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CN104507459A - 包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型的制造方法 - Google Patents

包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型的制造方法 Download PDF

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CN104507459A
CN104507459A CN201380024042.2A CN201380024042A CN104507459A CN 104507459 A CN104507459 A CN 104507459A CN 201380024042 A CN201380024042 A CN 201380024042A CN 104507459 A CN104507459 A CN 104507459A
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M.斯米卡拉
A.米纳斯
M.维尔格斯
D.布罗克
S.祖斯特
P.克莱内布德
K.克诺普
J.A.蔡特勒
R-A.伯格林
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Abstract

本发明涉及用于制备包含硝苯地平和坎地沙坦酯和任选至少一种利尿剂的药物剂型的制造方法，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改进)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))且任选利尿剂迅速释放(立即释放(IR))和可通过这些方法获得的药物剂型。

Description

包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型的制造方法
本发明涉及用于制备包含硝苯地平和坎地沙坦酯和任选至少一种利尿剂的药物剂型的制造方法，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))且任选地利尿剂迅速释放(立即释放(IR))和通过这些方法可获得的药物剂型。
钙拮抗剂硝苯地平作为已确定的活性成分成功用于高血压治疗并且从例如GB 1173862中可知。
血管紧张素II拮抗剂坎地沙坦、它的前药坎地沙坦酯和它作为抗高血压药的医学用途从EP 0 459 136中可知。
利尿剂是用于从人体或动物体除去水的药物。在一些情况下，也增加盐的排出。这导致血浆体积和外周阻力的降低。利尿剂主要用于降低血压。有许多类型的利尿剂。碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑胺)：阻滞主要在近端小管处的质子分泌和碳酸氢钠重吸收。现在，使用几乎仅局限于眼科用于青光眼的治疗。髓袢利尿剂(呋喃苯胺酸、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼)：可逆抑制Henle袢升支粗段处的Na/2Cl/K载体系统。保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯蝶啶)：阻滞远端小管后段和集合管处的Na通道，抑制Na再吸收，导致减少K分泌。醛甾酮拮抗剂(螺内酯, 坎利酸钾, 依普利酮)：在醛甾酮受体处竞争结合，导致抑制Na再吸收和K分泌，用于与肝硬化有关的腹水和作为慢性心力衰竭的附加治疗。噻嗪类利尿剂和其他磺胺类利尿剂(氢氯噻嗪(=HCTZ)、氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、吲达帕胺、美夫西特)：可逆抑制在远端小管前段处的Na-Cl协同运输(管腔luminal)，抑制碳酸酐酶，降低GFR，氢氯噻嗪通常与抗高血压药组合使用。在单一疗法中添加利尿剂例如HCTZ提高组合的降压作用。
利尿剂和血管紧张素II拮抗剂的组合是本领域技术人员已知的，例如从EP 1 306 088 B(坎地沙坦和呋喃苯胺酸)中已知，以及用于治疗高血压的下列固定剂量的组合，例如，来自Merck的Hyzaar®(= 洛沙坦钾加HCTZ)、来自Novartis的Co-Diovan®(= 缬沙坦加HCTZ)或Boehringer的Micardis Plus®(= 替米沙坦加HCTZ)。
鉴于硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂的生物学特性，从肠道的深处部分吸收两种活性成分而不显著损失生物利用度是至关重要的。所有活性成分中仅仅约30-50％为此种情况，因此，组合活性成分的适当选择对于开发IR-缓释组合产品是至关重要的。
对于心血管疾病的长期治疗或者预防和二级预防，特别有利地是使活性成分以通过活性成分的改性释放，导致峰-谷比降低和使得每天给药一次成为可能的形式获得。
在制剂的开发中，还必须考虑活性成分的物理化学和生物学特性，例如，硝苯地平的相对低的水溶性(大约9mg/l)和约2小时的血浆半衰期。因此，考虑它的物理化学和生物学特性，改性释放硝苯地平的特定药物制剂是期望的每天一次给药所需要的。
从本发明的意义上说，术语硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放意思是在体外释放试验中在至少4小时且最多24小时的时间段内从剂型释放85%硝苯地平(基于硝苯地平的宣称量（declared amount）)，并且在4小时内从剂型释放小于20%的硝苯地平，并且在12小时内从剂型释放43至80%，更优选地45至75%，特别优选地50至70%的硝苯地平，所述试验是根据USP释放方法进行的，使用装置2(搅棒)，以100转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.8中，该磷酸盐缓冲液添加有1%十二烷基硫酸钠作为释放介质。
从本发明的意义上说，术语坎地沙坦酯和/或利尿剂在体内释放是迅速的(立即释放(IR))意思是在体外溶解试验中，至少70%，优选地至少80%的坎地沙坦酯(基于坎地沙坦酯的宣称量)在60分钟的时间段内溶解，所述试验是根据USP溶解方法进行的，使用装置2(搅棒)，以75转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.5中，该磷酸盐缓冲液添加有0.7% Tween 20作为溶解介质。
从本发明意义上说，术语利尿剂在体内释放是迅速的(立即释放(IR))意思是在体外溶解试验中，至少70%，优选地至少80%的HTCZ(基于HTCZ的宣称量)在60分钟的时间段内溶解，所述试验是根据USP溶解方法进行的，使用装置2(搅棒)，以75转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.5中，该磷酸盐缓冲液添加有0.7% Tween 20作为溶解介质。
一方面，血管紧张素II拮抗剂和钙通道阻滞剂的组合，或者另一方面血管紧张素II拮抗剂与利尿剂的组合从WO 92/10097可知。明确描述的为依普沙坦和硝苯地平的组合及依普沙坦和氢氯噻嗪的组合。具体公开的是快速释放的硬明胶胶囊和片剂。
坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的组合在EP 0 753 301B中公开。
以改性的/延迟的形式释放活性化合物硝苯地平或尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的组合的剂型及其制备描述在例如WO 2007/003330中。在这些制剂中，硝苯地平和血管紧张素II拮抗剂都是以延迟的形式释放。
WO2008/044862公开了包含至少一种钙通道阻滞剂和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于在一定的滞后时间之后立即释放钙通道阻滞剂，而血管紧张素II拮抗剂立即释放(时间疗法)。明确公开的是氯沙坦和氨氯地平的组合。
WO2010/060564公开了包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂和/或至少一种利尿剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于硝苯地平或尼索地平在体内以控制(改性)方式释放并且血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂迅速释放(立即释放(IR))，而且还公开了它们的制备方法，它们作为药物的用途和它们用于疾病的预防、二级预防或治疗的用途。
具有活性成分硝苯地平的改性/延迟释放的特别合适的剂型基于渗透释放系统。优选地，在这些渗透释放系统中，双层片剂被半透膜环绕，其具有至少一个孔。透水性膜不可渗透核的组分，但允许水通过渗透从外面进入系统中。然后，已经渗透入的水通过产生的渗透压以溶解或悬浮形式从膜中的孔释放活性成分。能通过半透膜的厚度和孔隙率、核的组成以及孔的数量和尺寸大幅控制全部活性成分的释放和释放速度。优点、制剂方面、使用形式和关于生产方法的信息在下列公开中特别地描述：US 4,327,725、US 4,765,989、US 20030161882、EP 1 024 793。
经包衣的渗透释放系统也是已知的。因此，EP 0 339 811描述了一种由醋酸纤维素壳层(coat)组成的渗透释放系统，其在核中包含硝苯地平和溶胀剂，并且被具有层厚0.0025 cm的HPMC (羟丙基甲基纤维素)的套覆层(mantle coating)所环绕。US 4,948,592、WO 93/03711和WO 93/00071描述了包含了在具有延迟释放特征的核中的一定比例活性成分和在可以直接释放的套覆层中的一定比例相同活性成分的渗透释放系统。此处，所述套覆层在每种情况下都仅仅包含药物作用所需的活性成分总量的小部分。在这种情况下，剂型的含量均匀性的药典要求应用于活性成分的总量，应用于在核中和在套覆层中的活性成分的和。因此，活性成分的总含量可变性在通过压缩制备的片剂的典型低的可变性和通过膜包衣制备的产品的典型高的可变性之间的某处。
当需要第二活性成分的迅速释放时，必需将全部量的第二活性成分结合在剂型的外套覆层中。在这种情况下，即包含全部量的活性成分的套覆层(活性包衣)，剂型的含量均匀性的药典要求仅应用于套覆层中活性成分的量。
本领域技术人员熟知药物膜包衣过程通常产生与例如关于片剂核质量的压片过程相比，膜包衣质量的更高的可变性。这主要是由于事实上膜包衣是间歇过程。在压片过程中，在相同条件下产生各个单一的片剂，因此片剂质量的可变性通常低，即片剂质量的相对标准偏差通常低于3%，在大多数情况下甚至低于1.5%。在药物膜包衣过程中，在有限时间内包衣完整批次的片剂并且应用于各个单一片剂的膜包衣质量依赖特定片剂暴露于喷雾区的次数和时间。因此，膜包衣质量的可变性通常高，即膜包衣质量的相对标准偏差通常高于5%并且通常高于7.5%并且通常甚至高于15%。因为膜包衣通常仅用于化妆品的原因(例如，粉饰和光滑表面)，高可变性不被认为对质量是关键的。这在当膜包衣用于保护片剂免受环境影响时也不是这样的；在这种情况下，唯一要求是充分保护所有片剂。在改性释放包衣的情况下，需要以药物释放特征的可变性是可接受的方式控制膜包衣质量。这通常能实现，因为尽管膜包衣质量有典型高的可变性，但是释放特征可变性对膜包衣可变性的敏感度不成比例。
此外，本领域技术人员熟知药物膜包衣过程通常显示在喷雾期间包衣悬浮液的一定损失，即少但可变的并且几乎不可预测的一部分喷雾的包衣悬浮液沉积在包衣机滚筒(drum)的表面上或被废气去除而不是沉积在片剂上。在化妆品和防护膜包衣的情况下，通常通过预定过量例如5-15%补偿这种损失。此外，在改性释放包衣的情况下，充分建立过量以补偿喷雾期间的损失，因为释放特征对总膜包衣质量的敏感性不成比例。
然而，在活性包衣(并且特别是如果活性成分仅存在于活性包衣)的情况下，包衣过程的固有可变性和制造期间差的喷雾损失可预测性与含量均匀性的药典要求冲突。此外，最近，药典要求变得甚至更严格。
