7.301(t,J＝9.0Hz,2H),4.142(s,3H)。
N-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM07)：白色固体，产率68％；Mp:285.0-287.5℃；HPLC纯度:98.6％；HRMS(ESI)m/z for C18H13F4N3O[M+H]+:calculated 364.1068found 364.1066；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.648(s,1H),7.987(d,J＝9.0Hz,2H),7.854(dd,J1＝8.4Hz,J2＝6.0Hz,2H),7.761(d,J＝8.4Hz,2H),7.495(s,1H),7.299(t,J＝8.4Hz,2H),4.139(s,3H)。
N-(2-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM08)：白色固体，产率30％；Mp:162.0-164.5℃；HPLC纯度:98.1％；HRMS(ESI)m/z for C18H13FN4O[M+H]+:calculated321.1146found 321.1148；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.747(s,1H),7.915(d,J＝7.8Hz,1H),7.850(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.780(t,J＝7.8Hz,1H),7.582(d,J＝7.8Hz,1H),7.469-7.487(m,2H),7.300(t,J＝8.4Hz,2H),4.134(s,3H)。
N-(3-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM09)：白色固体，产率68％；Mp:198.0-200.0℃；HPLC纯度:96.8％；HRMS(ESI)m/z for C18H13FN4O[M+H]+:calculated321.1146found 321.1149；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.642(s,1H),8.227(s,1H),8.009(td,J1＝4.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.850(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.615(d,J1＝4.8Hz,1H),7.466(s,1H),7.300(t,J＝9.0Hz,2H),4.137(s,3H)。
N-(4-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM10)：白色固体，产率83％；Mp:289.0-291.0℃；HPLC纯度:99.2％；HRMS(ESI)m/z for C18H13FN4O[M+H]+:calculated321.1146found 321.1145；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.690(s,1H),7.950(d,J＝8.7Hz,2H),7.834-7.867(m,4H),7.474(s,1H),7.292(t,J＝8.8Hz,2H),4.132(s,3H)。
N,3-双(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM11)：白色固体，产率77％；Mp:184.0-185.0℃；HPLC纯度:97.2％；HRMS(ESI)m/z for C17H13F2N3O[M+H]+:calculated314.1099found 314.1100；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.397(s,1H),7.845(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.765(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.430(s,1H),7.292(t,J＝8.4Hz,2H),7.227(t,J＝8.4Hz,2H),4.124(s,3H)。
N-(4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM12)：白色固体，产率69％；Mp:158.0-150.0℃；HPLC纯度:98.3％；HRMS(ESI)m/z for C18H13F4N3O2[M+H]+:calculated 380.1017found 380.1016；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.516(s,1H),7.867(d,J＝9.0Hz,2H),7.848(dd,J1＝8.4Hz,J1＝5.4Hz,2H),7.452(s,1H),7.400(d,J＝9.0Hz,2H),7.295(t,J＝9.0Hz,2H),4.129(s,3H)。
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM13)：白色固体，产率72％；Mp:148.0-150.0℃；HPLC纯度:98.9％；HRMS(ESI)m/z for C18H16FN3O[M+H]+:calculated310.1350found 310.1352；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.253(s,1H),7.842(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.627(d,J＝8.4Hz,2H),7.432(s,1H),7.292(t,J1＝9.0Hz,2H),7.180(d,J＝7.8Hz,2H),4.121(s,3H),2.289(s,3H)。
N-(3-硝基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM14)：白色固体，产率52％；Mp:212.0-213.0℃；HPLC纯度:99.2％；HRMS(ESI)m/z for C17H13FN4O3[M+H]+:calculated341.1044,found 341.1045；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.770(s,1H),8.771(t,J＝1.8Hz,1H),8.154-8.172(m,1H),7.997-8.015(m,1H),7.854(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.694(t,J＝8.4Hz,1H),7.509(s,1H),7.305(t,J＝9.0Hz,2H),4.124(s,3H)。
N-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM15)：白色固体，产率78％；Mp:178.0-179.0℃；HPLC纯度:96.3％；HRMS(ESI)m/z for C19H14FN3O[M+H]+:calculated 320.1194found 320.1197；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.413(s,1H),7.929(s,1H),7.842(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.765(d,J＝7.8Hz,1H),7.453(s,1H),7.401(t,J＝7.8Hz,1H),7.297(t,J＝8.4Hz,2H),7.248(d,J＝7.8Hz,1H),4.230(s,1H),4.129(s,3H)。
