CN104557908B - 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类具有式（I）结构的四氢原小檗碱类化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有较好的药代动力学性质，比千金藤啶碱的生物利用度大大提高，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是中枢神经系统类疾病。本发明还提供了式（I）化合物的制备方法。

Description

一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一类四氢原小檗碱类化合物以及包含它们的药物组合物，这些化合物具有对多巴胺受体的活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是用于治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、多动症、偏头痛等。本发明还涉及该类化合物的制备方法及其在制备药物组合物中的用途。

发明背景

左旋千金藤啶碱(l-SPD)是从中药延胡索(Corydalis yanhusuo)中分离出的一种生物碱。在已报道的四氢原小檗碱类多巴胺受体配体中，l-SPD活性最强。l-SPD为已有药物，临床已用于治疗血管性头痛和偏头痛、多动症等疾病。中科院上海药物所在对该化合物的深入研究中发现，l-SPD具有D₁激动-D₂拮抗双重作用(ZL94112235.2)，可尝试用于治疗精神分裂症，l-SPD的动物实验和临床观察结果已表明，它们可能是具有抗精神分裂症疗效的新型药物的代表。但是，l-SPD的药代动力学性质欠佳，口服生物利用度极低，仅为5％，从而导致动物体内药效剂量过大，且很快代谢，作用持续时间短，限制了其进一步应用。本发明的目的是寻找具有更高生物利用度的l-SPD的前药衍生物，以改善其药代动力学性质，提高其生物利用度，延长其体内药效持续时间。

发明内容：

本发明一个目的在于提供一类具有高生物利用度的化合物及其药物组合物。本发明另外涉及式(I)化合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及制备上述物质的方法。

本发明的又一个目的在于提供一种通式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物：

其中，表示该化合物可以为消旋体、R构型或S构型。

更优选的，是以下式(Ia)化合物：

本文中所述“盐”，包括药学上可接受的盐，以及药学不可接受的盐。不优选对患者使用药学不可接受的盐，但所述的盐可用于提供药物中间体和散装药物形式。所述药学上可接受的盐包括：式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸生成的无毒酸加成盐；或式(I)化合物与有机羧酸或有机磺酸的有机酸生成的无毒酸加成盐；或式(I)化合物与碱反应生成的药用金属盐。

本发明所述“溶剂合物”，只要是制造盐以及结晶时使用的溶剂即可，无特殊限定，具体而言，例如可以是水合物、醇合物、丙酮合物、甲苯合物等，优选水合物、醇合物。

本发明的又一个实施方案涉及包含治疗或预防有效量的式(I)化合物或其药物组合物和剂型的制备方法。

式(I)化合物具体制备方法如下：

1.式(II)化合物的制备方法

将SPD与氯甲酸对硝基苯酚酯经酯化反应得到式(II)化合物。催化剂可以是N,N-二甲基-4-氨基吡啶、三乙胺、DBU、二异丙基乙胺等；反应溶剂可以为THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类、乙腈或其混合溶剂；反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-20℃到200℃，优选0℃到100℃；反应时间不限，通常是10分钟～24小时。

2.式(I)化合物的制备方法

将式(II)化合物与γ-氨基丁酸叔丁酯进行胺化反应，得到式(I)化合物。反应溶剂可以为THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类、乙腈或其混合溶剂；反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-20℃到200℃，优选0℃到100℃；反应时间不限，通常是10分钟～24小时。

更具体地，当式(I)化合物为S构型时(即式(Ia)化合物)可按照以下方法制备：

(1)将l-SPD与氯甲酸对硝基苯酚酯反应得到式(IIa)化合物，必要时可以加入催化剂催化，所述催化剂同上

(2)将式(IIa)化合物与γ-氨基丁酸叔丁酯反应，得到式(Ia)化合物。

反应具体条件同式(I)化合物的制备方法。

另一方面，本发明的目的是提供包含一种或多种通式(I)所示的化合物以及药学上可接受的辅料的药物组合物。

所述辅料可以为医药领域中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可根据需要适当组合上述添加剂进行使用。