开发使用活性包衣技术的固定剂量组合的挑战由Desai等人，Pharmaceutical Development Fundamentals: Formulation design, challenges, and development considerations for fixed dose combination(FDC) of oral solid dosage forms, Pharmaceutical Development and Technology, 1-12(2012)讨论。Chen等人，Modeling of pan coating process: Prediction of tablet content uniformity and determination of critical process parameters, Journal of Pharmaceutical Sciences 99, 3213-24(2010)提供了关于影响包衣均匀性的因素的概述。显著地，根据这些预测，可接受的包衣均匀性仅在不期望的长喷雾时间之后实现，例如多达1200 min，即20小时。与选择的活性成分、特殊包衣聚合物和待包衣的特殊片剂核有关的活性包衣应用的具体实例在US 2005/0214373 A1、US 2005/0266080 A1和WO 2012/031124 A2中提供。其中没有提供如何最佳化过程条件以改进关于含量均匀性的活性包衣过程的通用指南和包衣终点的确定。此外，认为包衣效率是活性包衣过程中的特殊挑战；例如，Wang等人，An evaluation of process parameters to improve coating efficiency of an active tablet film-coating process, International Journal of Pharmaceutics 427, 163-169(2012)描述了最佳化包衣效率的方法。
在欧洲药典中，所用片剂的含量均匀性的要求描述于总论2.9.6单剂量制剂含量均匀性（Uniformity of content of single-dose preparations）。验收标准为从10片剂中，所有单独的检验应在平均检验的85%至115%的范围内，或者-作为阶段2试验-从30片剂中，所有单独的检验应在平均检验的75%至125%的范围内，并且不超过1片剂应在平均检验的85%至115%的范围之外。
然而，新的和更严格的要求已经引入至欧洲药典在增补版5.2作为新的总论2.9.40剂量单位的均匀性（Uniformity of dosage units）。其中，如下定义验收值(AV)：
AV = │M - X│+ ks
其中X为单独含量的平均值，M为参照值，k为可接受常数且s为样品标准偏差。参照值依赖X的实验结果：
• 如果X为98.5%至101.5%，则M = X；
• 如果X低于所述范围，则M = 98.5%；
• 如果X高于所述范围，则M = 101.5%。
例如，如果X为97.5%，则术语│M - X│等于1%。类似地。如果X为102.5%，术语│M - X│也等于1%。因此，优选地，X尽可能接近100%，并且特别优选地X在98.5%至101.5%的范围内。
药典要求的是AV不应超过15%。首先针对n=10片剂进行试验并且使用k = 2.4的可接受常数计算AV值。如果该试验失败，能研究另外20片剂并且使用k = 2.4的可接受常数计算所有n=30片剂的AV值。换言之，为了满足含量均匀性的新的严格的药典要求，单独含量的平均值应尽可能接近98.5% - 101.5%的范围。同时，还必须控制单独含量的标准偏差低于7.5%，优选地显著低于7.5%。
除了AV要求之外，还要求所有单独的检验应该在75%至125%范围内。
因此，亟需提供用于包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及任选利尿剂如HTCZ的剂型的制造方法，其用于可靠地和可重现地产生满足关于仅存在于活性包衣的活性成分的含量均匀性的药典要求的产品的所有规模的药物制造。换言之，亟需提供用于所有规模的药物制造的活性包衣方法，其可靠地和可重现地控制接近于100%的单独含量的平均值和各个标准偏差尽可能低，坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%。
本领域技术人员熟知，作为改进活性成分分布的均匀性的方法，能以小的粒度使用活性成分。例如，能以微粒化形式使用活性成分。然而，在一些情况下，微粒化能负面影响活性成分的稳定性。不期望受任何特定理论束缚，这可能是由于微粒化过程中反应性表面和/或局部无定形的增加，即使这种无定形化以非常低和几乎不可检测的程度发生。
在US 2007/0082055中，公开了粒度减小的坎地沙坦酯对它的化学稳定性具有不利影响，即微粒化产生了一定水平的脱乙基（desethyl）化合物。在US 2007/0082055中，进一步公开了能通过包括在合适的溶剂中将细粒度的坎地沙坦酯样品制浆达适当量的时间并且回收细粒度的稳定的坎地沙坦酯的方法改进坎地沙坦酯的稳定性。
WO 2008/045006公开了通过使用抗氧化剂稳定坎地沙坦酯。WO 2005/070398、WO 2005/084648、WO 2005/079751和US 2010/0041644公开了通过使用几种化合物包括酯、脂肪物质、共溶剂和水可溶的聚合物稳定坎地沙坦酯。WO 2005/084648还提及聚乙烯醇的潜在用途。
因此，亟需提供用于包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及任选利尿剂如HTCZ的剂型的制造方法，其用于可靠地和可重现地产生满足关于仅存在于活性包衣的活性成分的含量均匀性的药典要求的化学稳定产品的所有规模的药物制造。
Terahertz脉冲成像(TPI)是最近能用于确定药物片剂上的包衣厚度的非破坏性检测技术。作为成像技术，它能空间上分辨在片剂整个表面上的包衣层的分布。所述技术通过使用在片剂表面上聚焦的短脉冲的terahertz辐射(FWHM < 1 ps)工作。聚合物对于terahertz辐射是半透明的，因此一部分脉冲能渗入包衣中同时另一部分脉冲反射至检测器。在其中折射率发生变化的每个随后的界面，另外部分的脉冲反射回并且能以另外的反射脉冲形式被检测(图2)。使用反射脉冲之间的时间-延迟，能计算材料的包衣厚度。关于检测的详细信息在Zeitler等人，Terahertz pulsed spectroscopy and imaging in the pharmaceutical setting - a review. Journal of Pharmacy and Pharmacology 59, 209-223(2007)中公开。Ho等人，Analysis of sustained-release tablet film coats using terahertz pulsed imaging, Journal of Controlled Release 119, 253-261(2007)公开了通过TPI和微观参考数据获得的包衣厚度检测之间的良好一致。
Ho等人，Monitoring the film coating unit operation and predicting drug dissolution using terahertz pulsed imaging, Journal of Pharmaceutical Sciences 98, 4866-4876(2009)公开了使用TPI技术在离线检测中监测在包衣试验期间包衣层随操作时间的生长。
May等人，Terahertz in-line sensor for direct coating thickness measurement of individual tablets during film coating in real-time, Journal of Pharmaceutical Sciences 100, 1535-1544(2011)公开了使用该技术检测在包衣试验期间(在线)单独片剂的包衣厚度。然而，仍没有关于TPI检测适用于厚包衣(> 200 µm)或活性包衣过程的报道。
NIR和拉曼光谱二者被称为许多应用如混合的终点确定、制粒的过程控制、干燥和包衣操作的过程分析技术(PAT)工具。De Beer等人，Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes, Int. J. Pharm. 417, 32-47(2011)概述了该方面的技术状态。
NIR光谱在十多年内一直被论述为强大过程分析技术工具。Gendre等人，Development of a process analytical technology(PAT) for in-line monitoring of film thickness and mass of coating materials during a pan coating operation, Eur. J. Pharm. Sci. 43, 244-250(2011)和Gendre等人，Real-time predictions of drug release and end point detection of a coating operation by in-line near infrared measurements, Int. J. Pharm. 421, 237-43(2011)公开了将NIR光谱用于在线监测膜厚度和对改性释放包衣的体外释放的相应影响。然而，没有公开活性包衣。Kim等人，制备用于治疗糖尿病的新的固定剂量的组合片剂的活性膜包衣的研究描述了包含格列美脲的活性膜包衣和使用离线NIR光谱监测包衣过程。然而，没有报道含量均匀性数据，尽管报道的单个值范围为93.1至108.1%。因此，Kim 等人的图6和7还显示显著可变性。
最近已经提出使用拉曼光谱作为可能的过程分析技术工具。与NIR光谱相比，拉曼光谱提供更高的结构选择性。Müller等人，Prediction of dissolution time and coating thickness of sustained release formulations using Raman spectroscopy and terahertz pulsed imaging, Eur J Pharm Biopharm. 80, 690-697(2012)公开了使用拉曼光谱在线监测膜厚度和对改性释放包衣的体外释放的相应影响。Müller等人，Feasibility of Raman spectroscopy as PAT tool in active coating. Drug. Dev. Ind. Pharm. 36, 234-243(2010)和Müller等人，Validation of Raman spectroscopic procedures in agreement with ICH guideline Q2 with considering the transfer to real time monitoring of an active coating process, J. Pharm. Biomed. Anal. 53, 884-894(2010)公开了使用拉曼光谱确定包含活性药物成分二羟丙茶碱的包衣的量。在这些研究中将活性包衣应用于均匀核。然而，没有公开双层片剂上的活性包衣。明显地，双层片剂核提供用于任何光谱学检测的不均匀背景。
因此，亟需提供用于活性包衣步骤，特别是在双层片剂核上的活性包衣步骤的终点控制的可靠方法。
因此，亟需提供用于活性包衣步骤，特别是在包含硝苯地平的双层片剂核上的活性包衣步骤的终点控制的可靠方法。
因此，亟需提供用于坎地沙坦酯的活性包衣步骤，特别是在包含硝苯地平的双层片剂核上的用于坎地沙坦酯的活性包衣步骤的终点控制的可靠方法。
因此，亟需提供用于坎地沙坦酯的活性包衣步骤，特别是在包含硝苯地平的渗透释放双层片剂核上的用于坎地沙坦酯的活性包衣步骤的终点控制的可靠方法。