N-(4-氰基-1-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM16)：白色固体，产率72％；Mp:259.5-261.0℃；HPLC纯度:97.8％；HRMS(ESI)m/z forC19H12F4N4O[M+H]+:calculated 389.1020found 389.1027；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.989(s,1H),8.439(d,J＝1.2Hz,1H),8.230(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.188(d,J＝9.0Hz,1H),7.852(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.516(s,1H),7.306(t,J＝9.0Hz,2H),4.147(s,3H)。
N-(2,3,4-三氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM17)：白色固体，产率51％；Mp:167.0-169.0℃；HPLC纯度:98.3％；HRMS(ESI)m/z for C17H11F4N3O[M+H]+:calculated 350.0911found 359.0909；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.454(s,1H),7.838(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7,472(s,1H),7.384-7.409(m,2H),7.294(t,J＝9.0Hz,2H),4.119(s,3H)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM18)：白色固体，产率55％；Mp:165.0-167.5℃；HPLC纯度:92.4％；HRMS(ESI)m/z for C17H12ClF2N3O[M+H]+:calculated 348.0710found 348.0707；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.523(s,1H),8.054(dd,J1＝6.6Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.843(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.8Hz,2H),7.679-7.693(m,1H),7.458(t,J＝9.0Hz,1H),7.436(s,1H),7.296(t,J＝8.4Hz,2H),4.126(s,3H)。
N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM19)：白色固体，产率50％；Mp:143.0-145.0℃；HPLC纯度:97.2％；HRMS(ESI)m/z for C17H12ClF2N3O[M+H]+:calculated 348.0710found 348.0709；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.411(s,1H),7.841(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.579(t,J＝7.2Hz,1H),7.501(t,J＝7.2Hz,1H),7.485(s,1H),7.269-7.310(m,3H),4.123(s,3H)。
N-(3-氯-4-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM20)：白色固体，产率68％；Mp:250.0-251.0℃；HPLC纯度:98.2％；HRMS(ESI)m/z for C18H12ClFN4O[M+H]+:calculated 355.0756found 355.0756；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.702(s,1H),8.328(d,J＝2.4Hz,1H),7.988(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.906(d,J＝9.0Hz,1H),7.846(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.475(s,1H),7.300(t,J＝9.0Hz,2H),4.137(s,3H)。
N-(4-氰基-3-甲氧基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM21)：白色固体，产率51％；Mp:251.0-253.0℃；HPLC纯度:99.4％；HRMS(ESI)m/z for C19H15FN4O2[M+H]+:calculated 351.1252found 351.1248；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.674(s,1H),7.855(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.743(d,J＝1.2Hz,1H),7.726(d,J＝8.4Hz,1H),7.504(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.487(s,1H),7.299(t,J＝8.4Hz,2H),4.137(s,3H),3.921(s,3H)。
N-(3,4-二氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM22)：白色固体，产率56％；Mp:265.0-267.0℃；HPLC纯度:99.0％；HRMS(ESI)m/z for C19H12FN5O[M+H]+:calculated 346.1099found 346.1100；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.990(s,1H),8.446(d,J＝1.8Hz,1H),8.172(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),8.152(d,J＝9.0Hz,1H),7.852(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.498(s,1H),7.305(t,J＝8.4Hz,2H),4.142(s,3H)。
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM23)：白色固体，产率64％；Mp:179.0-181.5℃；HPLC纯度:93.6％；HRMS(ESI)m/z for C18H12ClF4N3O[M+H]+:calculated 398.0678found 398.0680；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.712(s,1H),8.337(d,J＝2.4Hz,1H),8.066(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.847(dd,J1＝8.4Hz,J2＝6.0Hz,2H),7.756(d,J＝9.0Hz,1H),7.474(s,1H),7.300(t,J＝9.0Hz,2H),4.138(s,3H)。
