CN104592038A - 一种5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法 - Google Patents
一种5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法，包括以下步骤:步骤1,利用4-甲基-3-戊烯-2-酮、丙二酸二乙酯制备5,5-二甲基-1,3-环己二酮；步骤2,将5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入到极性有机溶剂中，在碱性试剂作用下与盐酸羟胺发生缩合反应制备5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟；步骤3,向5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟加入极性有机溶剂，在金属催化剂催化作用下进行催化氢化还原反应制备5,5-二甲基-1,3-环己二胺。利用本发明方法制备5,5-二甲基-1,3-环己二胺，总收率为50～55％，气相纯度和含量可达98.0％以上，并且安全性高，操作简单，利于工业化生产放大。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别是涉及一种操作简单，利于工业化生产放大的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法。
背景技术
环己二胺类化合物是一类应用十分广泛的化合物，被广泛应用于医药中间体、环氧树脂固化剂(如涂料、胶黏剂、复合材料等)、手性合成试剂、催化剂、聚酰胺树脂、染料、聚酰胺型纤维等。
5,5-二甲基-1,3-环己二胺是环己二胺类化合物中的一种，分子式为C8H18N2，具有以下结构式：不过该化合物在国际市场上却无市售。因此，该化合物的开发和应用将会有较大的前景。
现有技术中以中间体5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟为原料，利用四氢铝锂(LiAlH4)还原的方法制备5,5-二甲基-1,3-环己二胺。实验证明LiAlH4还原方法安全性低，投料过程中体系放热十分明显，反应过程中反应体系在容器内急剧膨胀，造成体系极易冲料，存在安全隐患，且后处理十分繁琐，所得产品收率和纯度均较低。因此，该方法不适于工业化生产放大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种安全性高，操作简单，利于工业化生产放大的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤1,将4-甲基-3-戊烯-2-酮加入到极性有机溶剂中，在有机碱性试剂作用下4-甲基-3-戊烯-2-酮与丙二酸二乙酯第一次加热回流发生缩合反应，继而在无机碱性水溶液中第二次加热回流水解脱除二氧化碳，调节反应物pH为1～2发生烯醇互变制备5,5-二甲基-1,3-环己二酮；
所述5,5-二甲基-1,3-环己二酮的结构式如下：
步骤2,将步骤1制备的5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入到极性有机溶剂中，在碱性试剂作用下5,5-二甲基-1,3-环己二酮与盐酸羟胺发生缩合反应制备5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟；优选地，碱性试剂为无机碱性试剂或有机碱性试剂；更优选地，所述碱性试剂为无水乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
所述5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的结构式如下：
步骤3,向步骤2制备的5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟加入极性有机溶剂，在金属催化剂催化作用下5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟进行催化氢化还原反应制备5,5-二甲基-1,3-环己二胺，所述5,5-二甲基-1,3-环己二胺的结构式如下：
优选地,步骤1中，所述有机碱性试剂选自乙醇钠、甲醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾中的一种或几种。
优选地,步骤1中，所述无机碱性水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
优选地,所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃和二氧六环中的任意一种或几种。
优选地,步骤3中，所述极性有机溶剂与所述5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的质量比为6～8:1。将质量比控制在这个范围，其目的是使原料能够完全溶解在溶剂中，若质量比小于6:1，则会出现产品不能完全溶解附着于反应容器壁上，造成原料反应不完全，影响产品纯度和收率；若高于8:1，则会造成溶剂浪费，且在固定的反应容器中会导致投料量减少，影响生产效率。
优选地,在步骤3中，所述金属催化剂选自雷尼鎳(Raney-Ni)、钯炭(Pd/C)、铂炭(Pt/C)和氧化铂(PtO2)中的任意一种或几种。
优选地,步骤3中，所述金属催化剂与所述5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的质量比为0.05～0.1:1。将质量比控制在该范围，其目的是达到最佳反应效果，若质量比小于0.05:1，则会出现原料反应不完全的情况，影响产品纯度和收率；若高于0.1:1，则会造成催化剂浪费，且会导致其他杂质的产生。
