CN104530077A - 一种奥氮平中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种奥氮平中间体的合成方法。该方法是以2-（2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈I为原料，在酸性条件下，用金属锡粉做还原剂，顺利得到产物4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种奥氮平关键中间体4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐(II)的合成方法。
背景技术
4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮是目前工业上用来合成奥氮平的主要中间体。奥氮平又称再普乐(Olanzapine)，是一种适用于精神分裂症或其他精神障碍急性期和日常服用药物，具有治疗和维持作用，该类化合物在英国专利[GB1533235]中公开。临床试验它比氟哌啶醇等其他抗精神病药物有更好的疗效和更小的副作用，随着人类生活节奏的日益加快和生活压力的不断提高，该类药物市场前景看好。
对奥氮平目前广泛采用的工业化的方法，王亚平等在中国专利[CN101723955A]中进行综述。多数工艺中，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮是不可或缺的关键中间体。
对于4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐(II)的合成，主要的合成方法是通过对2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)的还原得到，多数专利讲述的方法是通过氯化亚锡还原得到[钟慧娟等CN102234285A]，但是由于氯化亚锡溶液毒性大，且反应过程中使用量较大，三废的产生量较大；王亚平等在中国专利[CN101723955A]中提出用铁粉还原替代氯化亚锡，其原料易得，实验条件温和，但是反应收率中等，是一条比较实用但仍需优化的合成路线；2011年底，邹清华等在中国专利[CN102199162A]中采用氯化亚锡催化，次磷酸钠辅助还原的方法制备4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐(II)，使得氯化亚锡溶液的摩尔用量降为20-50﹪，产率与直接使用氯化亚锡还原方法相当，但是未见产业化报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种奥氮平关键中间体4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐(II)的合成方法。
本发明方法是：
以2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)为原料，在酸性条件下，用金属锡粉做还原剂，顺利得到产物4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐(II)。反应方程式如下：
本发明的具体方法：
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)，加入一定量的乙醇溶液使其溶解，加入一定浓度一定量盐酸溶液和锡粉，控制反应温度60～85℃，反应4～7h后，抽滤即得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐(II)；
所述的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与锡粉的摩尔比为1：1.5～2.5，优选为1:1.6；
所述的乙醇溶液为无水乙醇或重量百分比为95﹪的乙醇水溶液；
所述的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与乙醇溶液的重量比为1：5～10，优选为1:8；
所述的盐酸溶液的重量百分比浓度为10～20﹪，优选为15﹪；
所述的盐酸溶液与2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的摩尔比为3～10：1，优选为6：1。
本发明具有的有益效果是：
1.本方法以锡粉代替氯化亚锡进行还原反应，避免使用有毒氯化亚锡溶液，符合绿色化学概念。
2.本方法中使用锡粉还原(化合价从0价到+4价)，与氯化亚锡(化合价从+2价到+4价)相比，摩尔使用量减半，后处理简单，污染少，成本低，适宜工业化推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入80克无水乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入7.4克锡粉(0.062mol)和(28mL浓盐酸+55mL水的溶液)(0.336mol)85℃下反应4小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体9.8克，摩尔收率95.6﹪。
实施例2.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入60克无水乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入7.4克锡粉(0.062mol)和(28mL浓盐酸+55mL水的溶液)(0.336mol)80～85℃下反应4小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体9.8克，摩尔收率95.6﹪。
实施例3.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入100克95﹪乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入11.4克锡粉(0.0965mol)和(28mL浓盐酸+55mL水的溶液)(0.336mol)80～85℃下反应4小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体10.2克，摩尔收率99.5﹪。
实施例4.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入80克95﹪乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入6.9克锡粉(0.058mol)和(28mL浓盐酸+55mL水的溶液)(0.336mol)80℃下回流反应5小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体9.2克，摩尔收率89.8﹪。
实施例5.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入80克无水乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入7.4克锡粉(0.062mol)和(9.7mL浓盐酸+25mL水的溶液)(0.116mol)85℃下反应4小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体9.9克，摩尔收率96.6﹪。
实施例6.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入80克无水乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入7.4克锡粉(0.062mol)和(32.2mL浓盐酸+104mL水的溶液)(0.386mol)60℃下回流反应7小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体10.0克，摩尔收率97.6﹪。
实施例7.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入100克无水乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入7.4克锡粉(0.062mol)和(32.2mL浓盐酸+33mL水的溶液)(0.386mol)80℃下反应4小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体9.9克，摩尔收率96.6﹪。
实施例8.
在装有温度计、搅拌器的反应瓶中加入10克2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)(0.0386mol)，加入50克无水乙醇搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入7.4克锡粉(0.062mol)和(28mL浓盐酸+55mL水的溶液)(0.336mol)60℃下反应7小时，冷却，在10℃搅拌过夜，抽滤干燥得淡黄色固体9.6克，摩尔收率93.6﹪。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于该方法是以2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈I为原料，在酸性条件下，用金属锡粉做还原剂，顺利得到产物4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐II；反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于该方法具体是：
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈I，加入一定量的乙醇溶液使其溶解，加入一定浓度一定量盐酸溶液和锡粉，控制反应温度60～85℃，反应4～7h后抽滤即得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮盐酸盐II。
3.如权利要求1或2所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于所述的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与锡粉的摩尔比为1：1.5～2.5。
4.如权利要求1或2所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于所述的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与锡粉的摩尔比为1:1.6。
5.如权利要求2所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于所述的乙醇溶液为无水乙醇或重量百分比为95﹪的乙醇水溶液。
6.如权利要求2所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于所述的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与乙醇溶液的重量比为1：5～10。
7.如权利要求2所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于所述的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与乙醇溶液的重量比为1:8。
8.如权利要求2所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于所述的盐酸溶液的重量百分比浓度为10～20﹪，所述的盐酸溶液与2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的摩尔比为3～10：1。
9.如权利要求2所述的一种奥氮平中间体的合成方法，其特征在于所述的盐酸溶液的重量百分比浓度为15﹪，所述的盐酸溶液与2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的摩尔比为6：1。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150422 |
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