N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM24)：白色固体，产率66％；Mp:185.5-186.5℃；HPLC纯度:99.3％；HRMS(ESI)m/z forC18H12F5N3O[M+H]+:calculated 382.0973found 382.0972；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.453(s,1H),8.107(d,J＝4.8Hz,1H),7.845(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.130-7.100(m,1H),7.603(t,J＝9.0Hz,1H),7.514(s,1H),7.298(t,J＝9.0Hz,2H),4.132(s,3H)。
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM25)：白色固体，产率80％；Mp:188.0-189.5℃；HPLC纯度:96.8％；HRMS(ESI)m/z for C18H12BrF4N3O[M+H]+:calculated 442.0173found 442.0170；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.702(s,1H),8.328(d,J＝2.4Hz,1H),7.988(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.905(d,J＝9.0Hz,1H),7.846(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.475(s,1H),7.300(t,J＝9.0Hz,2H),4.137(s,3H)。
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM26)：白色固体，产率79％；Mp:173.5-175.0℃；HPLC纯度:96.7％；HRMS(ESI)m/z for C18H12F5N3O[M+H]+:calculated 382.0973found 382.0973；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.649(s,1H),8.236(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.051-8.070(m,1H),7.846(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.565(t,J＝10.2Hz,1H),7.458(s,1H),7.299(t,J＝8.4Hz,2H),4.137(s,3H)。
N-(3-溴-4-甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM27)：白色固体，产率83％；Mp:173.5-175.0℃；HPLC纯度:97.7％；HRMS(ESI)m/z for C18H15BrFN3O[M+H]+:calculated 388.0455found 388.0460；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.386(s,1H),8.090(d,J＝1.8Hz,1H),7.838(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),7.632(dd,d,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.443(s,1H),7.358(d,J＝9.0Hz,1H),7.293(t,J＝9.0Hz,2H),4.125(s,3H),2.327(s,3H)。
N-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM28)：白色固体，产率78％；Mp:178.0-180.0℃；HPLC纯度:97.1％；HRMS(ESI)m/z for C18H15BrFN3O[M+H]+:calculated 388.0455found 388.0450；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.241(s,1H),7.842(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.566(d,J＝7.8Hz,1H),7.448(s,1H),7.366(d,J＝7.2Hz,1H),7.292(t,J＝8.4Hz,2H),7.206(t,J＝7.8Hz,1H),4.116(s,3H),2.308(s,3H)。
N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM29)：白色固体，产率87％；Mp:176.0-177.5℃；HPLC纯度:98.7％；HRMS(ESI)m/z for C17H12BrF2N3O[M+H]+:calculated 392.0205found 392.0203；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.496(s,1H),8.178(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.842(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),7.745-7.719(m,1H),7.436(s,1H),7.421(t,J＝9.0Hz,1H),7.295(t,J＝9.0Hz,2H),4.128(s,3H)。
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8bM01)：白色固体，产率84％；Mp:202.0-204.0℃；HPLC纯度:99.6％；HRMS(ESI)m/z forC18H16ClN3O[M+H]+:calculated326.1055found 326.1055；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.259(s,1H),7.824(d,J＝7.8Hz,2H),7.623(d,J＝7.8Hz,2H),7.518(d,J＝9.0Hz,2H),7.468(s,1H),7.180(d,J＝8.4Hz,2H),4.1259(s,3H),2.288(s,3H)。
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8bM02)：白色固体，产率75％；Mp:168.5-170.5℃；HPLC纯度:97.1％；HRMS(ESI)m/z for C18H13ClF3N3O[M+H]+:calculated 380.0772found 380.0773；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.633(s,1H),8.221(s,1H),8.010(d,J＝7.8Hz,1H),7.834(d,J＝8.4Hz,2H),7.635(t,J＝7.8Hz,1H),7.493-7.537(m,4H),4.174(s,3H).