本发明的目的是提供用于制备包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型的可靠和可重现的制造方法，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供用于制备包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及任选至少一种利尿剂的药物剂型的可靠和可重现的制造方法，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))并且利尿剂迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供用于制备套层-核片剂形式的药物剂型的可靠和可重现的制造方法，所述制剂包含在所述套层-核片剂的渗透释放双层片剂核中的硝苯地平和在所述套层-核片剂的套层中的坎地沙坦酯，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供用于制备包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型的可靠和可重现的制造方法，其特征在于在体外释放试验中在至少4小时且最多24小时的时间段内从剂型释放85%硝苯地平(基于硝苯地平的宣称量)，并且在4小时内从剂型释放小于20%的硝苯地平，并且在12小时内从剂型释放43至80%，更优选地45至75%，特别优选地50至70%的硝苯地平，所述试验是根据USP释放方法进行的，使用装置2(搅棒)，以100转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.8中，该磷酸盐缓冲液添加有1%十二烷基硫酸钠作为释放介质；以及在体外溶解试验中，至少70%，优选地至少80%的坎地沙坦酯(基于坎地沙坦酯的宣称量)在60分钟的时间段内溶解，所述试验是根据USP溶解方法进行的，使用装置2(搅棒)，以75转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.5中，该磷酸盐缓冲液添加有0.7% Tween 20作为溶解介质。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及优选为氢氯噻嗪、氯噻酮、美夫西特、吡咯他尼或吲达帕胺的利尿剂的药物剂型，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯和利尿剂迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及优选为氢氯噻嗪或氯噻酮的利尿剂的药物剂型，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯和利尿剂迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的具有低的片剂间和/或片剂内可变性的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供通过用于制备药物剂型的可靠和可重现的制造方法制造的套层-核片剂形式的药物剂型，所述药物剂型包含在所述套层-核片剂的渗透释放双层片剂核中的硝苯地平和在所述套层-核片剂的套层中的坎地沙坦酯，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于在体外释放试验中在至少4小时且最多24小时的时间段内从剂型释放85%硝苯地平(基于硝苯地平的宣称量)，并且在4小时内从剂型释放小于20%的硝苯地平，并且在12小时内从剂型释放43至80%，更优选地45至75%，特别优选地50至70%的硝苯地平，所述试验是根据USP释放方法进行的，使用装置2(搅棒)，以100转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.8中，该磷酸盐缓冲液添加有1%十二烷基硫酸钠作为释放介质；以及在体外溶解试验中，至少70%，优选地至少80%的坎地沙坦酯(基于坎地沙坦酯的宣称量)在60分钟的时间段内溶解，所述试验是根据USP溶解方法进行的，使用装置2(搅棒)，以75转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.5中，该磷酸盐缓冲液添加有0.7% Tween 20作为溶解介质。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于它包含最小剂量为5 mg且最大剂量为90 mg的硝苯地平。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于它包含最小剂量为10 mg且最大剂量为60 mg的硝苯地平。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于它包含剂量为20 mg、30 mg或60 mg的硝苯地平。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于以2-32 mg的剂量使用坎地沙坦酯。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于以8-32 mg的剂量使用坎地沙坦酯。
本发明的另一目的是提供可通过可靠和可重现的制造方法获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，其特征在于以4 mg、8 mg、16 mg或32 mg的剂量使用坎地沙坦酯。
惊人地，本发明能够提供在所有规模的药物制造中用于制备包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及任选利尿剂如HTCZ的药物剂型的可靠和可重现的制造方法以及可通过该方法获得的产品，其特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))且利尿剂迅速释放(立即释放(IR))。
此外，本发明惊人地提供了以下列方式控制制造方法，其可靠和可重现地产生包含所需量的在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型。类似地，本发明惊人地能实现以下列方式在所有规模的药物制造中控制制造方法，其可靠和可重现地产生包含在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型，其具有低的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，例如，小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%。因此，通过控制平均含量接近目标含量和/或通过保持片剂间的可变性低，本发明提供了可靠和可重现地产生符合药典要求的药物剂型的制造方法。
此外，本发明惊人地提供了以下列方式在所有规模的药物制造中控制制造方法，其可靠和可重现地产生高加工产出。因此，本发明提供了降低生产损失的机会，特别是关于包含活性成分的活性包衣悬浮液。
此外，本发明惊人地提供了以下列方式在所有规模的药物制造中控制制造方法，其可靠和可重现地产生包含在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型，其具有低的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，例如，小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%。
此外，本发明惊人地产生稳定的药物剂型，即使微粒化坎地沙坦酯用于制造。
发明的实施方案
(1) 因此，本发明提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载（drum load）为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
(2) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s。
(3) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(4) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(5) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(6) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
(7) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(8) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(9) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(10) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(11) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(12) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(13) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(14) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(15) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(16) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
(17) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(18) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(19) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(20) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(21) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(22) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(23) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程。
(24) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(25) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(26) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(27) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(28) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(29) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(30) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(31) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(32) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(33) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(34) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(35) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(36) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(37) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(38) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(39) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(40) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(41) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(42) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(43) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(44) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(45) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(46) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(47) 本发明还提供了用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，其具有小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性，并且具有95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，和特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s，和特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，优选地至少4小时，最优选地至少6小时，和任一那些时间的任选两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间，和特征在于使用至少4个喷嘴进行喷雾过程，和特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
