CN1045160C - 毛发生长修饰剂 - Google Patents

Abstract

一种用于降低人类毛发生长速率和改变人类毛发生长特征的化妆方法，其特征在于往皮肤上施用含有具有抑制鸟氨酸脱羧酶的作用物质的组合物。在本发明的最佳实例中，使用了含有类似物质同抗雄性激素物质的组合物。

Description

本发明涉及一种通过局部使用含有能够抑制具有增加毛囊基质细胞的增生活性的鸟氨酸脱羧酶活性的物质以改变人类毛发生长的特性并减缓其速度的新颖的方法。

鸟氨酸对腐胺的脱羧作用，即一个由鸟氨酸脱羧酶(ODC)催化的反应，是已知为精氨和亚精胺类的多胺的生物合成的第一步。亚精胺是将一活性氨丙基部分从S-腺苷S-甲基同型半胱胺上转移到腐胺上形成的，精胺是将又一个氨丙基移到亚精胺上合成的。S-腺苷S-甲基同型半胱胺是由S腺苷硫氨酸脱羧而形成的，这步反应是由S-腺苷硫氨酸(SAM)脱羧酶(SAM-DC)催化的。

多胺，发现于动物组织和微生物中，已知其在细胞生长和增殖上起重要作用。细胞生长和增殖的超始是和ODC活性的显著增强以及腐胺和多胺的水平的增加相联系的。虽然多胺在细胞生长和增殖中的准确的作用机制还不明了，但显然多胺可促进DNA，RNA或蛋白质等大分子的合成过程。多胺的水平在胚胎组织中甚高是已知的，例如在睾丸、腹面组织(Ventral prostrato)胸腺、肿瘤组织，牛皮癣皮肤损伤和其它快速生长和增殖的细胞中。因为腐胺是亚精胺和精胺的前体，所以阻断鸟酸向腐胺的转化，例如通过ODC的抑制，将能阻止多胺的新的生物合成并因此产生有益的生理效应。

为说明毛发生长机制所进行的药物研究多数集中在内分泌系统的作用上。作为这种调查的结果，一般均认为纤细的、浅色毫毛，即童年时覆盖身体大部分的毛发，在生长激素和雄激素的影响下渐趋成熟，最终成为较粗、较黑的成人身体许多部位特征的最终毛发。对揭示控制雄激素依赖条件的方法的需要已导致了大量的有关雄激素在皮肤中代谢的研究。这些研究使人联想到可以用两种方法减少能够进入毛发生长周期的雄激素的数量。

首先，血浆中睾酮转化成二氢睾酮可通过类固醇5-α-还原酶的抑制而被阻止。其次，某些化合物可与睾酮或二氢睾酮竞争细胞质受体位点。皮肤中的两类抗雄性激素化合物的作用也可影响女性中的男性类型毛发生长的过程，从而导致了它们在女性多毛症的治疗中的应用。其中的一些这类应用在下述专利中述及：

美国专利第4,139,638号和4,151,540号描述了某些4′取代和3′，4′一双取代酰替苯胺用于治疗雄性激素依赖的疾病，例如女性多毛症和粉刺。

美国专利第4,191,775号描述了某些3，4-双取代支链氟化脂酰苯胺可用于局部治疗雄性激素依赖的疾病，例如粉刺、女性多毛症和皮脂溢。

美国专利第4,344,942号描述了局部应用某些雄性激素17-α-取代类固醇，例如17-β-羟基-1-α-甲基-17-α(1-甲基-2-丙烯基)-5-α-雄甾烷-3-酮，以治疗粉刺、皮脂溢、脱发和女性多毛症。

西德OLS第2,840,144号描述了使用5-α-还原酶抑制剂孕甾酮与环孕酮乙酸酯或氯地孕酮乙酸酯的混合剂局部治疗雄激素诱导的荷尔蒙紊乱，例如脱发、女性多毛症和粉刺。

专利文献还揭示了大量的非类固醇性减缓人类毛发生长的方法，而且与常见的用剃、刮和拔毛的去毛方法相反。在美国专利第3,426,137号中描述了一种这类方法，该方法是关于一种通过局部使用一种含有一取代苯酮的，例如2-氨基5-氯苯酮的合成物于脱毛区皮肤上以抑制毛发生长的过程。专利中的实例说明了兔背和男性供试者手臂毛发生长的减缓。