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM01)：白色固体，产率81％；Mp:182.0-183.0℃；HPLC纯度:97.5％；HRMS(ESI)m/z for C18H13BrF3N3O[M+H]+:calculated 424.0267found 424.0266；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.632(s,1H),8.221(s,1H),8.010(d,J＝8.4Hz,1H),7.771(d,J＝8.4Hz,2H),7.621-7.671(m,3H),7.528(s,1H),7.500(d,J＝7.8Hz,1H),4.146(s,3H)。
N-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM02)：白色固体，产率86％；Mp:209.0-209.5℃；HPLC纯度:97.2％；HRMS(ESI)m/z for C17H13BrFN3O[M+H]+:calculated374.0299found 374.0298；1HNMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.404(s,1H),7.750-7.772(m,4H),7.650(d,J＝8.4Hz,2H),7.472(s,1H),7.227(t,J＝9.0Hz,,2H),4.126(s,3H)。
N-(3-溴苯基)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM03)：白色固体，产率79％；Mp:224.5-226.0℃；HPLC纯度:93.0％；HRMS(ESI)m/z for C17H13Br2N3O[M+H]+:calculated433.9498found 433.9494；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.473(s,1H),8.079(t,J＝1.8Hz,1H),7.765(d,J＝8.4Hz,2H),7.717(dt,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.660(d,J＝8.4Hz,2H),7.499(s,1H),7.324-7.369(m,2H),4.132(s,3H)。
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM04)：白色固体，产率90％；Mp:214.0-215.0℃；HPLC纯度:98.2％；HRMS(ESI)m/z for C18H16BrN3O[M+H]+:calculated370.0550found 370.0550；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.261(s,1H),7.762(d,J＝8.4Hz,2H),7.652(d,J＝8.4Hz,2H),7.623(d,J＝8.4Hz,2H),7.473(s,1H),7.180(d,J＝8.4Hz,2H),4.123(s,3H),2.288(s,3H)。
N-苯基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE01)：白色固体，收率79％；Mp:129.0-131.0℃；HRMS(ESI)m/z for C18H16FN3O[M+H]+:calculated 310.1350,found310.1353；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.335(s,1H),7.857(dd,J1＝7.8Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.746(d,J＝7.8Hz,2H),7.437(s,1H),7.385(,J＝7.8Hz,2H),7.292(t,J＝9.0Hz,2H),7.138(t,J＝7.8Hz,1H),4.540(q,J＝7.2Hz,2H),1.401(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-氟苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE02)：白色固体，收率21.5％；Mp:137.0-139.0℃；HRMS(ESI)m/z for C18H15F2N3O[M+H]+:calculated 328.1256,found328.1255；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.519(s,1H),7.860(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.717(d,J＝11.4Hz,1H),7.535(d,J＝8.4Hz,1H),7.456-7.400(m,3H),7.295(t,J＝9.0Hz,1H),6.977(t,J＝8.4Hz,1H),4.538(q,J＝6.6Hz,2H),1.416(t,J＝7.2Hz,3H)。
N,3-双(4-氟苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE03)：白色固体，收率16.8％；Mp:174.0-180.0℃；HRMS(ESI)m/z for C18H15F2N3O[M+H]+:calculated 328.1256,found328.1258；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.397(s,1H),7.851(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.750(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.418(s,1H),7.290(t,J＝9.0Hz,2H),7.223(t,J＝9.0Hz,2H),4.529(q,J＝7.2Hz,2H),1.398(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(4-氯苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE04)：白色固体，收率21.8％；Mp:182.0-185.0℃；HRMS(ESI)m/z for C18H15ClFN3O[M+H]+:calculated 344.0960,found344.0963；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.463(s,1H),7.851(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),7.786(d,J＝8.4Hz,2H),7.449(d,J＝8.4Hz,2H),7.435(s,1H),7.292(t,J＝9.0Hz,2H),4.533(q,J＝7.2Hz,2H),1.398(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(4-甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE05)：白色固体，收率31.5％；Mp:146.0-148.0℃；HRMS(ESI)m/z