CN104546886A - 一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 - Google Patents
一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104546886A CN104546886A CN201410760534.4A CN201410760534A CN104546886A CN 104546886 A CN104546886 A CN 104546886A CN 201410760534 A CN201410760534 A CN 201410760534A CN 104546886 A CN104546886 A CN 104546886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- suo feibuwei
- lei dipawei
- coated tablet
- tablet formulation
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229960002461 ledipasvir Drugs 0.000 title abstract description 5
- -1 sofosbuvir compound Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title abstract 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title abstract 4
- VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N ledipasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N([C@@H](C1)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(F)(F)C4=CC(=CC=C4C3=CC=2)C=2C=C3NC(=NC3=CC=2)[C@H]2N([C@@H]3CC[C@H]2C3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC21CC2 VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N 0.000 title abstract 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 60
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 29
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 25
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 20
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 9
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 2
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract 3
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 abstract 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 abstract 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 abstract 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 abstract 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 abstract 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 abstract 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 abstract 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 229940029169 harvoni Drugs 0.000 description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 5
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 5
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 229940076563 sovaldi Drugs 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 102100033458 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- GHBKQPVRPCGRAQ-UHFFFAOYSA-N octylsilicon Chemical group CCCCCCCC[Si] GHBKQPVRPCGRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108010043393 protease N Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，所述雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂为菱形素片经包衣而得，片剂含量均一性好。本发明具有工艺简单、收率高、稳定性好、易大批量工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法，应用于丙型病毒性肝炎的治疗领域。
背景技术
丙型病毒
性肝炎，简称为丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血或针剂等算途径传播。
根据世界卫生组织统计，全球的HCV感染约为3.0％，约1.8亿人感染了HCV，每年有近4000万人感染了丙肝，HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主，大多数的丙肝患者感染以后很久才发现肝损伤症状，感染20至30年有10%～20%的患者发展为肝硬化，1%-5%患者会因发生肝细胞癌（HCC）死亡，而且肝硬化一旦出现失代偿情况，比如出现黄疸，腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率会急剧下降，丙肝可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），未来20年内与HCV感染的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重社会性公共卫生问题。
Harvoni是吉利德抗丙肝重磅产品Sovaldi（通用名：sofosbuvir）和固定剂量的蛋白酶NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合，Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案，Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用，Sofosbuvir主要药理作用为：在细胞内代谢形成药物活性三磷酸尿苷形式，可以被嵌入由NS5B丙肝病毒RNA聚合酶而中断RNA复制，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物，临床试验证明：针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。更值得一提的是，雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，其疗效也较显著。索非布韦是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，由于可避免注射干扰素（IF），大大提高了患者用药的方便性。雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂是首个取得突破性疗法且已获批可用于C型肝炎的药物，其全球销售额可能有望超过100亿美元。
Harvoni获得FDA“优先评审”资格，也是第7个获得“突破性药物”资质的药物，虽然Sovaldi是抗丙肝药物的头号明星，上市后前两个季度的销售额分别高达23和35亿美元，但相信很快会取代Sovaldi的霸主地位，成为抗丙肝新的标准疗法。
目前国内关于雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的研究仍为空白，面对刚上市新药昂贵价格，需开发一种更安全有效且廉价的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂成为我国医药行业当务之急。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明公开了一种工艺简单、收率高、稳定性好、适合工业化批量生产的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法。
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或两种，优选聚维酮，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选微晶纤维素，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的制备方法，其制备工艺为：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明所制得的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，血药浓度稳定，服药次数每天一次，由于该药无需联合用药，提高了患者用药的方便 性。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂考察了崩解剂（聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠）及稀释剂（微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇）中的一种或多种物料及其用量对药物崩解及其溶出的影响，实验结果表明：当崩解剂用量小于2.0%时，药片难于崩解，进而影响药物有效成分的释放。