优选地,在步骤3中，5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟进行催化氢化还原反应的反应温度为30～70℃。将温度控制在这个范围，目的是使原料充分溶解在极性有机溶剂中，并且有利于催化剂活性更好地发挥。若温度低于30℃，会出现原料不能完全溶解，反应不完全的情况；若温度高于70℃，会导致其他杂质的产生。
优选地,在步骤3中，5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟进行催化氢化还原反应的反应压力为5～50atm。将压力控制在这个范围，目的是使原料充分反应完全，并且有利于催化剂活性更好地发挥。若压力低于5atm，会出现原料反应不完全的情况；若压力高于50atm，会导致其他杂质的产生。
利用本发明制备5,5-二甲基-1,3-环己二胺的方法制备5,5-二甲基-1,3-环己二胺，总收率为50～55％，气相(GC)纯度和含量均可达98.0％以上。采用本发明的技术方案，方法新颖，成本低，安全性高，操作简单，利于工业化生产放大。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
步骤1，5,5-二甲基-1,3-环己二酮的制备
将64.4g(0.937mol)乙醇钠，138.4g(0.856mol)丙二酸二乙酯，80.0g(0.815mol)4-甲基-3-戊烯-2-酮，257.8g无水乙醇加至2L三口瓶中，搅拌混匀，加热至回流，回流搅拌1～2h，TLC检测4-甲基-3-戊烯-2-酮已反应完全无剩余。加入123.0g(1.972mol)KOH和566g自来水配成的混合溶液，回流搅拌6～10h。蒸除体系中的乙醇，向剩余水溶液体系中滴加300g4mol/LHCl aq将体系pH值调节至1～2，体系中逐渐有黄色固体析出，冷却至室温，抽滤，滤饼为黄色固体，用自来水(100g×5)淋洗滤饼。滤饼干燥后得微黄色颗粒状固体90.0g，收率78.8％(以4-甲基-3-戊烯-2-酮计)，GC纯度99.966％。
步骤2，5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的制备
将95.5g(0.681mol)5,5-二甲基-1,3-环己二酮，104.1g(1.498mol)盐酸羟胺，59.9g(1.498mol)氢氧化钠，1000g无水乙醇加至2L三口瓶中，搅拌混匀，形成白色浑浊液。于25～50℃反应3～5h，TLC检测，5,5-二甲基-1,3-环己二酮已反应完全无剩余。反应液冷却至-5～0℃，抽滤，将滤饼转移至2L烧杯中，加入1000g去离子水，室温(15～30℃)打浆搅拌10～20min，抽滤，滤饼用去离子水(100g×3)淋洗。滤饼干燥后得白色粉末状固体103.0g，收率88.8％(以5,5-二甲基-1,3-环己二酮计)，GC纯度99.237％。
步骤3，5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备
将30.0g5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟，1.5gPd/C，180.0gTHF加至1L耐压容器中，于30～50℃，5～10atm条件下催化氢化反应24h。滤除催化剂Pd/C，滤液减压浓缩，得黄色油状物23.9g，收率95.2％(以5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟计)，GC纯度98.5％，含量98.2％。
实施例2
步骤1，5,5-二甲基-1,3-环己二酮的制备
将50.6g(0.937mol)甲醇钠，138.4g(0.856mol)丙二酸二乙酯，80.0g(0.815mol)4-甲基-3-戊烯-2-酮，203g甲醇加至2L三口瓶中，搅拌混匀，加热至回流，回流搅拌1～2h，TLC检测4-甲基-3-戊烯-2-酮已反应完全无剩余。加入78.9g(1.972mol)NaOH和363g自来水配成的混合溶液，回流搅拌6～10h。蒸除体系中的甲醇，向剩余水溶液体系中滴加300g4mol/LHClaq将体系pH值调节至1～2，体系中逐渐有黄色固体析出，冷却至室温，抽滤，滤饼为黄色固体，用自来水(100g×5)淋洗滤饼。滤饼干燥后得微黄色颗粒状固体88.5g，收率77.5％(以4-甲基-3-戊烯-2-酮计)，GC纯度99.705％。
步骤2，5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的制备
将95.5g(0.681mol)5,5-二甲基-1,3-环己二酮，104.1g(1.498mol)盐酸羟胺，83.9g(1.498mol)氢氧化钾，1200g正丙醇加至2L三口瓶中，搅拌混匀，形成白色浑浊液。于25～50℃反应3～5h，TLC检测，5,5-二甲基-1,3-环己二酮已反应完全无剩余。反应液冷却至-5～0℃，抽滤，将滤饼转移至2L烧杯中，加入1000g去离子水，室温(15～30℃)打浆搅拌10～20min，抽滤，滤饼用去离子水(100g×3)淋洗。滤饼干燥后得白色粉末状固体101.5g，收率87.5％(以5,5-二甲基-1,3-环己二酮计)，GC纯度99.107％。
步骤3，5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备
将30.0g5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟，2.5g雷尼鎳，200.0g正丙醇加至1L耐压容器中，于40～60℃，30～40atm条件下催化氢化反应24h。滤除催化剂雷尼鎳，滤液减压浓缩，得黄色油状物24.5g，收率97.6％(以5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟计)，GC纯度98.7％，含量98.3％。
实施例3
步骤1，5,5-二甲基-1,3-环己二酮的制备