for C19H18FN3O[M+H]+:calculated 324.1507,found324.1508；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.255(s,1H),7.848(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),7.623(d,J＝8.4Hz,2H),7.417(s,1H),7.287(t,J＝9.0Hz,2H),7.178(d,J＝8.4Hz,2H),4.534(q,J＝7.2Hz,2H),2.289(s,3H),1.394(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-溴苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE06)：白色固体，收率30.3％；Mp:135.0-137.0℃；HRMS(ESI)m/z for C18H15BrFN3O[M+H]+:calculated 388.0455,found388.0453；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.914(s,1H),7.785(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.702(s,1H),7.497(d,J＝8.4Hz,1H),7.321(d,J＝9.0Hz,1H),7.241(t,J＝8.4Hz,1H),7.114(t,J＝8.4Hz,2H),6.857(s,1H),4.648(q,J＝7.2Hz,2H),1.522(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(4-溴苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE07)：白色固体，收率52％；Mp:192-195℃；HRMS(ESI)m/z forC18H15BrFN3O[M+H]+:calculated 388.0455,found388.0453；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.800-7.778(m,3H),7.540-7.500(m,4H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),6.875(s,1H),4.634(q,J＝7.2Hz,2H),1.523(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE08)：白色固体，收率45％；Mp:130.0-135.0℃；HRMS(ESI)m/z for C19H15F4N3O[M+H]+:calculated 378.1224,found378.1223；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.938(s,1H),7.836-7.777(m,4H),7.521(t,J＝7.8Hz,1H),7.450(d,J＝7.8Hz,1H),7.120(t,J＝8.4Hz,2H),6.886(s,1H),4.673(q,J＝6.6Hz,2H),1.528(t,J＝6.6Hz,3H)。
N-(4-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE09)：白色固体，收率43％；Mp:197.0-200.0℃；HRMS(ESI)m/z for C19H15F4N3O[M+H]+:calculated 378.1224,found378.1220；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.161(s,1H),7.938(J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.880(m,3H),7.780(d,J＝8.4Hz,2H),7.361(t,J＝8.4Hz,2H),4.331(q,J＝7.2Hz,2H),1.405(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE10)：白色固体，收率30.4％；Mp:154.0-156.0℃；HRMS(ESI)m/z for C18H15ClFN3O[M+H]+:calculated 344.0960,found344.0960；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.474(s,1H),7.940(s,1H),7.853(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),7.671(d,J＝8.4Hz,1H),7.444(s,1H),7.412(t,J＝8.4Hz,1H),7.292(t,J＝8.4Hz,2H),7.203(d,J＝7.8Hz,1H),4.538(q,J＝7.2Hz,2H),1,404(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-苯基-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE01)：白色固体，收率18.0％；Mp:150.0-152.0℃；HRMS(ESI)m/z for C19H19N3O[M+H]+:calculated 306.1601,found 306.1600；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.286(s,1H),7.748(d,J＝7.8Hz,2H),7.713(d,J＝8.4Hz,2H),7.413(s,1H),7.373(t,J＝8.4Hz,2H),7.260(d,J＝7.8Hz,2H),7.133(t,J＝7.2Hz,1H),4.538(q,J＝7.2Hz,2H),2.336(s,3H),1.397(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-溴苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE02)：白色固体，收率30％；Mp:173.5-175.0℃；HRMS(ESI)m/z for C19H18BrN3O[M+H]+:calculated 384.0706,found384.0706；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.422(s,1H),8.082(s,1H),7.730-7.704(m,3H),7.427(s 1H),7.362-7.320(m,2H),7.275(d,J＝7.8Hz,2H),4.535(q,J＝6.6Hz,2H),2.337(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(4-溴苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE03)：白色固体，收率40.3％；Mp:144-146℃；HRMS(ESI)m/z for C19H18BrN3O[M+H]+:calculated 