CN104558036A - 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法，所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、19.5±0.2°和21.3±0.2°。本发明制得了一种新的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，制备简单，晶型稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物晶体技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法。
背景技术
药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型，如X射线衍射、热分析检测、红外吸收光谱、拉曼光谱和固态核磁等。
发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势的加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。
化学名称为：L-Alanine,
N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-,1-methylethyl ester,(2E)-2-butenedioate(2:1)
化学式为：C21H29N6O5P.(C4H4O4)0.5；
分子量为：534.50；
化学结构式如下所示：
根据中国专利CN1291994C(吉里德科学公司)实施例4的制备所得替诺福韦艾拉酚胺反丁烯二酸盐的熔点为119.7-121.1℃，未见其他相关晶型相关数据。
美国专利US8754065及同族中国专利申请CN103732594A描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐形式，报道了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的一种晶型，熔点为131±1℃
本发明人在研究过程中发现区别于美国专利US8754065替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐形式的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤)的半反丁烯二酸盐形式的新晶型及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、19.5±0.2°和21.3±0.2°。
进一步，所述晶型还在以下2θ角度位置具有特征峰：12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°、24.5±0.2°和25.5±0.2°。
更进一步，所述晶型还在以下2θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°、28.2±0.2°、28.9±0.2°、29.5±0.2°、30.0±0.2°、31.1±0.2°、31.9±0.2°、33.0±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、35.7±0.2°、36.6±0.2°、37.0±0.2°和37.9±0.2°。
进一步，所述晶型的DSC吸热转变在113±1℃。
本发明还提供了以下四种制备所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法：
方法1：
在室温下，将根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐加入溶剂体系A中形成悬浮液，搅拌析晶1～10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型；所述溶剂体系A选自以下一种：(1)乙醚；(2)乙醚与有机溶剂C的混合物；所述有机溶剂C能够与乙醚混溶，优选为C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、C5～C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一种或两种以上的混合物。
进一步，所述C1～C4醇优选甲醇、正丁醇或仲丁醇；所述C4～C5酯优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述C3～C4酮优选丙酮或丁酮；所述C5～C8烷烃或环烷烃优选环己烷、甲基环己烷、正己烷。
进一步，所述悬浮液中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐(CN103732594A)的用量为室温下其在所述溶剂体系A中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍。
方法2：
在室温，将根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的二氧六环或异丙醇溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中进行析晶1周～3周，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型；所述扩散溶剂为易挥发醚类。
进一步，所述扩散溶剂优选为乙醚或异丙醚。
进一步，所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的二氧六环或异丙醇溶液的浓度为0.1～5mg/mL，优选为0.1～3mg/mL。
方法3：
在室温，向根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐在有机溶剂C中形成的溶液中添加醚类试剂，搅拌析晶3～10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型。有机溶剂C的定义同上。
进一步，所述溶液中，已知替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐(CN103732594A)的用量为室温下其在所述有机溶剂C中的溶解度的0.1～1倍，优选为0.5～1倍，更优选为0.8～1倍。
进一步，所述醚类与所述有机溶剂C的体积比为0.1～100:1，优选为0.5～50:1，更优选为0.5～5:1。
方法4：
将按照CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐在溶剂体系B中于40℃～溶剂体系B的沸点温度下形成的溶液冷却至0～30℃并搅拌析晶3～10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述溶剂体系B选自以下任意一种：(1)乙腈；(2)乙腈与有机溶剂D的混合物；所述有机溶剂D能够与乙腈混溶，优选为C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、C5～C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷中的一种或两种以上的混合物。
进一步，所述的溶液优选在50～80℃形成。
进一步，优选将所述溶液冷却至室温。
进一步，所述溶液中，已知替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐(CN103732594A)的用量为形成溶液的温度下其在所述溶剂体系B中的溶解度的0.1～10倍，优选为0.5～10倍，更优选为0.8～10倍。
本发明中，所述搅拌，具体操作为：以50～1800转/分进行的磁力搅拌，优选300～900转/分进行的磁力搅拌。
本发明中，所述分离，通常通过离心进行。所述离心的具体操作为：将欲分离的样品置于2mL离心管中，以6000转/分速率进行离心，待固体全部沉至离心管底部。
本发明中，所述干燥，可以减压或不减压，优选为压力小于0.09MPa，于30～50℃进行，时间为10～72小时，优选为10～48小时，更优选为10～24小时。
本发明中，所述密闭气氛的操作为：将配制好溶液的20mL玻璃小瓶敞口置于已加有10～30mL扩散溶剂的100mL空间的密闭玻璃瓶内，待扩散溶剂扩散1～3周至20mL玻璃小瓶中并析出固体。
在一些实施方案中，本发明的新晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。在其他实施方案中，所述晶型含有1％～20％(重量)，或者5％～20％(重量)，或者5％～10％(重量)的其他晶型。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。
药物的多晶型可以通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。
实验方法可以在室温或接近室温的条件下操作。这里指实验是在和房间或通风橱的温度相同或接近的条件下进行的。通常这个温度是从15℃～25℃，或者17℃，或者22℃。
实验方法或步骤可以在“过夜”的情况下操作。这里指该步骤跨越晚上的时间，在过夜期间没有积极主动地观察实验现象。这段时间可以为8～22小时，或者10～18小时，通常是16小时。
除非特别说明，本发明中描述的晶型可以经过干燥步骤。干燥可以在室温或更高的温度进行。晶型物质可以在20℃～约60℃的温度干燥，或者到40℃，或者到50℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本发明中采用的结晶方式包括室温挥发、缓慢挥发、晶浆、冷却重结晶和抗溶剂重结晶的方法。