另一种延长脱毛时限的方法在美国专利第4,370,315号中进行了描述。该过程包括局部应用含有脂肪氧合酶以及亚油酸及其衍生物的合成物。专利描述了这种合成物应用于女性供试者身体各部位，其中大多数毛发的再生只在六周或更长的时间后才明显可见。

对鸟氨酸脱羧酶直到六十年代后期才基本上有所了解。在直到认识到其活性是哺乳动物所产生的多胺的生物合成的限速步骤之前，对该酶的认识一直相当模糊。这一发现的应用导致了在各种病例的治疗中使用ODC抑制剂。描述这类应用的先有技术资料主要包括：

美国专利第4,413,141号是有关2-二氟甲基(2，5-二氨基戊)酸或其盐作为Contragestational用于良性前列腺肥大，减缓瘤细胞的增殖以及作为抗原生动物剂。

美国专利第4,421,768号是关于氟化二氨基庚烯及其庚炔衍生物用于控制肿瘤组织快速增殖的生长率以及用于控制致病寄生原生动物的生长。

美国专利第4,207,315号描述了一种应用脂肪族碳氢化合物肼或与一制药载体相结合的鸟氨酸衍生物治疗非恶性增生皮肤病的方法。

美国专利第4,201,788号描述了一种使用与一制药载体相结合的甲基乙二醛双-(脒基-腙)类化合物治疗恶性皮肤增生症的方法。

我已经发现了各种各样的鸟氨酸脱羧酶活性抑制剂(ODCinhjbitors)可用于改变包括未受损的、性成熟男性的胡须的雄激素刺激毛发的生长的速率和特征。ODC抑制剂局部外用—皮肤学可接受的载体以寻求通过内吸作用其它全身作用的最小改变所伴随的区域效果。在本发明的一个具体实例中，使用了含有ODC抑制剂以及b-α-还原酶抑制剂和(或)胞质受体结合剂的组合物。

我发现人类毛发生长的正常速率和特征，包括男性须发的生长，可通过局部施用抑制鸟氨酸脱羧酶活性的化合物再被改变。通过对ODC抑制剂及其使用方式的适当选择，对其它全身反应的不必要的妨碍可以被减到最少甚或避免。

在局部使用ODC抑制剂以改变毛发生长的速率和特征时，可单独使用各种ODC抑制剂或同5-α-还原酶抑制剂和(或)胞质受体结合剂结合使用。可应用的ODC抑制剂中有已在美国专利第4,201,788号；4,413,141号；和4,421,768号中描述过的那些。优选的化合物包括2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸；α-乙炔基鸟氨酸；6-庚炔-2，5-肼；以及2-甲基-6-庚炔一肼。

在选择用于我们的发明实验中的ODC抑制剂时，重要的一条是避免那些已知有副作用的制剂，例如5-已炔-1，4-肼，已知它可引起脑中4-氟基丁酸水平的上升，该结果是由线粒体单胺氧化酶所催化的一步转化的作用。为了把通过系统作用而引起的其他全身功能改变的危险降低到最低限度，我优先选用的ODC抑制剂组合物用量在每平方厘米皮肤上在从1到2000毫克活性物质的范围内。我选择的组合物的用量为每平方厘米50到500毫克。

本发明的最佳实例中，所用的组合物除含有ODC抑制剂外还有5-α-还原酶抑制剂和(或)胞质结合剂，按配方配制的混合物中的后几种物质的使用浓度和水平应为1到1000毫克活性物质用于每平方厘米皮肤上。我选择了那些用量为每平方厘米10到100毫克的5-α-还原酶抑制剂和(或)胞质结合剂的组合物。

在5-α-还原酶抑制剂中可以使用的有孕甾酮；[5α，20-R]-4-重氮基-21-羟基-20-甲基孕甾烷-3-酮；[4R]-5-10-开环-19-去甲孕甾烷-4，5-二烯-3，10，20-三酮；4-雄甾烯-3-酮-17-羧酸及其甲酯；17-β-N，N-二乙氨基甲酰-9-甲基-14-氮杂-5-α-雄甾烷-3-酮；11-α-羟基孕甾酮；17-α-羟基孕甾酮和20-α-羟基孕甾酮。为使通过内吸作用而产生的雄激素引起的其它全身功能的变化最小，我们选用了孕甾酮或4-雄甾烯-3-酮-17-羧酸。