384.0706,found384.0707；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.428(s,1H),7.739(d,J＝9.0Hz,2H),7.712(d,J＝8.4Hz 2H),7.566(d,J＝9.0Hz,2H),7.419(s,1H),7.262(d,J＝8.4Hz,2H).4.530(q,J＝7.2Hz,2H),2.336(s,3H),1.394(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(4-氯苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE04)：白色固体，收率21.7％；Mp:158-161℃；HRMS(ESI)m/z for C19H18ClN3O[M+H]+:calculated 340.1211,found340.1217；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.435(s,1H),7.791(d,J＝8.4Hz,2H),7.713(d,J＝7.8Hz,2H),7.439(d,J＝8.4Hz,2H),7.417(s,1H),7.263(d,J＝7.8Hz,2H),4.531(q,J＝7.2Hz,2H),2.336(s,3H),1.394(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE05)：白色固体，收率20.4％；Mp:158-162℃；HRMS(ESI)m/z for C20H18F3N3O[M+H]+:calculated 374.1475,found374.1475；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.579(s,1H),8.218(s,1H),8.021(d,J＝7.8Hz,1H),7.716(d,J＝8.4Hz,2H),7.627(t,J＝7.8Hz,1H),7.491(d,J＝7.8Hz,1H),7.457(s,1H),7.268(d,J＝7.8Hz,2H),4.550(q,J＝7.2Hz,2H),2.339(s,3H),1.406(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(4-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE06)：白色固体，收率15.6％；Mp:158-161℃；HRMS(ESI)m/z for C20H18F3N3O[M+H]+:calculated 374.1475,found374.1474；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.625(s,1H),7.991(d,J＝8.4Hz,2H),7.755(d,J＝8.4Hz,2H),7.721(d,J＝8.4Hz,2H),7.469(s,1H),7.267(d,J＝7.8Hz,2H),4.544(q,J＝7.2Hz,2H),2.339(s,3H),1.405(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8eE01)：白色固体，收率37％；Mp:170-173℃；HRMS(ESI)m/z for C20H15F6N3O[M+H]+:calculated 428.1192,found 428.1191；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.688(s,1H),8.224(s,1H),8.047(d,J＝7.8Hz,2H),8.018(d,J＝8.4Hz,1H),7.840(d,J＝7.8Hz,2H),7.641(t,J＝7.8Hz,1H),7.633(s,1H),7.509(d,J＝7.2Hz,1H),4.594(q,J＝7.2Hz,2H),1.432(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cE01)：白色固体，收率35％；Mp:147.0-152.0℃；HRMS(ESI)m/z for C19H15BrF3N3O[M+H]+:calculated 438.0423,found 438.0423；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.640(s,1H),8.217(s,1H),8.010(d,J＝8.4Hz,1H),7.780(d,J＝8.4Hz,2H),7.665(d,J＝8.4Hz,2H),7.633(d,J＝8.4Hz,1H),7.522(s,1H),7.492(d,J＝9.0Hz,1H),4.556(q,J＝6.6Hz,2H),1.413(t,J＝6.6Hz,3H)。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (9)

1.1,3,5-三取代吡唑类化合物，结构如通式(I)所示：
其中，R1为氢、卤素、甲基或三氟甲基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或4-8个碳的脂肪烃链或环；R3、R4、R5、R6或R7的结构相同或不同，皆取自下列基团：氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基；X为羰基、酰胺基、脲、硫脲。
2.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代吡唑类化合物，其特征在于：R1为对位的氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；R2为甲基，乙基；R3、R4、R5、R6或R7的结构相同或不同，皆取自下列基团：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基；X为羰基、酰胺基。
3.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代吡唑类化合物，其特征在于：为下述化合物之一：
1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7aM01)；
1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7cM01)；
N-苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM01)；
N-(2-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM02)；
N-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM03)；
N-(4-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM04)；
N-(2-三氟甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM05)；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM06)；
N-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM07)；