(48) 本发明还提供了用于制造权利要求/实施方案24至47的任一项所述的药物剂型的方法，所述药物剂型包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯，特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过拉曼光谱确定，优选地通过在线拉曼光谱确定，优选地通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定。
(49) 本发明还提供了用于制造权利要求/实施方案(1)至(48)的任一项所述的药物剂型的方法，所述药物剂型包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯，具有小于5%的活性膜包衣的膜厚度的片剂内可变性。
(50) 本发明还提供了用于制造权利要求/实施方案(1)至(49)的任一项所述的药物剂型的方法，所述药物剂型包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯，具有小于5%的坎地沙坦酯膜包衣的膜厚度的片剂内可变性。
(51) 本发明还提供了确定权利要求/实施方案(1)至(50)的任一项所述的药物剂型的制造方法的规模和设备特定的最小喷雾时间的方法，特征在于从由一系列包衣实验确定的包衣时间的所得包衣均匀性(表示为相对标准偏差RSD)的渐近依赖性推导出最小喷雾时间，优选为在各个包衣时间下取样的三个包衣实验，优选为每次实验在至少两个包衣时间取样，优选使用滚筒负载的最佳参数，优选滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选60-80%，且滚筒速度优选为包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s，优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.4 m/s，更优选地包衣滚筒的圆周速度超过0.6 m/s。
(52) 本发明还提供了确定权利要求/实施方案(1)至(50)的任一项所述的药物剂型的制造方法的包衣过程终点的方法，特征在于通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定终点。
(53) 本发明还提供了确定权利要求/实施方案(1)至(50)的任一项所述的双层片剂形式的药物剂型的制造方法的包衣过程终点的方法，特征在于通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定终点。
(54) 本发明还提供了确定权利要求/实施方案(1)至(50)的任一项所述的包含硝苯地平的双层片剂形式的药物剂型的制造方法的包衣过程终点的方法，特征在于通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定终点。
(55) 本发明还提供了确定权利要求/实施方案(1)至(50)的任一项所述的包含硝苯地平的渗透系统双层片剂形式的药物剂型的制造方法的包衣过程终点的方法，特征在于通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定终点。
(56) 本发明还提供了可获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，优选地通过权利要求/实施方案(1)至(50)中任一项所述的制造方法获得，特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
(57) 本发明还提供了可获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，优选地通过权利要求/实施方案(1)至(50)中任一项所述的制造方法获得，特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))，和特征在于剂型基于渗透系统，优选地为渗透两室系统。
(58) 本发明还提供了可获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及利尿剂的药物剂型，优选地通过权利要求/实施方案(1)至(50)中任一项所述的制造方法获得，特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
(59) 本发明还提供了可获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，优选地通过权利要求/实施方案(1)至(50)中任一项所述的制造方法获得，特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))，进一步特征在于AV < 15%、< 12%、< 10 %，如果研究10个片剂的单独含量。
(60) 本发明还提供了可获得的包含硝苯地平和坎地沙坦酯的药物剂型，优选地通过权利要求/实施方案(1)至(50)中任一项所述的制造方法获得，特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))，进一步特征在于AV < 15%、< 12%、< 10 %，如果研究30个片剂的单独含量。
(61) 此外，本发明提供了包含权利要求/实施方案(56)至(60)的一个或多个所述的药物剂型的药物。
(62) 此外，本发明提供了权利要求/实施方案(56)至(60)的一个或多个所述的药物剂型在预防、二级预防和/或治疗疾病中的用途。
(63) 此外，本发明提供了权利要求/实施方案(56)至(60)的一个或多个所述的药物剂型在制备用于预防、二级预防和/或治疗疾病的药物中的用途。
(64) 此外，本发明提供了权利要求/实施方案(56)至(60)的一个或多个所述的药物剂型在预防、二级预防和/或治疗心血管疾病中的用途。
(65) 此外，本发明提供了权利要求/实施方案(56)至(60)的一个或多个所述的药物剂型在预防、二级预防和/或治疗高血压中的用途。
(66) 此外，本发明提供了硝苯地平或尼索地平以及血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂在制备药物剂型中的用途。
(67) 此外，本发明提供了权利要求/实施方案(1)至(50)的一个或多个所述的制造方法，特征在于套覆层的各个单独层的制造方法通常包括下列步骤：
• 在包衣滚筒中提供规定量的片剂(或片剂核)
• 预先加热片剂直至包衣机中的片剂或者废气达到规定的最低温度，优选地直至废气达到规定的最低温度，例如“至少40℃”
• 将包衣悬浮液喷雾到包衣机中的移动片剂床上
• 任选进一步干燥、抛光和/或冷却包衣的片剂直至包衣机中的片剂或废气达到规定的最大温度，优选地直至废气达到规定的最大温度，例如“小于35℃”达至少另外10分钟，和直至废气温度达到35℃，不论哪个更长。
通常进行有色包衣的喷雾步骤直至使用预定量的包衣悬浮液。该量通常包括0-20%，优选地5-15%的过量以补偿喷雾损失。所需的过量主要依赖包衣设备并且有经验的操作者能够确定具体设备中有色包衣过程的合适过量。
从本发明的意义而言，上面所有实施方案中提及的剂型优选地基于渗透系统，优选为渗透两室系统。
无论在上述实施方案中何处出现，明确的是在至少规定的小时数或至少规模和设备特定的最小喷雾时间内基本上连续地进行喷雾过程，意思是实际包衣时间应该在由该时间为最小值，和该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大值规定的范围内。
此外，本发明涉及
1. 用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，所述药物剂型具有95-105%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱确定。
2. 如权利要求1所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于利用使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱。
3. 如权利要求1至2中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于所述活性包衣层中的平均坎地沙坦酯含量为98.5-101.5%。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于所述坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性小于5%，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于所述坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性小于5%，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
6. 如权利要求4至5中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于使用至少4个喷嘴进行所述喷雾过程。
7. 如权利要求4至6中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s。
8. 如权利要求4至7中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于在滚筒负载为60至90%的情况下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
9. 在线拉曼光谱在确定权利要求1至8中任一项所述的包衣过程的终点中的用途，特征在于通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定终点。
10. 确定规模和设备特定的最小喷雾时间的方法，特征在于从由一系列包衣实验确定的包衣时间的所得包衣均匀性(表示为相对标准偏差RSD)的渐近依赖性推导出最小喷雾时间，优选为在各个包衣时间下取样的三个包衣实验，优选为每次实验在至少两个包衣时间取样，优选使用滚筒负载的最佳参数，优选滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，且滚筒速度优选为包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s。
11. 可获得的包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的平均坎地沙坦酯含量为95-105%的药物剂型，优选地通过权利要求1至8中任一项所述的方法获得，特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
本发明的药物剂型包含硝苯地平和坎地沙坦酯以及任选利尿剂，其中所述坎地沙坦酯和任选利尿剂迅速释放(IR)且硝苯地平以延迟形式释放，因此其符合已知单独制剂的释放行为。
本发明的药物剂型为固体、口服给药且优选地基于包含硝苯地平的渗透活性成分释放系统制造。
在本发明的药物剂型中，硝苯地平位于核中，优选地基于渗透活性成分释放系统制造，并且坎地沙坦酯和任选利尿剂位于围绕核的套覆层中。在包含在套覆层中的坎地沙坦酯和利尿剂的实施方案中，坎地沙坦酯和利尿剂可位于套覆层的相同层中或者在套覆层的不同层中，以连续方式应用。其中所述利尿剂选自乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、呋喃苯胺酸、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、坎利酸钾、依普利酮、氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、美托拉宗、美夫西特和吲达帕胺。