在胞质受体结合剂中可以使用的有环孕酮乙酸酯，氯地孕酮乙酸酯，17-α-丙基睾酮，17-α-烯丙基睾酮，α-α-α三氟代-2-甲基，4′-硝基-间-丙酰替甲苯胺；6α-溴代-17-β-羟基-17α-甲基-4-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮；17β-乙酸基-4α，5-环-A-高-B-去甲-5α-雄甾-1-烯-3-酮；以及螺甾内酯。为使通过内吸作用而产生的雄激素引起的其他全身功能的变化降到最低限度，我们选用了17-α-丙基睾酮或17-α烯丙基睾酮。

为表明在局部施用2-(二氟代-甲基)-2，5-二氨基戊酸以直接抑制ODC后在雄性仓鼠中雄激素引起的毛发生长的抑制我们做了一个试验。将500毫克化合物溶于10毫升70％乙醇中，并局部连续施用21天。毛发变化通过对最后十天内毛发再生物的比较而确定。发现侧面器官ODC活性降到仓鼠阉割21天后的水平上了。进而，在用ODC抑制剂处理过的仓鼠中的毛片抑制的量接近于21日龄阉割仓鼠(78％)。

为试验由2-(二氟代-甲基)-2，5-二氨基戊酸和抗雄激素物质组成的混合物的局部影响进行了附加的试验。总结于下面的表I和表II的是两个试验的结果，比较了几种组合物对成熟雄性未受损仓鼠在减少一侧毛片上的效果。每种情况下在21天期间对仓鼠处理15天(从周一到周五)。一侧毛发在处理的第1天被脱去，并在第6天再次脱去。身体侧面的毛片代表着21天期间中的后14天中再生毛发。下面表示的抑制百分比的结果建立在从试验动物的处理侧身体上剪下的毛发的毛片等级以及那些从不发生化学反应的药用混合物处理过的对照动物上所得到的数据的比较的基础上。

           表I

                  每平方厘米     抑制率化合物

                  施用毫克数      ％孕酮                    1000          502-(二氟代甲基)-2，5-二氨基戊酸         500           46孕酮和2-(二氟代甲基)                     1000-2，5-二氨基戊酸混合物                    500           66

            表II

                  每平方厘米    抑制率化合物

                  施用毫克数      ％氯地孕酮乙酸酯           500          412-(二氟代甲基)-2，5-二氨基戊酸                       500          41氯地孕酮和               5002-(二氟代甲基)-2，5-二氨基戊酸混合物                 500          66上述结果表明了由一个ODC抑制剂和一个抗雄激素物质组成的混合物局部作用效果的增进及其抑制毛片的综合作用的规模比单一化合物作用所达到的更大。

一条列类似的试验导致了下表的各种混合物作用比较结果。(表III、表III续见文后)

在配制用于本发明试验中局部使用的组合物过程中，任何皮肤学上可以接受的基质或载体都可以使用。但应当注意使用那些能使活性成份均匀局部吸收而不产生明显的全身吸收作用的基质或载体。配制化妆用雪花膏的技术对用于本发明实践中的组合物的配制极其有用。例如，许多羊毛脂的衍生物已知具有极好的乳化特性并可用于使具有严格的稳定性要求的乳剂易于配制。羊毛脂还被认为有助于皮肤对活性物质的吸收。活性物质可与各种各样的化妆品基质类物质，诸如单一溶液，乳剂，悬浮剂，凝胶等混合，但油包水型乳剂则更优越，因其具有连续油相并使其与皮肤上的脂肪直接接触，因而提供了一条缓慢连续吸收活性成份的途径。

本发明组合物的配制中，可能包括少到0.01％或多至20％的以重量计的ODC抑制剂。我们优选以重量计从0.1％到2.5％。在配制那些还含有5-α-还原酶抑制剂和(或)胞质受体结合剂组合物时，以这些物质的重量计可使用从0.01％到10％浓度。但我们优选以重量计从0.1％到2.5％的范围。