优选的，本发明的式(I)化合物在口服药物组合物中与至少一种药物赋形剂混合进行配制，每剂量含10mg～500mg活性成分。

当制备一种片剂型的固体组合物时，将主要活性成分组分与一种药物载体，例如淀粉、乳糖、硬脂酸镁等混合，可以给药片裹糖衣或其他适宜的物质，或者将其进行处理使得药片具有延长或减缓的作用，以及使得该药片以连续方式释放预定量的活性成分。

或者将活性成分与一种稀释剂混合，并将所得混合物装入胶囊中获得一种胶囊剂。

本发明的式(I)化合物，在作为上述疾病的治疗药物或预防药物使用时，可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂、粉针剂、喷剂或栓剂等非口服方式给药。

这些制剂可通过常规方法制备。

药物的使用量随症状、年龄等不同而不同，以成年人为例，可以每1～7日根据症状给药1～7次，给药量0.01mg～1000mg，给药方式不限。

本发明的又一目的是提供通式(I)所示的化合物在制备用于预防或治疗与多巴胺或5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途，或者在制备预防、治疗中枢神经系统疾病药物中应用。所述疾病包括但不限于精神分裂症、多动症、偏头痛、抑郁、失眠、双极情感障碍、躁狂、焦虑等疾病。

发明效果：

化合物l-SPD生物利用度极低，仅为5％，动物体内药效剂量过大，且很快代谢，作用持续时间短，限制了其的进一步应用。本发明的目的是找到一种药代动力学性质好、生物利用度高的千金藤啶碱衍生物。本发明的式(I)化合物与l-SPD相比，具有较好的药代动力学性质，口服给药后，体内释放出l-SPD，血药浓度明显高于直接口服l-SPD的血药浓度。大鼠口服等摩尔量的l-SPD及式(I)化合物，式(I)化合物在体内迅速代谢出l-SPD，l-SPD的暴露量(AUC_0-t)比原药l-SPD大大提高，表明式(I)化合物生物利用度比l-SPD大幅提高，而l-SPD的口服生物利用度只有1～5％，限制了其作为药物的临床应用，而本发明的通式化合物克服了这个缺点。

而且，在体内动物模型上，l-SPD(20mg/kg)在前一小时内有极显著疗效，后一小时作用明显减弱；式(I)化合物(20mg/kg)在整个时间段内均有作用，明显拮抗PCP的作用，小鼠自发活动恢复到正常水平。根据药代测试结果，式(I)化合物在体内缓慢转化为l-SPD，因此药效持续作用时间较长。

综上所述，l-SPD的前药即通式(I)化合物具有较好的理化性质；具有较好的体内外药代动力学性质，与原药l-SPD相比，生物利用度大大提高；而且在体内动物试验中，也表现了对精神分裂症动物模型较好的药效。而且式(I)化合物生物利用度的提高，其在体内维持更长时间的血药浓度水平，药效有望持续更长时间，使减少口服用药次数成为可能。而且，该类化合物前药衍生化后生物利用度的提高使减少体内用药剂量成为可能。

附图说明

图1：化合物TPN5089(即化合物Ia)与l-SPD的药物浓度-时间曲线图

图2：化合物TPN5089(即化合物Ia)在不同时间段内对小鼠自发活动的影响

具体实施方式

通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。

下述各实施例中，核磁共振谱在Mercury-400和Mercury 300核磁共振仪(Varian公司)上测定；质谱用MAT-95型质谱仪(Finnigan公司)测定。

实施例1：式(IIa)化合物的制备

将l-SPD(330mg,1mmol)、氯甲酸对硝基苯酚酯(1g,5mmol)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(244mg,2mmol)溶于15ml四氢呋喃中，加入三乙胺(606mg,6mmol)，搅拌24小时，减压浓缩反应液，加入20ml二氯甲烷，有机相用10ml水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物粗品直接进行下一步反应。

实施例2：式(Ia)化合物的制备

将上一步式(IIa)粗品(66mg,0.1mmol)溶于3ml乙腈中，加入γ-氨基丁酸叔丁酯(24mg,0.15mmol)，室温搅拌24小时，减压浓缩反应液，所得残余物经过硅胶柱层析得到产物式(Ia)化合物40mg。