N-(2-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM08)；
N-(3-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM09)；
N-(4-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM10)；
N,3-双(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM11)；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM12)；
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM13)；
N-(3-硝基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM14)；
N-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM15)；
N-(4-氰基-1-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM16)；
N-(2,3,4-三氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM17)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM18)；
N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM19)；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM20)；
N-(4-氰基-3-甲氧基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM21)；
N-(3,4-二氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM22)；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM23)；
N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM24)；
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM25)；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM26)；
N-(3-溴-4-甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM27)；
N-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM28)；
N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM29)；
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8bM01)；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8bM02)；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM01)；
N-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM02)；
N-(3-溴苯基)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM03)；
N-(对甲苯基)-1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cM04)；
N-苯基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE01)；
N-(3-氟苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE02)；
N,3-双(4-氟苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE03)；
N-(4-氯苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE04)；
N-(4-甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE05)；
N-(3-溴苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE06)；
N-(4-溴苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE07)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE08)；
N-(4-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE09)；
N-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aE10)；
N-苯基-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE01)；
N-(3-溴苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE02)；
N-(4-溴苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE03)；
N-(4-氯苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE04)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE05)；
N-(4-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8dE06)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8eE01)；
N-(3-三氟甲基苯基)-1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8cE01)；
化合物名称后的括号中为其对应的代号。
4.权利要求1～3中任一项所述的1,3,5-三取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于：合成路线如下所示：
具体步骤如下：
(i)乙醇钠的制备：取2.4～4.8g氢化钠分次加入50～60ml无水乙醇中，搅拌回流至体系澄清，即得乙醇钠的乙醇溶液，所述氢化钠和无水乙醇的质量比为(1～2)∶20；
β-二酮酸酯的合成：称取一定量取代苯乙酮和草酸二乙酯，加入无水乙醇中，再向该溶液中缓慢滴加乙醇钠的乙醇溶液，加毕，升温至70～80℃反应5～7小时，用TLC检测无取代苯乙酮时，反应完毕，此时体系为红棕色；停止加热，减压蒸除溶剂，得深红棕色粘稠状物，转移至冰水中，调pH值至1，搅拌30～40min，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，即得中间体化合物2：β-二酮酸酯，取代苯乙酮、乙醇钠、草酸二乙酯的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)，所述草酸二乙酯、无水乙醇、冰水的质量比为1∶(3～4)∶(9～12)；