在使用此处所描述的含有ODC抑制剂的组合物以降低并改变包括须发在内的毛发生长的速率和特征时，最好能每天将足量的组合物擦入多毛皮肤区，以达到前面已论述过的使用水平的用量为好。所能达到的最大变化百分比将随个体的不同而不同。

下面的实例是用于本发明试验中的组合物的说明，但并不限制本发明。

实例1-皮肤洗液

成份                                重量％

2-(二氟代甲基)-2，5-

二氨基戊酸                           2.0

孕酮                                 2.2

十六烷醇                             4.0

矿物油                               4.0

异丙基肉豆蔻酸酯                     1.0

二甲聚硅氧烷                         1.0

羊毛脂醇                             0.5

甘油单硬脂酸酯                       1.0

乳酸钠(60％水溶液)                   1.4

二甲基氯化二铵(75％活性)-

Arquad 2HT75                         2.0

丙烯甘醇                             3.0

羟苯甲酸甲酯                         0.2

对羟苯甲酸丙酯                       0.1

二氧化钛                             0.1

香精                                 0.1

水                                   75.4

流程：去离子水和丙烯甘醇加热至70℃。高速搅拌下加入羟苯甲酸甲酯。在另一容器中将润肤油、乳化剂、预热的二甲基氯化二铵、活性成份和对羟苯甲酸丙酯混合。加热并在缓慢搅拌下保持70℃ 30分钟。将水相加入到油相中并缓慢搅拌。加入二氧化钛并混合60分钟。慢慢冷至55℃，加入(60％)乳酸钠并在搅拌下继续慢慢冷却至室温。

实例2-乳剂

浓缩剂                                  W/W％

A2-(二氟代甲基)-2，

5-二氨基戊酸                            2.2

17-α-烯丙基睾酮                        1.5

硬脂酸XXX                               7.6

AmercolI-lol                            5.0

Modulon                                 2.0

十六烷醇                                3.0

propyl parasopt                         0.1

B甘油                                   4.0

羟苯甲酸甲酯                            0.15

水                                      74.45

流程：(A)组份混匀并加热到70℃。另外将(B)组份混合并加热到72℃。快速搅拌下将(B)加入(A)中，随后降至室温。

实例3-汽溶胶喷雾剂

浓缩剂                                   W/W％

A铝硅酸镁盐(Veegumk)                     1.5

丙烯甘醇                                 3.0

水                                       86.0

B2-甲基-6-庚炔肼                     2.2

二甘醇单硬脂酸酯S.e.                 3.0

硅酮556液                            1.0

十六烷醇                             0.5

乙酰化羊毛脂醇                       2.0

防腐剂                               0.2

流程：快速搅拌下将铝硅酸镁盐(Veegum)慢慢加入到水中直到混合匀为止。(A)剩余部分加入并加热至80℃。(B)组份混合并加热到75℃。将(A)加入(B)混合并冷却至室温。将90份浓缩剂与10份烃推进剂A-46混匀，象汽溶胶一样包装。

实施4-汽溶胶泡沫

浓缩剂                            W/W％

A孕酮                             2.0

6-庚炔-2，5肼                     0.2

十六烷醇                          5.2

聚乙二醇[401硬脂酸酯

(MYRJ52)]                         3.0

B丙烯甘醇                         4.0

水                                85.4

防腐剂                            0.2

流程：(A)组份混匀，加热至70℃。另外将(B)组份混匀，加热到72℃。(B)加入于(A)中混合，冷却至室温。以7份氢推进剂A-37与93份浓缩剂的比例制成汽溶胶，包装好。

实例5-乙醇溶液

浓缩剂                            W/W％

2-(二氟代甲基)-2，

5-二氨基戊酸                      2.2

孕酮                              1.0

17-α-烯丙基睾酮                  1.0

丙烯甘醇                          4.0

二甲基硅氧烷                      1.0

SDA-40乙醇                        90.8

流程：各组份混合均匀并包装。

                表III

试验组           每平方厘米         一侧毛片           抑制率

                 施用毫克数     未处理     处理          ％

对照                 -          2.62       2.68          -

阉割                 -          0.95       0.97          -2-(二氟代甲基)-          5          3.26       3.20          22，5-二氨基戊酸