将76.9(0.937mol)异丙醇钠，138.4g(0.856mol)丙二酸二乙酯，80.0g(0.815mol)4-甲基-3-戊烯-2-酮，269.8g四氢呋喃加至2L三口瓶中，搅拌混匀，加热至回流，回流搅拌1～2h，TLC检测4-甲基-3-戊烯-2-酮已反应完全无剩余。加入123.0g(1.972mol)KOH和566g自来水配成的混合溶液，回流搅拌6～10h。蒸除体系中的四氢呋喃，向剩余水溶液体系中滴加300g4mol/L HCl aq将体系pH值调节至1～2，体系中逐渐有黄色固体析出，冷却至室温，抽滤，滤饼为黄色固体，用自来水(100g×5)淋洗滤饼。滤饼干燥后得微黄色颗粒状固体87.2g，收率76.4％(以4-甲基-3-戊烯-2-酮计)，GC纯度99.951％。
步骤2，5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的制备
将95.5g(0.681mol)5,5-二甲基-1,3-环己二酮，104.1g(1.498mol)盐酸羟胺，122.8g(1.498mol)无水乙酸钠，1000g无水乙醇加至2L三口瓶中，搅拌混匀，形成白色浑浊液。于25～50℃反应3～5h，TLC检测，5,5-二甲基-1,3-环己二酮已反应完全无剩余。反应液冷却至-5～0℃，抽滤，将滤饼转移至2L烧杯中，加入1000g去离子水，室温(15～30℃)打浆搅拌10～20min，抽滤，滤饼用去离子水(100g×3)淋洗。滤饼干燥后得白色粉末状固体108.0g，收率93.2％(以5,5-二甲基-1,3-环己二酮计)，GC纯度99.212％。
步骤3，5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备
将30.0g5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟，3.0gPt/C，210.0g甲醇加至1L耐压容器中，于60～70℃，45～50atm条件下催化氢化反应24h。滤除催化剂Pt/C，滤液减压浓缩，得黄色油状物24.0g，收率95.6％(以5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟计)，GC纯度99.0％，含量98.6％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1,将4-甲基-3-戊烯-2-酮加入到极性有机溶剂中，在有机碱性试剂作用下4-甲基-3-戊烯-2-酮与丙二酸二乙酯第一次加热回流发生缩合反应，继而在无机碱性水溶液中第二次加热回流水解脱除二氧化碳，调节反应物pH为1～2发生烯醇互变制备5,5-二甲基-1,3-环己二酮；
步骤2,将步骤1制备的5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入到极性有机溶剂中，在碱性试剂作用下5,5-二甲基-1,3-环己二酮与盐酸羟胺发生缩合反应制备5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟；
步骤3,向步骤2制备的5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟加入极性有机溶剂，在金属催化剂催化作用下使5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟发生催化氢化还原反应制备5,5-二甲基-1,3-环己二胺。
2.根据权利要求1所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,步骤1中，所述有机碱性试剂选自乙醇钠、甲醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,步骤1中，所述无机碱性水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
4.根据权利要求1所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环中的任意一种或几种。
5.根据权利要求4所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,步骤3中，所述极性有机溶剂与所述5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的质量比为6～8:1。
6.根据权利要求1所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,在步骤3中，所述金属催化剂选自雷尼鎳(Raney-Ni)、钯炭(Pd/C)、铂炭(Pt/C)和氧化铂(PtO2)中的任意一种或几种。
7.根据权利要求6所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,步骤3中，所述金属催化剂与所述5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟的质量比为0.05～0.1:1。
8.根据权利要求1所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,在步骤3中，5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟进行催化氢化还原反应的反应温度为30～70℃。
9.根据权利要求1所述的5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法,其特征在于,在步骤3中，5,5-二甲基-1,3-环己二酮二肟进行催化氢化还原反应的反应压力为5～50atm。
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| US10597390B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-03-24 | Janssen Sciences Ireland Uc | Indoles for use in influenza virus infection |
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