本药物组分中的合适的崩解剂是一种纤维素类，在一个实施例中，该崩解剂为羟丙甲纤维素，在另一个实施例中，该崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量范围为处方量的2.0-8.0%，优选4.0-6.0%，将自制的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂与市售的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂作了比较，实验结果表明：雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂1h溶出药物浓度为60.0-80.0%，2h达到80.0-90.0%，溶出结果与原研药溶出行为比较相似。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂考察了不同颗粒粒径对压制素片的影响，粒径为0.150-0.180mm的颗粒，其流动性好，但由于粒径过大，所制药片在动物体内溶出效果不好，影响药物在体内的吸收，导致药效较差；而粒径 0.0630-0.0750mm的颗粒，其可压性强，填料均匀且动物体内药物溶出效果理想，药效显著。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂对可压指数和Hausner比较测定，可压指数=（敲实密度-松密度）×100%；Hausner比=敲定密度/松密度，实验结果表明：可压指数为8.0%，在6.0-10.0%范围内，Hausner比为1.05可压性较好。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂压制的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其片剂大小为10.0mm×7.0mm，外观光滑透亮，呈胶囊形状，该素片经过薄膜包衣，显黄色，均一性好。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法制得薄膜包衣片，患者口服后，药物在胃肠道分散均匀，受胃排空率的影响较小，以致产生的个体差异相对较小，同时不会影响药物溶出行为，使药物稳定溶出，达到最佳的治疗效果。
本发明所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂制备的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，质量标准与原研药几乎一样，填补了国内无该种制剂的空白，打破发进口制剂对国内的价格垄断。
附图说明
图1是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例1）溶出曲线图；
图2 是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例2）溶出曲线图；
图3 是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例3）溶出曲线图；
图4是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例4）溶出曲线图；
图5 是雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例5）溶出曲线图；
图6 是 雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例6）溶出曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或两种，优选聚维酮，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选微晶纤维素，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的制备方法，其制备工艺为：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
在本发明中，所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂溶出度测定法是以盐酸和SDS缓冲液为介质，采用一定的转速，在温度为37.0℃条件下，经SDS介质溶出0，30，45，60，120 min，分别取各时间点的滤液进行检测，检测方法照含量项下的检测方法进行检测。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，所述实施例仅用于说明本发明，不应视为限定本发明的范围，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产产商者，均为常规产品，可市购而得。
实施例1
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 502
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例2
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
羟丙甲纤维素 96
微晶纤维素 502
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的羟丙甲纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例3
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
甘露醇 502
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例4
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 251
甘露醇 251
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例5
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 251
甘露醇 251
微粉硅胶 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例6
处方：
组成 处方量（mg/片）
雷迪帕韦 90
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 251
甘露醇 251
硬脂酸镁 12
微粉硅胶 8
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明将（实施例6）制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂与吉利德科学公司（原研药公司）所生产的薄膜包衣片进行崩解度、溶出实验：于37℃条件下，比较两者在经SDS介质溶出0，30，45，60，120 min的溶出他才。
表1 雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂与原研药Harvoni ?的溶出度研究
表1
实施例7
雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂稳定性考察
为了进一步评价本发明中所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂的稳定性，参照中国药典（2012版）二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在温度40 ±2℃、相对湿度为75 ±5%的条件下放置6个月，于第1，2，3，6个月末分别对雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂（实施例5制备的）和原研药Harvoni ?进行性状、含量、有关物质及释放度检测。
性状检查
以目视法对样品进行检查，结果如下表2所示，结果表明：本发明所制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂在稳定性考核期性状没有变化。
含量及有关物质的检测
在本发明中，所述的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂含量及有关物质的检测方法以辛烷基硅键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈，甲醇，磷酸盐缓冲液，流速为1.0mL/min，检测波长为219nm，进行检测（结果见表2），结果表明：本发明所制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂其含量和有关物质的稳定性符合ICH Q3B中的规定。
溶出度的检测
对本例样品进行溶出度检测，结果表明：本发明所制备的雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂溶出度有良好的稳定性。
表2
Claims (4)
1.一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，按质量百分比，其特征在于：由下列活性成分组成：雷迪帕韦与索非布韦45.0-55.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂30-40%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或两种，优选聚维酮，所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选微晶纤维素，所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其特征在于：制备方法如下：