同上                 50         3.05       2.85          7

同上                 250        3.00       2.29          24

同上                 500        2.71       1.81          332-(二氟代甲基)-          5002，5-二氨基戊酸和                   2.86       1.45          4917-α-烯丙基             20睾酮混合物2-(二氟代甲基)           500

                           表III(续)

试验组             每平方厘米           一侧毛片           抑制率

                   施用毫克数      未处理      处理          ％-2，5-二氨基戊酸                       2.31        1.33          42和孕酮混合物              4002-(二氟代甲基)            500-2，5-二氨基戊酸                       2.89        1.14          61与孕酮以及17-α-          400烯丙基睾酮混合物          20

Claims (9)

1.一种用于降低人类毛发生长速率和改变人类毛发生长特征的化妆方法，其特征在于，往皮肤上施用含有具有抑制鸟氨酸脱羧酶的作用物质的组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的物质是从包括2-(二氟代甲基)-2，5-二氨基戊酸，α-乙炔基鸟氨酸，6-度炔-2，5-肼，以及2-甲基-6-庚炔肼在内的一类物质中选出来的。

3.根据权利要求2所述的方法，导致了每平方厘米的皮肤使用从1毫克到2000毫克的上述物质。

4.根据权利要求2所述的方法，结果在于每平方厘米皮肤上所述物质的用量从50毫克到500毫克。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的组合物还有一种选自包括5-α-还原酶抑制剂和胞质雄性激素受体接合剂类的抗雄性激素物质。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的抗雄性激素物质选自包括孕甾酮；(5α，20-R)-4-重氮基-21羟基-20-甲基孕甾烷-3-酮；(4R)-5-10-开环-19-去甲孕甾烷-4，5-二烯-3，10，20-三酮；4-雄甾烯-3-酮-17-羧酸及其甲酯；17-β-N，N-二乙氨基甲酰-9-甲基-14-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮；11-α-羟基孕甾酮；17-α-羟基孕甾酮；以及20-α-羟基孕甾酮；环孕酮乙酸酯；氯地孕酮乙酸酯；17-α-丙基睾酮；17-α-烯丙基睾酮；α-α-α三氟代-2-甲基-4′-硝基-间-丙酰替甲苯胺；6α-溴代-17β羟基-17α-甲基-4-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮；17β-乙酸基-4α，5-环状-A-高-β去甲-5α-雄甾-1-烯-3-酮；以及螺甾内酯在内的一类物质。

7.根据权利要求6所述的方法，结果在于每平方厘米的皮肤上所使用的所述抗雄性激素物质量为1-1000mg。

8.一种用于降低人类毛发生长速率和改变人类毛发生长特征的局部化妆品组合物，包括能抑制鸟氨酸脱羧酶动能的物质与选自含有5-α-还原酶抑制剂和胞质雄性激素受体结合剂类物质的抗雄性激素物质相结合，其中所述能抑制鸟氨酸脱羧酶功能的物质的浓度以重量计占组合物的0.01-20％，所述抗雄性激素物质的浓度以其重量计占组合物的0.01-10％。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述能抑制鸟氨酸脱羧酶功能的物质选自下列物质：2-(二氟代甲基)-2，5-二氨基戊酸α；-乙炔基鸟氨酸；6-庚炔-2，5-肼；以及2-甲基-6-庚炔肼；其中所述的抗雄性激素物质选自下列物质：孕甾酮；(5α，20-R)-4-重氮基-21羟基-20-甲基孕甾烷-3-酮；(4R)-5-10-开环-19-去甲孕甾烷-4，5-二烯-3，10，20-三酮；4-雄甾烯-3-酮-17-羧酸及其甲酯；17-β-N，N-二乙氨基甲酰-9-甲基-14-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮；11-α-羟基孕甾酮；17-α-羟基孕甾酮；20-α-羟基孕甾酮；环孕酮乙酸酯；氯地孕酮乙酸酯；17-α-丙基睾酮；17-α-烯丙基睾酮；α-α-α三氟代-2-甲基-4′-硝基-间-丙酰替甲苯胺；6α-溴代-17β-羟基-17α-甲基-4-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮；17β-乙酸基-4α，5-环状-A-高-B-去甲-5α-雄甾-1-烯-3-酮；以及螺甾内酯。