室温挥发例如是将样品澄清溶液放在敞口的7mL玻璃小瓶中，在特定温度条件下(通常为室温)挥发。可以使用氮气吹的方法或直接室温挥发。
缓慢挥发(小孔挥发)例如是将样品澄清溶液放在打孔的7mL玻璃小瓶中，置于空气中缓慢挥发。
晶浆例如是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂体系中搅拌，通常是2小时～2周时间。
冷却重结晶例如是在特定的高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，放在7mL玻璃小瓶中，置于水浴锅中，按照一定的降温速率依次降温，室温搅拌过夜。实验的温度可为75～0℃，优选50～15℃。在各个特定的温度，样品溶液保温1小时至2天。
抗溶剂重结晶例如是将样品溶于溶解性好的溶剂中，再加入适量抗溶剂，室温搅拌。
本发明制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，用于制备治疗HIV感染的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明制得了一种新的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，制备简单，晶型稳定，适合工业化生产。
附图说明
图1：实施例1所得替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的XRD图。
图2：实施例2所得替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的XRD图。
图3：实施例2所得替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的DSC图。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。采集软件是DiffracPlus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围：3～40°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2s/步。除非特别说明，样品在检测前不经研磨。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本发明中，熔点是按起始温度来报告的。
实施例1：已知晶型(CN103732594A)的制备：参照专利文献CN103732594中实施例3描述的方法制备。
向配备有顶置式搅拌器的夹套反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(1g)、反丁烯二酸(0.122g)和ACN(10mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。通过经由筒式过滤器过滤来移除任何未溶解的粒子。将经过滤的溶液冷却到60℃-65℃，并且用1％(按重量计)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐进行加晶种。使浆料老化30分钟，并且经2小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料且用0.2mL冷的ACN(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺的半反丁炜二酸盐形式。
X射线粉末衍射图谱如图1所示。与专利CN103732594A中实施例3制备的晶型的X射线粉末衍射图谱基本相同。
实施例2
称取由实施例1获得的已知晶型30mg于20ml反应瓶中，加入10ml乙醚，室温搅拌48h，固液通过离心分离，所得固体于40℃鼓风干燥过夜，得到27mg白色固体(收率90％)，XRD见图2，DSC见图3。
XRD数据列表
实施例3
称取由实施例1获得的已知晶型30mg于20ml反应瓶中，加入8ml乙醚和2ml乙酸乙酯，室温搅拌48h，固液通过离心分离，所得固体于40℃鼓风干燥过夜，得到28mg白色固体(收率93.3％)。XRD图和DSC图分别与图2、图3类似。
实施例4
称取由实施例1获得的已知晶型15mg于20ml反应瓶中，加入5ml异丙醇，搅拌溶解，将体系置于含有20ml乙醚的100ml广口瓶中，静置2周，有固体形成，固液通过离心分离，所得固体于40℃鼓风干燥过夜，得到12mg白色固体(收率80.0％)。XRD图和DSC图分别与图2、图3类似。
实施例5
称取由实施例1获得的已知晶型30mg于20ml反应瓶中，加入0.6ml仲醇，搅拌溶解，加入6ml乙醚，室温搅拌3天，有固体形成，固液通过离心分离，所得固体于40℃鼓风干燥过夜，得到22mg白色固体(收率73.3％)。XRD图和DSC图分别与图2、图3类似。
实施例6
称取由实施例1获得的已知晶型30mg于20ml反应瓶中，加入0.5ml乙腈，加热回流搅拌溶解，降温至20℃析晶，搅拌3天，固液通过离心分离，所得固体于40℃鼓风干燥过夜，得到18mg白色固体(收率60.0％)。XRD图和DSC图分别与图2、图3类似。
Claims (8)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、19.5±0.2°和21.3±0.2°。
2.如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，其特征在于所述晶型还在以下2θ角度位置具有特征峰：12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°、24.5±0.2°和25.5±0.2°。
3.如权利要求2所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，其特征在于所述晶型还在以下2θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°、28.2±0.2°、28.9±0.2°、29.5±0.2°、30.0±0.2°、31.1±0.2°、31.9±0.2°、33.0±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、35.7±0.2°、36.6±0.2°、37.0±0.2°和37.9±0.2°。
4.如权利要求1～3之一所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，其特征在于所述晶型的DSC吸热转变在113±1℃。
5.一种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括：在室温下，将根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐加入溶剂体系A中形成悬浮液，搅拌析晶1～10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述溶剂体系A选自以下一种：(1)乙醚；(2)乙醚与有机溶剂C的混合物；所述有机溶剂C能够与乙醚混溶，选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、C5～C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一种或两种以上的混合物。
6.一种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括：在室温，将根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的二氧六环或异丙醇溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中进行析晶1周～3周，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述扩散溶剂为易挥发醚类。
7.一种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括：在室温，向根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐在有机溶剂C中形成的溶液中添加醚类试剂，搅拌析晶3～10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述有机溶剂C能够与乙醚混溶，选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、C5～C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一种或两种以上的混合物。
8.一种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括：将按照CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐在溶剂体系B中于40℃～溶剂体系B的沸点温度下形成的溶液冷却至0～30℃并搅拌析晶3～10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述溶剂体系B选自以下任意一种：(1)乙腈；(2)乙腈与有机溶剂D的混合物；所述有机溶剂D能够与乙腈混溶，选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、C5～C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷中的一种或两种以上的混合物。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150429 |