活性成分能以结晶、部分结晶、部分无定形或无定形形式存在于本发明的药物剂型中。优选地，活性成分硝苯地平和坎地沙坦酯以结晶或优势晶形存在。在优选的实施方案中，一种或多种活性成分以微粒化形式存在，即硝苯地平以微粒化形式存在和/或坎地沙坦酯为微粒化形式。在特别优选的实施方案中，所有活性成分以结晶或优势晶形存在并且为微粒化形式。
此处，硝苯地平的平均粒度X50优选为2至6 µm和X90值(90%部分)小于12 µm。坎地沙坦酯的优选平均粒度X50为0.5至8 µm，优选地1至5 µm和X90值(90%部分)小于20 µm，优选地3至10 µm，最优选地4至8 µm。X50和X90值常是指通过激光衍射法确定并且以体积分布形式阐述的粒度分布。
以10-90 mg的剂量，优选地20 mg、30 mg或60 mg的剂量使用硝苯地平。以2-32 mg的剂量，优选地4 mg、8 mg、16 mg或32 mg的剂量使用坎地沙坦酯。因此，本发明的药物形式优选包含剂量为20、30或60 mg的硝苯地平，和剂量为4、8、16或32 mg的坎地沙坦酯。特别优选的剂量浓度组合是：30 mg硝苯地平 + 8 mg 坎地沙坦酯、30 mg硝苯地平 + 16 mg 坎地沙坦酯、60 mg硝苯地平 + 16 mg 坎地沙坦酯和60 mg硝苯地平 + 32 mg 坎地沙坦酯。
在药物剂型还包含利尿剂的情况下，利尿剂优选地选自剂量为12.5 mg和25 mg的氢氯噻嗪和剂量为12.5 mg、25 mg和50 mg的氯噻酮。
本发明药物剂型的核可为包含坎地沙坦酯和任选利尿剂的本发明的被套覆层包衣的延迟释放片剂、套层片剂、包衣片剂、包衣的套层片剂、延迟释放胶囊或渗透活性成分释放系统。所述核优选地是渗透性活性成分释放系统，最优选地为渗透两室系统，其包含
具有活性成分层的核，其包含
• 5至50%的活性成分硝苯地平，
• 40至95%的一种或多种渗透活性聚合物(优选为具有40至100 mPa·s的粘度的聚环氧乙烷，在25℃在5%浓度水溶液中确定)，
和渗透层，其包含
• 40至95%的一种或多种渗透活性聚合物(优选为具有5000至8000 mPa·s的粘度的聚环氧乙烷，在25℃在1%浓度水溶液中确定)，
• 5至40%的渗透活性添加剂(优选为氯化钠)，
以及壳层，其由对核组分不可渗透并且具有至少一个孔的透水性材料(优选地由醋酸纤维素或醋酸纤维素和聚乙二醇的混合物组成)组成。
可通过包括下列的方法制造渗透两室系统：
• 混合和制粒活性成分层的组分
• 混合和制粒渗透层的组分，
• 压缩在双层压片机上的两组颗粒以产生双层片剂，
• 用壳层包衣所得内核，和
• 提供在活性成分侧具有一个或多个孔的壳层。
本发明剂型的套覆层包含坎地沙坦酯、任选利尿剂和至少一种成膜聚合物。可选择成膜聚合物使得它适于活性成分的快速释放。在包含在套覆层中的坎地沙坦酯和利尿剂的实施方案中，坎地沙坦酯和利尿剂可位于相同包衣层或者以连续方式应用的单独的包衣层中。
合适的成膜聚合物为纤维素衍生物、合成聚合物及其混合物。
可提及的纤维素衍生物为甲基纤维素(MC)、羟甲基丙基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、羟乙基纤维素(HEC)及其混合物。
可提及的合成聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮，PVP)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)、部分水解的聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-co-PEG)及其混合物。
优选的成膜聚合物为聚乙烯醇(PVA)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)、部分水解的聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-PEG共聚物)及其混合物。
优选的成膜聚合物特别地为部分水解的聚乙烯醇。
此外，特别优选的是下列可商购制品，已经包含其他药物赋形剂并且易分散在水中的“即用型膜包衣”。
• Kollicoat IR white(具有白色颜料的BASF PVA-共-PEG-基成品包衣)，组成：Kollicoat IR(PVA-共-PEG)、Kollidon VA64(共聚维酮)、高岭土、十二烷基硫酸钠、二氧化钛。
• Sepifilm IR Colorless (没有颜料的SEPPIC PVA-共-PEG-基成品包衣)，组成：Kollicoat IR(PVA-共-PEG)、聚葡萄糖、高岭土、聚乙二醇(PEG 400)。
• Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon PVA-基成品包衣)，组成：部分水解的聚乙烯醇、滑石、聚乙二醇(PEG 3350)、聚山梨酯80(Tween 80)。该成品包衣是特别优选的。
所述套覆层也可以由单组分制备，例如来自下述可商购制品： BASF Kollicoat IR (PVA-共-PEG), BASF Kollidon VA64 (共聚维酮), Merck Emprove (PVA)。
所述套覆层可以包括其它赋形剂，例如润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、季铵化合物、卵磷脂(特别是大豆磷脂)、聚山梨酯(特别是聚山梨酯80、同义词吐温80))、颜料(例如二氧化钛、滑石)、有色颜料(例如氧化铁红、氧化铁黄或氧化铁黑或其混合物)、脱模剂(例如高岭土、滑石、高分散二氧化硅、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯)和/或增塑剂(例如聚乙二醇(特别地是聚乙二醇400、聚乙二醇3350)、聚丙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酯)。
在套覆层中，坎地沙坦酯的比例如果适当连同利尿剂的比例为10至50%，优选地为20至40%，特别优选地为40%。成膜聚合物的比例为20至75%，优选地为25至60%，特别优选地为约30至45%，颜料的比例为0至20%，润湿剂的比例为0至3%，优选地为1至2%，基于套覆层的干重。当使用成品包衣时，坎地沙坦酯的比例如果适当连同利尿剂的比例为10至50%，优选地为20至40%，特别优选地为40%，并且成品包衣的比例为50至90%，优选地为60至80%，特别优选地为60%。此处，套覆层的百分比是指没有可另外存在的任何有色包衣的活性成分包衣。
水性包衣悬浮液包含优选为约20至约30%，特别优选地25-30%的固体，基于包衣悬浮液的总重量。优选地，能通过使用溶解搅拌器（dissolver strirrer）将包含活性成分和即用型膜包衣系统的粉末混合物分散在水中制备水性包衣悬浮液。或者，能连续地将单个组分添加至一或多部分纯净水并且最后使用合适的设备和本领域熟知的分散程序结合和混合。
本发明剂型中套覆层的重量通常为10至300 mg，优选地为20至225 mg。如果坎地沙坦酯是存在于活性成分层中的唯一活性成分，则本发明剂型中套覆层的重量优选地为20至80 mg，更优选地为20、40或80 mg。此处，套覆层的重量仅包括活性成分包衣的重量，而不包括任何可能另外存在的有色包衣。
本发明剂型中套覆层的厚度通常为50至500 µm，优选地为50至250 µm，特别优选地为80至200 µm。此处，套覆层的厚度仅包括活性成分包衣的厚度，而不包括任何可能另外存在的有色包衣。
如果需要，能将没有活性成分的其他包衣，例如光保护和/或有色包衣应用于本发明剂型的套覆层中。原则上适用于该目的赋形剂为与用于套覆层的那些相同的赋形剂。适用于该目的的材料特别地为聚合物如聚乙烯醇、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，在适当情况下结合合适的增塑剂，例如，聚乙二醇和颜料，例如，二氧化钛或氧化铁。
特别优选的是下列可商购制品，已经包含其他药物赋形剂并且易分散在水中的“即用型膜包衣系统”，例如，Opadry II 85F230009 Orange、Opadry II 85F26912 Brown、Opadry II 85F250022 Red(Colorcon PVA-基即用型包衣系统)，组成：部分水解的聚乙烯醇、滑石、聚乙二醇(PEG 3350)、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄和聚山梨酯80(Tween 80)。
此外，能使用合适的油墨(例如由Colorcon提供的Opacode qualities)压印片剂以促进药物鉴别。
可通过使用合适的包衣设备的药物膜包衣方法制备套覆层的各个单独的层。优选的包衣设备是具有有孔包衣滚筒的滚筒包衣机。
用于套覆层的各个单独层的制造方法通常包括下列步骤：
• 在包衣滚筒中提供规定量的片剂(或片剂核)
• 预先加热片剂
• 将包衣悬浮液喷雾到包衣机的移动片剂床上
• 任选进一步干燥、抛光和/或冷却包衣的片剂。
通常进行各个这些制造步骤直至达到预定的标准。通常进行预先加热步骤直至包衣机中的片剂或废气达到规定的最低温度，优选地直至废气达到规定的最低温度，例如“至少40℃”。通常进行最终冷却步骤直至包衣机中的片剂或废气达到规定的最大温度，优选地直至废气达到规定的最大温度，例如“小于35℃”。冷却步骤的标准还能为反映最小时间段和待达到的废气最大温度的组合标准，例如“达至少另外10分钟并且直至废气温度达到35℃，不论哪个更长”。
通常进行有色包衣的喷雾步骤直至已使用预定量的包衣悬浮液。该量通常包括0-20 %，优选地5-15%的过量以补偿喷雾损失。所需的过量主要依赖包衣设备并且有经验的操作者能够确定特定设备中用于有色包衣过程的合适的过量。
特别强调的是活性包衣过程的喷雾步骤的终点确定和过程参数。能进行本发明活性包衣的喷雾步骤直至已使用预定量的包衣悬浮液，或者直至实现片剂重量的所需增加，或者直至实现预定的包衣厚度，或者直至所需量的活性成分已经被包衣在片剂上，或者直至达到这些标准的任选权衡组合。能使用天平现场监测片剂重量的增加；能使用测微计或者使用Terahertz脉冲成像现场监测膜厚度的增加，能使用HPLC检验现场或使用光谱学技术如NIR和/或拉曼光谱现场和/或在线监测活性物含量的增加。如果使用现场技术，则可在样品的研究期间停止包衣过程。这是非常耗时的过程。因此，在线技术是非常优选的。
惊人地，使用NIR或者拉曼光谱的在线光谱学监测甚至更精确地预测包衣终点，与各自的现场方法相比。此外，拉曼光谱惊人地结合几个优点，例如低光谱信号可变性、高精确度、短的检测间隔和高模型稳定性。
因此，根据本发明，优选地，进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯已被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱，优选地通过在线拉曼光谱确定。
最优选地，进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯已被应用于片剂，通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱确定。
以尽可能多地降低过程可变性的方式选择活性包衣过程的过程参数。可在喷雾过程期间调节过程参数或者在喷雾步骤期间将过程参数保持恒定。优选地，在喷雾步骤期间将过程参数保持恒定。下面和在实施例中，以一般术语提供过程参数并且还针对本发明人使用的具体设备详细地提供过程参数。过程参数依赖使用的设备的类型和规模。当使用不同设备时，有经验的操作者能够基于下面提供的一般公开内容针对选择的设备选择合适的过程参数。
惊人地，本发明人发现通过选择下列参数，能获得所需包衣均匀性。即，小于5%，优选地小于4.8%，更优选地小于4.5%的坎地沙坦酯含量的片剂间可变性，和95-105%，优选地98.5-101.5%的平均坎地沙坦酯含量可重现地和可靠地获得。根据本发明，优选地，在滚筒负载为标称滚筒容量的50至100%，优选地60至90%，更优选地60至80%的情况下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。例如，在使用Bohle BFC 5实验室规模包衣机的情况下，优选地，在滚筒负载为2.5至4.0 kg，优选地3.0至3.5 kg的情况下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。在使用Bohle BFC 50中试规模包衣机的情况下，优选地，在滚筒负载为35至45 kg，优选地37至43 kg的情况下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。在使用Bohle BFC 400商业规模包衣机的情况下，优选地，在滚筒负载为220至280 kg，优选地240至260 kg的情况下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。在本发明的上下文中，滚筒负载是指待包衣的片剂核的重量并且不包括在包衣过程期间应用的膜包衣的量。