（1）、物料预处理：将雷迪帕韦与索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物雷迪帕韦与索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
3.根据权利要求1或2 所制得的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其特征在于：其片剂大小为10.0mm×7.0mm，外观光滑透亮，呈胶囊形状，该素片经过薄膜包衣，显黄色。
4. 根据权利要求1或2所制得的一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂，其特征在于：服药次数每天一次，该药无需联合用药。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410760534.4A CN104546886A (zh) | 2014-12-12 | 2014-12-12 | 一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410760534.4A CN104546886A (zh) | 2014-12-12 | 2014-12-12 | 一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104546886A true CN104546886A (zh) | 2015-04-29 |
Family
ID=53064661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410760534.4A Pending CN104546886A (zh) | 2014-12-12 | 2014-12-12 | 一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104546886A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108472308A (zh) * | 2015-10-20 | 2018-08-31 | 埃默里大学 | 应答指导型hcv疗法 |
| CN108619102A (zh) * | 2017-03-21 | 2018-10-09 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种包含丙型肝炎病毒抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
| CN109414508A (zh) * | 2016-05-27 | 2019-03-01 | 吉利德科学公司 | 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法 |
| CN112587489A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-04-02 | 四川大学 | 一种治疗丙肝的复方制剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104144682A (zh) * | 2013-01-31 | 2014-11-12 | 吉利德法莫赛特有限责任公司 | 两个抗病毒化合物的联用制剂 |
| WO2016156330A1 (en) * | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir and a phospholipid |
-
2014
- 2014-12-12 CN CN201410760534.4A patent/CN104546886A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104144682A (zh) * | 2013-01-31 | 2014-11-12 | 吉利德法莫赛特有限责任公司 | 两个抗病毒化合物的联用制剂 |
| WO2016156330A1 (en) * | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir and a phospholipid |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 朱盛山: "《药物制剂工程》", 31 December 2002, 北京：化学工业出版社 * |
| 胡英等: "《药物制剂 第2版》", 28 February 2013, 北京：中国医药科技出版社 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108472308A (zh) * | 2015-10-20 | 2018-08-31 | 埃默里大学 | 应答指导型hcv疗法 |
| CN109414508A (zh) * | 2016-05-27 | 2019-03-01 | 吉利德科学公司 | 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法 |
| US11738013B2 (en) | 2016-05-27 | 2023-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors |
| CN108619102A (zh) * | 2017-03-21 | 2018-10-09 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种包含丙型肝炎病毒抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
| CN112587489A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-04-02 | 四川大学 | 一种治疗丙肝的复方制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104546783A (zh) | 一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法 | |
| Ye et al. | Clinical efficacy of lopinavir/ritonavir in the treatment of Coronavirus disease 2019. | |
| JP5899327B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための組成物および方法 | |
| Yang et al. | Remdesivir use in the coronavirus disease 2019 pandemic: a mini-review | |
| Zhang et al. | Current targeted therapeutics against COVID-19: based on first-line experience in China | |
| CN104546886A (zh) | 一种雷迪帕韦与索非布韦复方包衣片制剂及其制备方法 | |
| Jin et al. | Silymarin decreases liver stiffness associated with gut microbiota in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial | |
| CN103599188B (zh) | 用于清热化痰解毒的胶囊剂 | |
| Xiang et al. | Efficacy and potential mechanisms of Chinese herbal compounds in coronavirus disease 2019: advances of laboratory and clinical studies | |
| US20230201237A1 (en) | Response-guided hcv therapy | |
| CN104800183B (zh) | 一种阿司匹林肠溶片及其制备方法和应用 | |
| CN104546780A (zh) | 一种达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法 | |
| CN103127028A (zh) | 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的胶囊剂 | |
| CN102247332B (zh) | 一种拉米夫定片及其制备方法 | |
| CN110604726B (zh) | 一种索非布韦组合物及其应用 | |
| CN101627972B (zh) | 恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN101579482B (zh) | 一种治疗高血压的药物组合物及其制备方法 | |
| CN104490752A (zh) | 一种氨甲环酸组合物冻干片及其制备方法 | |
| Zhao et al. | Effect of bifid-triple viable capsule combined with reduced glutathione injection on liver function and intestinal flora in patients with primary hepatocellular carcinoma after transcatheter hepatic arterial chemoembolization | |
| Fisher et al. | Liver and COVID-19 Experience of a Regional Hospital | |
| CN106310269B (zh) | 一种具有抗丙型肝炎病毒作用的药物组合物 | |
| CN106880609A (zh) | 一种索非布韦分散片及其制备方法 | |
| CN102614159B (zh) | 一种盐酸氨溴索组合物 | |
| Xin et al. | Effect of dual plasma molecular adsorption system combined with hormone therapy on postoperative liver cancer | |
| CN107041873A (zh) | 索氟布韦包衣片剂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150429 |