¹H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.87-6.98(m,3H),6.69(s,1H),4.20(d,1H,J＝16.2Hz),3.82(s,3H),3.83(s,3H),3.55(m,2H),3.33(m,4H),3.16-3.23(m,3H),2.65-2.91(m,3H),2.30-2.37(m,4H),1.85-1.92(m,4H),1.46(s,18H),ESI-MS m/z(M+1)597。

实施例3制剂实施例

将式(I)化合物及各种辅料过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。

实验例

式(I)化合物与l-SPD的比较：

(1)化合物外观性状比较

式(I)化合物有较好的脂溶性，在常见有机溶剂中溶解，而l-SPD在大部分常见溶剂中溶解度极小，在甲醇中微溶

(2)化合物体内药代动力学试验比较

对式(Ia)化合物(即TPN5089)进行了大鼠体内药代动力学试验，结果如图1所示。

由图1可见，化合物TPN5089(即通式(Ia)化合物)与l-SPD相比，具有较好的药代动力学性质，口服给药后，体内释放出l-SPD，血药浓度明显高于直接口服l-SPD的血药浓度。大鼠口服等摩尔量的l-SPD及TPN5089，TPN5089在体内迅速代谢出l-SPD，l-SPD的暴露量(AUC_0-t)比原药l-SPD大大提高，表明其口服生物利用度比l-SPD大幅提高，而l-SPD的口服生物利用度只有1～5％，限制了其作为药物的临床应用，而本发明的通式化合物克服了这个缺点。

(3)化合物体内药效学试验比较

采用PCP诱导的小鼠高自发活动模型，对体内外代谢性质较好的TPN5089(即通式(Ia)化合物)进行了体内药效试验，结果如图2所示。

由图2可见，l-SPD(20mg/kg)在前一小时内有极显著疗效，后一小时作用明显减弱；TPN5089(20mg/kg)在整个时间段内均有作用，明显拮抗PCP的作用，小鼠自发活动恢复到正常水平。根据药代测试结果，TPN5089(即通式(Ia)化合物)在体内缓慢转化为l-SPD，因此药效持续作用时间较长。

综上所述，l-SPD的前药通式(I)化合物具有较好的理化性质；具有较好的体内外药代动力学性质，与原药l-SPD相比，生物利用度大大提高；而且在体内动物试验中，也表现了对精神分裂症动物模型较好的药效。

Claims (10)

1.一种具有如下结构的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐：

其中，表示该化合物可以为消旋体、R构型或S构型。

2.根据权利要求1所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐，其特征在于式(I)化合物的构型为S构型，即以下式(Ia)化合物：

3.根据权利要求1或2所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐包括：式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸生成的无毒酸加成盐；或式(I)化合物与有机羧酸或有机磺酸的有机酸生成的无毒酸加成盐；或式(I)化合物与碱反应生成的药用金属盐。

4.根据权利要求1或2所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)在催化剂的存在下，将SPD与氯甲酸对硝基苯酚酯经酰化反应得到式(II)化合物：

(2)将式(II)化合物与γ-氨基丁酸叔丁酯经胺化反应，得到式(I)化合物：

5.根据权利要求4所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，当式(I)化合物为S构型时由以下方法制备：

(1)将l-SPD与氯甲酸对硝基苯酚酯反应得到式(IIa)化合物

(2)将式(IIa)化合物与γ-氨基丁酸叔丁酯反应，得到式(Ia)化合物

6.根据权利要求4或5所述的式(I)化合物的制备方法，其中所述催化剂为N,N-二甲基-4-氨基吡啶、三乙胺、DBU或二异丙基乙胺等；所述溶剂为THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类或乙腈。

7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～3中任一项所述的式(I)化合物和药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求1～3中任一项所述的式(I)化合物在制备用于预防或治疗与多巴胺或5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途。

9.如权利要求1所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐在制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物中的用途。

10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征为所述疾病为精神分裂症、多动症、偏头痛、抑郁、失眠、双极情感障碍、躁狂或焦虑疾病。