根据本发明，优选地，在最大滚筒速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤，即仍导致连续流动片剂床的最高滚筒速度。进一步优选地，圆周滚筒速度超过0.3 m/s，更优选地圆周滚筒速度超过0.4 m/s，更优选地圆周滚筒速度超过0.6 m/s。例如，在使用Bohle BFC 5实验室规模包衣机的情况下，优选地，在18-20 rpm，优选地20 rpm的滚筒速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。在使用Bohle BFC 50中试规模包衣机的情况下，优选地，在13-14 rpm，优选地14 rpm的滚筒速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。在使用Bohle BFC 400商业规模包衣机的情况下，优选地，在8-9 rpm，优选地9 rpm的滚筒速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
包衣时间的喷雾速度和喷雾时间互相联系，因为能在短时间段内以高速或者在较长时间段内以较低速度喷雾相同量的包衣悬浮液。惊人地发现，当使用规模和设备特定的最小喷雾时间时能最佳化包衣均匀性。进行许多包衣实验，优选地使用滚筒负载和滚筒速度的已经最优化的参数，并且研究各个包衣时间之后坎地沙坦酯含量的相对标准偏差，观察到包衣时间的获得的包衣均匀性(表示为相对标准偏差RSD)的渐近依赖性。能从图1实验推导Bohle BFC 400商业规模包衣机的各个规模和设备特定的最小喷雾时间(根据实施例7的数据)。能可靠和可重现地将坎地沙坦酯含量的相对标准偏差控制至低于6%，优选地低于5%或者甚至更少的值，如果喷雾时间超过6小时，而喷雾时间的进一步延长并没有显著提高含量均匀性。因此，优选地，以使喷雾时间超过规模和设备特定的最小喷雾时间如在BFC 400商业规模包衣机的情况下为6小时的方式选择整个活性包衣过程的喷雾步骤中基本上恒定的喷雾速度。惊人地发现，需要的喷雾时间是规模和设备特定的，但显著独立于待应用的包衣的量。
根据本发明，优选地，使用多于一个喷嘴，优选地至少两个喷嘴，最优选地至少4个喷嘴进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
根据本发明，优选地，在导致喷雾时间超过选择的设备的规模和设备特定的最小喷雾时间的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。例如，在使用Bohle BFC 5实验室规模包衣机的情况下，优选地，在导致喷雾时间超过3小时的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。在使用Bohle BFC 50中试规模包衣机的情况下，优选地，在导致喷雾时间超过4小时的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。在使用Bohle BFC 400商业规模包衣机的情况下，优选地，在导致喷雾时间超过6小时的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。无论在哪定义，基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规定的小时数或至少规模和设备特定的最小喷雾时间，意思是实际包衣时间应在由该时间为最小值，和该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大值限定的范围内。
因此，本发明的另一方面提供了确定规模和设备特定的最小喷雾时间的方法，特征在于从通过一系列在各个包衣时间下取样的包衣实验确定的包衣时间的所得包衣均匀性(表示为相对标准偏差RSD)的渐近依赖性推导最小喷雾时间，优选地使用滚筒负载和滚筒速度的最佳参数。
以获得均匀椭圆形雾化状态的方式选择喷雾压力(雾化空气)和空气形成压力（forming air pressure）。活性包衣步骤的喷雾步骤的其他过程参数，例如喷雾压力、空气流量、空气温度等在各个规模的药物包衣过程的实验部分公开。入口空气温度优选保持在<60℃且更优选地以生成的废气温度为在35-45℃的范围内，优选地在40-44℃的范围内的方式保持。
此外，优选地组合一些或所有上述优选过程参数以最小化相对标准偏差，从而提高含量均匀性至最佳。换言之，例如，特别优选地在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%下，在最大滚筒速度下并在导致喷雾时间超过选择的设备的规模和设备特定的最小喷雾时间的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
此外，优选地组合一些或所有上述优选的过程参数以最小化相对标准偏差，从而提高含量均匀性至最佳。换言之，例如，特别优选地，在滚筒负载为标称滚筒容量的50%至100%，优选地60至90%，优选地60至80%下，在超过0.3 m/s的最大滚筒速度下，更优选地圆周滚筒速度超过0.4 m/s，更优选地圆周滚筒速度超过0.6 m/s并在导致喷雾时间超过选择的设备的规模和设备特定的最小喷雾时间的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
此外，优选地组合选择的优选过程参数组与确定喷雾步骤的终点标准的优选方法以提高二者的含量均匀性，控制各个含量的平均值在98.5-101.5%的范围内并且各自的标准偏差低于5%，由此导致验收值(AV)可靠和可重现地低于15%，即使仅研究n=10片剂(阶段1试验)。换言之，例如，优选地，在滚筒负载为标称滚筒容量的50至100%下，在最大滚筒速度并且在导致喷雾时间超过选择的设备的规模和设备特定的最小喷雾时间的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤直至所需量的坎地沙坦酯已被应用于片剂，通过在线NIR和/或拉曼光谱确定。
此外，优选地组合选择的优选过程参数组与确定喷雾步骤的终点标准的优选方法以提高二者的含量均匀性，控制各个含量的平均值在98.5-101.5%的范围内并且各自的标准偏差低于5%，由此导致验收值(AV)可靠和可重现地低于15%即使仅研究n=10片剂(阶段1试验)。换言之，例如，优选地，在滚筒负载为标称滚筒容量的50至100%下，在超过0.3 m/s的最大滚筒速度下，更优选地圆周滚筒速度超过0.4 m/s，更优选地圆周滚筒速度超过0.6 m/s并且在导致喷雾时间超过选择的设备的规模和设备特定的最小喷雾时间的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤直至所需量的坎地沙坦酯已被应用于片剂，通过在线NIR和/或拉曼光谱确定。无论在哪定义，基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规定的小时数或至少规模和设备特定的最小喷雾时间，意思是实际包衣时间应在由该时间为最小值，和该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大值限定的范围内。
此外，特别优选地，在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%下，在最大滚筒速度下并在导致喷雾时间超过选择的设备的规模和设备特定的最小喷雾时间的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤直至所需量的坎地沙坦酯已被应用于片剂，通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定。
此外，特别优选地，在滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，优选地60至80%下，在超过0.3 m/s的最大滚筒速度下，更优选地圆周滚筒速度超过0.4 m/s，更优选地圆周滚筒速度超过0.6 m/s并在导致喷雾时间超过选择的设备的规模和设备特定的最小喷雾时间的喷雾速度下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤直至所需量的坎地沙坦酯已被应用于片剂，通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定。
有利地，在喷雾期间本发明的活性包衣过程具有非常低的为0.5-3%，优选地0.5-2%的损失。因此，喷入包衣机中的活性包衣悬浮液的大于97%，优选地大于98%通常包衣在片剂上。
本发明的药物剂型满足含量均匀性的药典要求，如例如在欧洲药典(Ph. Eur.)的总论2.9.40剂量单位的均匀性（Uniformity of dosage units）中规定的。
本发明的药物剂型显示平均坎地沙坦酯含量在95-105%的范围内，优选地在96-104%的范围内，更优选地在97-103%的范围内，甚至更优选地在97.5-102.5%的范围内，特别优选地在98-102%的范围内且最优选地在98.5-101.5%的范围内。
本发明的药物剂型显示坎地沙坦酯含量的标准偏差小于7%，优选地小于6.5%，更优选地小于6%，甚至更优选地小于5.5%，特别优选地小于5%且最优选地小于4.5%。
本发明的药物剂型显示根据Ph. Eur.总论2.9.40的验收值小于15%，当研究n=30 片剂时(阶段2试验)。优选地，本发明的药物剂型显示根据Ph. Eur.总论2.9.40的验收值小于15%，当研究n=10 片剂时(阶段1试验)。
此外，可使用优选过程参数和优选的确定喷雾步骤的终点标准的方法作为设计空间验证本发明的方法。因此，本发明的药物剂型可重现地和可靠地显示根据Ph. Eur.总论2.9.40的验收值小于15%，当研究n=30 片剂时(阶段2试验)。优选地，本发明的药物剂型可重现地和可靠地显示根据Ph. Eur.总论2.9.40的验收值小于15%，当研究n=10 片剂时(阶段1试验)。
此外，本发明的药物剂型还满足所有单独的检验应在75%至125%范围内的Ph. Eur.含量均匀性要求。
本发明的药物剂型具有小于0.5%，优选地小于0.1%，特别优选地小于0.01%的非常低的脆碎度，或者甚至没有可检测的脆碎度，基于剂型的重量，例如根据USP 31 <1216> 片剂脆碎度（Tablet Friability）确定。
当使用用于测试片剂的合适仪器(例如Schleuniger Type 6D或Type 8M，Dr. Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland)测试抗碎强度（resistance to crushing）时，本发明的药物剂型显示大于200 N，优选地大于300 N的抗碎强度。在特别优选的实施方案中，在抗碎强度试验期间，套覆层既未破裂，也未碎裂，而是至多存在轻微塑性变形，高达449 N。
在崩解试验(例如根据USP 31 <701>崩解)中，使用纯净水作为介质在37℃，能在25分钟，优选地15分钟，特别优选地10分钟的时间段内从核中完全分离本发明药物剂型的套覆层。
在体外释放试验中，本发明的药物剂型在至少4和最多24小时的时间段内释放至少85%的硝苯地平(基于硝苯地平的标称量)，并且在4小时内释放小于20%的硝苯地平，并且在12小时内释放43至80%，优选地45至75%，特别优选地50至70%的硝苯地平。根据USP释放方法进行硝苯地平的体外释放试验，使用装置2(搅棒)，100转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.8中，该磷酸盐缓冲液添加有1%十二烷基硫酸钠作为释放介质。
在体外溶解试验中，至少70%，优选地至少80%的坎地沙坦酯(基于坎地沙坦酯的标称量)在60分钟的时间段内从本发明的药物剂型中溶解。根据USP溶解方法进行硝苯地平的体外溶解试验，使用装置2(搅棒)，75转每分钟，在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.5中，该磷酸盐缓冲液添加有0.7% Tween 20作为溶解介质。