(ii)称取中间体化合物2：β-二酮酸酯，加入无水乙醇使其溶解，再加入质量浓度为80％的水合肼和冰醋酸，90～95℃回流3～5小时，用TLC检测无中间体化合物2时，反应完毕；体系减压蒸除溶剂，得白色微黄固体；将其转移至水中，搅拌，过滤，干燥，得白色固体，即为中间体化合物3，中间体化合物2与水合肼的摩尔比为1∶(1～2)，所述水合肼、无水乙醇和冰醋酸的质量比为(6.3～12.6)∶(80～100)∶(1～1.5)；
(iii)称取中间体化合物3，加DMF搅拌至固体完全溶解，冰浴下加入氢化钠，搅拌10～15min，待混悬液变澄清后，向其中缓慢滴加硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，反应8～15min，用TLC检测无中间体化合物3时，反应完毕，将体系倾入冰水中，析出白色固体2，用乙酸乙酯萃取3～4次，合并有机层，洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得中间体化合物4，洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝9∶1，中间体化合物3：氢化钠：硫酸二甲酯或硫酸二乙酯的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～1.5)，所述氢化钠和DMF的质量比为3～5:1000；
(iv)称取中间体化合物4，加入质量浓度为95％的乙醇，充分搅拌使固体完全溶解；加入质量浓度为10％的KOH水溶液，90～95℃下回流3～5小时，用TLC检测无中间体化合物4时，反应完毕；减压蒸除乙醇，调pH值至2，析出白色固体3，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，得中间体化合物5，所述中间体化合物4、乙醇、KOH水溶液的质量比为(9～12)∶(3～5)∶(1～3)；
(v)称取中间体化合物5，加入DMF及无水THF使之完全溶解，冰浴条件下缓慢滴入氯化亚砜，50～60℃下反应1～3小时，反应完毕，减压蒸除溶剂得中间体化合物6，所述中间体化合物5、氯化亚砜的摩尔比为1∶(1～2.5)；所述氯化亚砜、DMF、无水THF的质量比为(0.1-0.4)∶(0.1～0.15)∶(10～15)；
(vi)将取代苯溶于重蒸CH2Cl2中，冰浴条件下分次加入AlCl3，搅拌均匀，将步骤(v)制备的酰氯中间体化合物6用重蒸CH2Cl2溶解，缓慢滴入反应混合液中，室温反应6h，反应完毕，将体系缓慢倾入冰水中，调pH至14，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离纯化得目标化合物7，洗脱体系为石油醚∶乙酸乙酯＝(6～10)∶1，酰氯、取代苯及AlCl3的摩尔比为1:(0.5～1):(2～3)，所述AlCl3、重蒸CH2Cl2与冰水的质量比为(0.2～0.4)∶(10～15)∶(50～80)；
(vii)取取代苯胺及重蒸吡啶，加重蒸THF至固体全溶，冰浴搅拌下，将步骤(v)制备的酰氯中间体化合物6用重蒸重蒸THF溶解，滴入反应混合液中，搅拌2～2.5小时，用TLC检测无取代苯胺和重蒸吡啶时，反应完毕，减压蒸除溶剂，得红棕色粘稠状物，将其加入乙酸乙酯和水的混合溶液中，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化的目标化合物8，洗脱体系为石油醚：乙酸 乙酯＝(6～10)∶1，取代苯胺、酰氯与吡啶的摩尔比为(0.8～1.5)∶1∶1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(i)中，所述取代苯乙酮为对氟苯乙酮、对氯苯乙酮、对溴苯乙酮、对甲基苯乙酮或对三氟甲基苯乙酮。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(ii)中，所述β-二酮酸酯中间体化合物2为4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-溴苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯、4-(4-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯或4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(iii)中，所述中间体化合物3为3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯或3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
所述步骤(iv)中，所述中间体化合物4为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-乙基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯或1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
所述步骤(v)中，中间体化合物5为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸、1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(vi)中，所述中间体化合物6为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，取代苯为甲苯；
所述步骤(vii)中，中间体化合物6为1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-甲酰氯、1-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，取代苯胺为苯胺、2-溴苯胺、3-溴苯胺、4-溴苯胺、2-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基苯胺、4-三氟甲基苯胺、2-氰基苯胺、3-氰基苯胺、4-氰基苯胺、4-甲基苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺、4-三氟甲氧基苯胺、3-硝基苯胺、3-乙炔基苯胺、3-三氟甲基-4-氰基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、2-氟-3-氯苯胺、3-氯-4氰基苯胺、3-甲氧基-4-氰基苯胺、3,4-二氰基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺、 2-氟-5-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-溴苯胺、3-三氟甲基-4-氟苯胺、3-溴-4-苯胺、2-甲基-3-溴苯胺、3-溴-4氟苯胺、2,3,4-三氟苯胺。
9.权利要求1～3中任一项所述的1,3,5-三取代吡唑类化合物在制备抗前列腺癌的药物中的应用。
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