因此，本发明的药物剂型显示与相同剂量浓度的Adalat® GITS制剂相比类似的硝苯地平的体外释放特性和与相同剂量浓度的Atacand®或Blopress®制剂相比类似的坎地沙坦酯的体外溶解特性。
所述药物剂型口服给予并且包含待每天给予一次的活性成分组合。
此外，本发明提供了药物剂型在预防、二级预防和/或治疗疾病中的用途。
此外，本发明提供了药物剂型在制备用于预防、二级预防和/或治疗疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供了药物剂型在预防、二级预防和/或治疗心血管疾病中的用途。
此外，本发明提供了药物剂型在预防、二级预防和/或治疗高血压中的用途。
此外，本发明提供了硝苯地平或尼索地平以及血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂在制备药物剂型中的用途。
此外，本发明提供了除了硝苯地平或尼索地平以及血管紧张素II拮抗剂之外，还加入了其他抗高血压活性成分的药物剂型。本发明的药物剂型化学稳定并且当在合适的初级包装中包装时具有至少2年，优选地至少3年的货架期。
下面，通过优选的工作实施例例示本发明；然而，本发明不局限于这些实施例。除非另外规定，所有给出的量是指重量百分比。
实验部分
实施例 1 ： 包含 硝苯地平 + 坎地沙坦酯的片剂的组成 和 性质
所有数据以mg计
硝苯地平的实际含量为标称含量+10%过量，因为约10%部分的硝苯地平由于GITS的固有释放性质而仍未释放。
选择的实施例的片剂的典型尺寸和重量如下：
*N：硝苯地平(标称含量)；CC：坎地沙坦酯。
实施例1a-1l的片剂具有光滑、略有光泽的表面并且任选印记以显示例如产品、制造商或剂量浓度。片剂抗裂负荷高达400 N，使用硬度测试仪(Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)检测。当根据USP 31 <1216> 片剂脆碎度试验时没有观察到脆碎度。根据USP 31 <701>崩解，使用纯净水作为介质在37℃，崩解时间试验显示没有完全崩解，因为渗透释放系统在这些条件下保持完好。然而，在最多10分钟后，膜包衣完全分离。
实施例1a-1l的片剂在4小时内释放硝苯地平标称含量的最多20%，在12小时内释放硝苯地平的标称含量的50-70%并且在24小时内释放硝苯地平的标称含量的至少85%，当根据USP 31 <711>和<724>溶解测试释放时，该试验使用装置2(搅棒装置)，在100 rpm(转每分钟)下，且在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.8中，该磷酸盐缓冲液添加有1.0%十二烷基硫酸钠作为介质。
实施例1a-1l的片剂提供在60分钟内坎地沙坦酯标称含量的至少70%溶解，当根据USP 31 <711>溶解测试释放时，该试验使用装置2(搅棒装置)，在75 rpm(转每分钟)下，且在37℃，在900 mL的磷酸盐缓冲液pH 6.5中，该磷酸盐缓冲液添加有0.7% 聚山梨酯20（Tween 20）作为介质。
能使用具有UV检测的反相HPLC容易地研究在释放试验期间获得的片剂和样品的活性物含量。
实施例 2 ：硝苯地平 GITS 核的制造
将活性成分层的组分混合并进行干法制粒。渗透层的组分也混合并进行干法制粒。在双层压片机上，将两组颗粒压缩以产生双层片剂。使用醋酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液将片剂包衣并干燥。然后，用激光束使得各个片剂在活性成分侧具有0.9 mm直径的孔。
在该过程后以这种方式获得的包含22 mg硝苯地平(标称含量：20 mg)的核具有8.3 mm的直径，4.2 mm的高度和例如216.0 mg ± 3.9 mg的重量。
在该过程后以这种方式获得的包含33 mg硝苯地平(标称含量：30 mg)的核具有8.8 mm的直径，4.6 mm的高度和例如276.6 mg ± 4.8 mg的重量。
在该过程后以这种方式获得的包含66 mg硝苯地平(标称含量：60 mg)的核具有10.6 mm的直径，6.4 mm的高度和例如531.0 mg ± 3.9 mg的重量。
常规制造多个批次的各个剂量浓度的核。批次之间的直径和高度接近相同，而批次之间的重量稍微不同。为了进一步加工，能确定批次特定重量以计算给定批次中片剂的实际数量。
实施例 3 ：活性包衣悬浮液的制造
为了制备活性包衣悬浮液，在自由流动粉末混合机(容器式混合机)中制备微粒化坎地沙坦酯和Opadry II 85F19250 Clear(4 + 6重量份)的粉末混合物。使用溶解搅拌器将生成的混合物悬浮在纯净水(24重量份)中并且另外搅拌约45分钟以产生均匀的悬浮液。
活性包衣悬浮液的典型批次尺寸和组成例如：
通过比较压力试验验证包衣悬浮液的化学稳定性：将处于三种不同比例的固体形式的微粒化坎地沙坦酯、微粒化坎地沙坦酯的水性悬浮液和微粒化坎地沙坦酯连同Opadry II 85F19250 Clear的水性悬浮液在60℃储存48小时。通过HPLC确定显示杂质脱乙基-坎地沙坦酯的稳定性的百分比。相同批次的微粒化坎地沙坦酯用于所有样品。
实施例 4 ：实验室规模包衣机 中 活性包衣层的制造 ( 约 3-5 kg 滚筒负载 )
包衣机：来自L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh的滚筒包衣机 BFC 5，装备有未分开的小滚筒(尺寸：316 mm 直径，480 mm总长度，360 mm圆柱长度)和具有2个 ABC喷嘴的喷雾臂。
包衣机负载：3-3.5-4 kg的实施例2的核，相应于标称负载的60% - 70% - 80%。
滚筒速度：16-18-20 rpm(转每分钟)，相应于0.26-0.30-0.33 m/s圆周速度
空气流量：160 m³/h
入口空气温度：60℃
开始喷雾的标准：废气温度> 40℃
喷雾臂位置：40°，1.3 cm
喷嘴直径：1.0 mm
喷雾压力：0.8巴
空气形成压力：0.7巴
喷雾速度：8-12-16 g/min
喷射过程中的入口空气温度：60℃
喷射过程中的废气温度：约40-50℃(依赖选择的过程参数)。
停止喷雾步骤的标准：进行喷雾直至或者(a)达到预定的喷雾时间或者(b)预定量的包衣悬浮液已被用于喷雾或者(c)直至包衣机中的片剂达到预定的重量、膜厚度和/或坎地沙坦酯含量的增加。
典型总喷雾时间：约90-240 min
典型喷雾收率：97.0-99.0%。
将称重的量的片剂核引入至包衣机并且预先加热直至废气达到预定的温度。然后，将活性包衣悬浮液喷雾在包衣机的移动片剂床上直至达到预定的终点标准。此后，以12-20 rpm的滚筒速度和在不变的空气流量下且不需入口空气的任何进一步加热，将片剂在滚筒中抛光达至少另外10分钟并且直至废气温度达到35℃，不论哪个更长。
在包衣过程之前，在包衣过程期间的各个时间下并且在包衣过程之后立即，获取并研究片剂的样品以监测包衣过程。
通过改变滚筒负载、滚筒速度、喷雾速度和喷雾时间从实施例2的包含33 mg硝苯地平的核开始在实验室规模下制造一系列过程开发批次。研究所有批次的重量增加和坎地沙坦酯的含量均匀性(20个单独片剂的平均值和RSD)。
研究下列过程条件并且产生各自的膜质量(平均值)和坎地沙坦酯含量(平均值和RSD，n=20)。计算的喷雾损失为约0.5-4.0%。
统计学分析(ANOVA)证明当降低滚筒负载和喷雾速度(即，增加喷雾时间)和增加滚筒速度时片剂间的可变性降低。此外，使滚筒负载和喷雾速度相互作用。应用这些一般统计发现，能调节过程参数以获得所需结果。例如，结果证明能通过选择喷雾速度为8 g/min，滚筒速度为20 rpm和滚筒负载为3-4 kg，优选地3 kg将片剂间的可变性可重现地保持低于5%。能容易地计算需要的喷雾时间。
此外，研究喷嘴数量的影响。为了该目的，使用导致在含量RSD方面最好(4c)和最坏(4f)结果的完全相同的条件进行两个另外的包衣试验，唯一不同是使用装备有4个ABC喷嘴代替2个喷嘴的改进喷雾臂。研究下列过程条件并且产生分别的膜质量(平均值)和坎地沙坦酯含量(平均值和RSD，n=30)。计算的喷雾损失为约1.5%。
增加喷嘴数惊人地显著提高含量均匀性，从4c vs. 4l和4f vs. 4m各自结果的比较可以看出。
该发现进一步被上述使用装备有4个ABC喷嘴代替2个喷嘴的改进喷雾臂的另外一组实验证实。研究下列过程条件并且产生各自的膜质量(平均值)和坎地沙坦酯含量(平均值和RSD，n=20)。除了其中空气流量已经增加至220 m³/h的实验4x、4y和4z之外，所有实验的空气流量为160 m³/h。
* 基于包衣(4n-w)之前和之后的质量差或含量(4x-z)计算的。
统计学分析(ANOVA)证明当降低喷雾速度(即，增加喷雾时间)和增加滚筒速度时片剂间的可变性降低。
实施例 5 ：在增加的实验室规模包衣机 ( 约 8-10 kg 滚筒负载 ) 中活性包衣层的制造
同样地，使用另一包衣滚筒操作与实施例4中使用的相同的包衣机。在这种情况下，下列过程条件应用：
包衣机：来自L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh的滚筒包衣机BFC 5(10)，装备有大滚筒(尺寸：396 mm 直径，480 mm总长度，360 mm圆柱长度)和具有2个ABC喷嘴的喷雾臂。
包衣机负载：实施例2的8-10 kg的核
滚筒速度：15 rpm(转每分钟)，相应于0.3 m/s 圆周速度
空气流量：235 m³/h
入口空气温度：60℃
开始喷雾的标准：废气温度> 40℃
喷雾臂位置：46°，1 cm
喷嘴直径：1.0 mm
喷雾压力：1.1巴
空气形成压力：1.1巴
喷雾速度：24-36 g/min
喷雾过程中的入口空气温度：60℃
喷雾过程中的废气温度：约40-50℃(依赖选择的过程参数)。
停止喷雾步骤的标准：进行喷雾直至(a)达到预定的喷雾时间或者(b)预定量的包衣悬浮液已被用于喷雾或者(c)直至包衣机中的片剂获得预定的重量、膜厚度和/或坎地沙坦酯含量的增加。
典型总喷雾时间：约100 - 200 min。
以4-14 rpm的滚筒速度并在不变的空气流量下且不需入口空气的任何进一步加热抛光达至少另外10分钟并且直至废气温度达到35℃，不论哪个更长。
实施例 6 ：中试规模包衣机中活性包衣层的制造
包衣机：来自L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh的滚筒包衣机BFC 50，装备有50 kg标称容量滚筒(尺寸：700 mm 直径，850 mm总长度，630 mm圆柱长度)和具有5个ABC喷嘴的喷雾臂。
包衣机负载：133,000-143,000-153,000的实施例2的包含33 mg硝苯地平的核，相应于37-40-43 kg，相应于标称负载的74% - 80% - 86%。
滚筒速度：12-13-14 rpm(转每分钟)，相应于0.44-0.47-0.51 m/s的圆周速度
空气流量：1000 m³/h
入口空气温度：60℃
开始喷雾的标准：废气温度> 40℃
喷雾臂位置：50°，5.5 cm
喷嘴直径：1.0 mm
喷雾压力：1.7-1.8-1.9巴
空气形成压力：1.7-1.8-1.9巴
喷雾速度：60-90-120 g/min
喷雾过程中的入口空气温度：以满足目标废气温度的方式控制，然而应该不超过60℃，典型值：48-55℃
喷雾过程中的废气温度：目标42℃。
停止喷雾步骤的标准：进行喷雾直至(a)达到预定的喷雾时间或者(b)预定量的包衣悬浮液已被用于喷雾或者(c)直至包衣机中的片剂获得预定的重量、膜厚度和/或坎地沙坦酯含量的增加。
典型总喷雾时间：约150 - 300 min
典型喷雾产率：98.0-99.5%。
将称重的量的片剂核引入至包衣机并且预先加热直至废气达到预定的温度。然后，将活性包衣悬浮液喷雾在包衣机的移动片剂床上直至达到预定的终点标准。此后，以4-14 rpm的滚筒速度和在不变的空气流量下且不需入口空气的任何进一步加热，将片剂在滚筒中抛光达至少另外10分钟并且直至废气温度达到35℃，不论哪个更长。
在包衣过程之前，在包衣过程期间的各个时间下并且在包衣过程之后立即，获取并研究片剂的样品以监测包衣过程。
通过改变滚筒负载、滚筒速度、喷雾压力(相同值还用于空气形成压力)、喷雾速度和喷雾时间从实施例2的包含33 mg硝苯地平的核开始在实验室规模下制造一系列过程开发批次。研究下列过程条件：
获得膜厚度的下列结果，通过Terahertz脉冲成像(红色片剂面平均值，黄色片剂面平均值，两面平均值的平均值和RSD，n=10，在实施例8中更详细描述的方法)确定的，和坎地沙坦酯含量，通过HPLC确定(平均值和RSD，n=30)。计算的喷雾损失为约0.5-2.5%。
通过两种不同方法(TPI 膜厚度和HPLC检验)确定的片剂间的可变性结果彼此很好地一致(发现线性相关，R²为0.85)。统计学分析(ANOVA)证明当降低喷雾速度并且增加滚筒速度和喷雾时间时片剂间的可变性降低。此外，在低滚筒速度的情况下，当降低滚筒负载时片剂间的可变性略降低。喷雾压力并不显著影响片剂间可变性。应用这些一般统计学发现，能调节过程参数以获得所需结果。例如，在选择的批次规模和设备中，下列过程参数能用于最小化活性成分试验的片剂间可变性并且同时最大化批次大小：
最重要地，根据ANOVA模型结果选择合适的过程参数，对于8 mg 坎地沙坦酯剂量浓度能将试验的相对标准偏差限于低于5%的值并且对于16 mg剂量浓度能将试验的相对标准偏差限于甚至低于4%，以在包含33 mg硝苯地平的核上的活性膜包衣形式应用。
除了片剂间可变性之外，还通过Terahertz脉冲成像确定片剂内膜厚度可变性(一个片剂的红色面上的所有膜厚度检测的RSD，一个片剂的黄色面上的所有膜厚度检测的RSD，厚度比，红色面/黄色面)。此外，计算厚度比，片剂面(黄色和红色位置的平均值) : 中心(中心带)。下列表格列出从n=10片剂的单独的RSD或比值计算的平均值：
统计学分析(ANOVA)证明当降低滚筒负载并且增加滚筒速度、喷雾速度和喷雾时间时片剂内可变性降低。
实施例 7 ：商业规模包衣机中活性包衣层的制造
包衣机：来自L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh的滚筒包衣机BFC 400(尺寸：1430 mm 直径，2200 mm总长度，1610 mm圆柱长度)，装备有具有4个ABC 喷嘴的喷雾臂。
包衣机负载：240-250-260 kg的实施例2的核，相应于标称负载的60%-62,5%-65%
滚筒速度：9 rpm(转每分钟)，相应于0.675 m/s的圆周速度
空气流量：2500-3000-4000 m³/h
入口空气温度：60℃
开始喷雾的标准：废气温度> 40℃
喷雾臂位置：55°
枪-床距离：约20-22 cm
喷嘴直径：1.2 mm
喷雾压力：3.0巴
空气形成压力：2.5巴
喷雾速度：160-360 g/min
喷雾过程中的入口空气温度：以满足目标废气温度的方式控制，然而应该不超过60℃，典型值：48-55℃
喷雾过程中的废气温度：目标42℃。
停止喷雾步骤的标准：进行喷雾直至(a)达到预定的喷雾时间或者(b)预定量的包衣悬浮液已被用于喷雾或者(c)直至包衣机中的片剂获得预定的重量、膜厚度和/或坎地沙坦酯含量的增加。
典型总喷雾时间：约4-9小时
典型喷雾收率：98.0-99.5%。
将称重的量的片剂核引入至包衣机并且预先加热直至废气达到预定的温度。然后，将活性包衣悬浮液喷雾在包衣机的移动片剂床上直至达到预定的终点标准。此后，以4-9 rpm的滚筒速度和在不变的空气流量下且不需入口空气的任何进一步加热，将片剂在滚筒中抛光达至少另外10分钟并且直至废气温度达到35℃，不论哪个更长。
在包衣过程之前，在包衣过程期间的各个时间下并且在包衣过程之后立即，获取并研究片剂的样品以监测包衣过程。
通过改变滚筒负载、空气流量、喷雾速度和喷雾时间从实施例2的包含33 mg或66 mg硝苯地平的核开始在商业规模制造一系列扩大规模的批次。在已经应用预定量的包衣悬浮液之后停止喷雾。研究所有批次的重量(表观膜质量)增加和坎地沙坦酯的含量均匀性(30单独片剂的平均值和RSD)。
研究下列过程条件并且产生各自的膜质量(平均值)和坎地沙坦酯含量(平均值和RSD)。计算的喷雾损失为约0.5-3.0%。
* N：硝苯地平(标称含量)；CC：坎地沙坦酯。
这些结果以及在这些批次的制造过程中获取的过程内控制样品上进行的另外的含量均匀性检测还在图1中描述。结果证明通过选择至少约6小时的喷雾时间能将片剂间的可变性可重现地保持低于6%。能容易地计算需要的喷雾速度。此外，通过选择依赖待应用的膜厚度的喷雾时间能将片剂间的可变性可重现地控制低于5%。例如，能将下列过程条件应用于选择的设备以可重现地制造具有低于5%的片剂间的可变性(坎地沙坦酯含量的RSD)的批次。
* N：硝苯地平(标称含量)；CC：坎地沙坦酯。
已经通过下列一组实验实验地证实这些过程参数：
* N：硝苯地平(标称含量)；CC：坎地沙坦酯。
实施例 8 ：使用 Terahertz 脉冲成像的 离线过程监测
通过Terahertz脉冲成像(TPI)使用TPI imaga 2000系统(TeraView Ltd., Cambridge, UK)分析片剂。全扫描模式的检测由扫描片剂的两面以及具有200 × 200 µm的点大小和2 mm的空气中穿透深度的中心带组成。过程内-控制样品的检测使用在各个片剂面的表面上的有限圆形取样面积(例如4 mm半径)以减少数据采集时间。从这些样品中的中心带没有获得数据。
使用TPIView软件版本3.0.3(TeraView Ltd., Cambridge, UK)进行包衣厚度分析。将折射率设置为n = 1:53，其为软件中的默认值。Matlab版本R2009a(Mathworks, Ismaning, Germany)用于分别求取包衣厚度的平均值和各个片剂面的标准偏差。为了数据分析，排除片剂边缘上的所有像素以及激光钻孔区域中的像素以避免散射假象。通过1.5 mm内半径和3 mm外半径的圆环，参照片剂面的中心，包括约500数据点每片剂面，界定目标区域。
单独取样点上的典型TPI信号在图2中示出。描述了单独事件terahertz脉冲和多个返回脉冲，通过辐射的界面反射建立。包衣过程期间TPI信号的典型变化在图3中示出。
对于实施例4的选择的片剂批次的过程内控制样品，将通过离线Terahertz脉冲成像确定的两个片剂面上的活性包衣的平均膜厚度与HPLC确定的各个试验结果相比，如图4所示。能被检测到的最小膜厚度为约60-70 µm。为了甚至更早地监测过程，相对于过程时间评价有机和活性包衣厚度的和，如图5所示。
对于实施例6的片剂，将通过离线Terahertz脉冲成像确定的两个片剂面上的平均膜厚度与HPLC确定的各个试验结果相比，如图6所示，(n=10 片剂每批次)。
通常，膜厚度与活性成分的含量高度相关。然而，研究的两个批次显示偏离Terahertz结果，如图6所示。不期望局限于特定理论，该偏差可能归因于显著改变Terahertz结果的膜结构的轻微差别。此外，相关性显示相对高的可变性。由于这两个原因，目前，不认为Terahertz脉冲成像充分预测该特定活性包衣过程的在线和/或现场过程检测。
实施例 9 ：使用 NIR 光谱 的 现场过程 监测
对于现场NIR检测，使用FT-NIR-光谱仪类型MPA(Bruker Optik GmbH, Ettlingen, Germany)。以透射方式(分辨率8 cm-1，64扫描)进行单独片剂的现场检测同时将片剂放置在合适的片剂盛放器中，接近NIR光源放置渗透层。
对于模型校正，在选择的实施例6和7所述的包括1至36 mg的坎地沙坦酯量的包衣试验中，在包衣过程的三个不同阶段收集片剂。通过NIR光谱在约6000 cm-1至12000 cm-1的光谱范围内检测片剂(n=30每取样点)。然后，使用该数据组建立多元模型(PLS)。当在包含66 mg硝苯地平并且具有约7 mm的总厚度的片剂上进行透射模式的NIR检测时，与在包含33 mg硝苯地平并且具有约5 mm的总厚度的片剂上的检测相比，总吸收预期更高。因此，在这两种情况下还必须选择不同的光谱范围：
适当地使光谱数据中心化并预处理(一阶导数和线性相减（linear subtraction）)。作为参照分析方法，HPLC分析应用于相同片剂以获得包衣的API的量。通过交叉验证评价PLS校正模型。得到的PLS模型通常显示5至6个主要成分并且能够预测包衣试验结束时坎地沙坦酯的量，精确度偏差为1-4%，依赖于交叉验证所选择的数据组。对于包含在片剂核中的33 mg硝苯地平的片剂平均偏差为1.0%并且对于包含66 mg硝苯地平的片剂平均偏差为1.4%。
实施例 10 ：使用拉曼光谱的现场 过程监测
对于拉曼检测，使用具有785 nm的激光波长的Kaiser Optical Systems的RamanRXN2分析仪(Ann Arbor, USA)。光谱仪装备有非接触式光学采样装置(PhAT探针)。通过光学纤维的激发光通过镜头平行并在样品上成像以形成6 mm 直径的圆形照明区域(面积：28.3 mm²)。与传统共焦拉曼探针相比该相对大的光斑尺寸提高了拉曼检测的可靠性和可重现性。为了完成该目的，样品光的焦距大于激发光的焦距。
使用icRaman®数据采集软件包(Kaiser Optical Systems, Ann Arbor, USA)、SIMCA-P®+ 12.0.1(Umetrics, Umea, Sweden)、Matlab®软件包(6.5版, The MathWorks, Inc., Natick, MA, USA)、OriginPro 8G®(OriginLab Corporation, Northhampton, MA, USA)和Excel®(2007版, Microsoft Corporation)进行数据采集和所有计算，包括光谱预处理、强度归一化和偏最小二乘法(PLS)回归。
对于模型校正，在选择的实施例4所述的包括0至33 mg的坎地沙坦酯量的包衣试验中，从包衣机的包衣过程的不同阶段(例如每隔30分钟)收集片剂。通过拉曼光谱检测这些片剂(总共n=120)，对于各个片剂分别地，对于API-层扫描时间为30秒或对于渗透层为120秒。然后，使用该数据组建立多元模型(PLS)。作为参考分析方法，将HPLC分析应用于相同片剂以获得包衣API的量。使用用于模型验证的相同方法和取样条件在另一包衣试验期间收集另一组验证样品(总共n=120)。通过交叉验证评价PLS校正模型。选择关于最低的校正均方根误差(RMSEC)的最佳潜变量数。基于预测的均方根误差(RMSEP)，从它们的预测能力选择最合适的PLS模型。
使用光谱区在1540 cm-1至1750 cm-1的标准正态变量(SNV)预处理光谱和两个主要组分获得最佳校正模型。将SNV转换以分离形式应用于各个单独的光谱并且没有任何对样品组的参考。该转换首先通过从各个值减去单独光谱的平均值中心化光谱值。然后，通过从单独的光谱值计算的标准偏差标准化（scale）这些中心值。SNV转换还产生独立于产品温度的光谱。
在实施例12的包衣过程的不同阶段获得的光谱在图7中示出(光谱范围为1540 cm-1至1750 cm-1)。1715 cm-1和1617 cm-1的峰强度作为包衣时间的函数增加并且能归属于包衣层中的坎地沙坦酯。1715 cm-1处的峰源于C=O碳酸酯键并且1617 cm-1处的峰归属于C=C苯伸缩振动。坎地沙坦酯的贡献，双层片剂核的包衣材料和两层在图8中示出。两个主要成分的负载图在图9中示出。在解释99%方差的第一主要成分的负载图中，能识别出几个光谱特征。这些特征能归属于在片剂核上包衣的坎地沙坦酯量增加(1617 cm-1和1715 cm-1)和片剂的硝苯地平层的信号强度降低(1648 cm-1和1680 cm-1)，由于包衣厚度的增加。第二主要成分显示坎地沙坦酯和硝苯地平二者的信号强度的降低，由于信号强度随包衣膜厚度增加的总衰减。
应用于片剂的API量的预测产生1.187 mg的RMSEP。在包衣试验结束时，多元模型预测坎地沙坦酯的量的精确度偏差为4.5%。
实施例 11 ：使用 NIR 光谱 的 在线 过程 监测
对于在线NIR检测，使用FT-NIR-光谱仪类型Matrix-F(Bruker Optik GmbH, Ettlingen, Germany)。光谱仪装备有Hellma类型668.008(材料：1.4435, 蓝宝石, Kalrez)光学采样装置(在线探针)。在商业规模包衣机(BFC 400，根据实施例7)中进行在线NIR检测。为了该目的，以在包衣过程中能够使探针浸入移动片剂(浸入深度：7 cm)床的方式将探针安装在包衣机内。
以反射模式(分辨率8 cm-1，256扫描，检测时间2.5分钟)进行在线检测。为了模型校正，在这些包衣试验期间从包衣机的包衣过程的几个阶段收集片剂。在取样点，记录在线检测的NIR光谱，暴露时间为120秒。(对于选择的包衣试验，暴露时间降低至30秒，导致散射噪声加倍)。为了建立多元校正模型，将在包衣试验期间获得的在线NIR光谱与在包衣试验结束之后通过HPLC分析获得的各个包衣水平的n=30片剂的包衣API的平均量关联。为了交叉验证，将这些模型应用于另一包衣试验的在线检测的NIR光谱。然后，将通过模型预测的包衣量与使用HPLC分析的检测比较。
下列光谱范围用于评价：
适当地使光谱数据中心化并且预处理(一阶导数和MSC)。生成的PLS模型通常显示2至3个主要成分并且能够预测包衣试验结束时坎地沙坦酯量，对于包含在片剂核中的33 mg硝苯地平的片剂平均精确度偏差为2.1%并且对于包含66 mg硝苯地平的片剂平均精确度偏差为0.8%。
实施例 12 ：使用拉曼光谱的在线 过程监测
对于在线拉曼检测，使用与实施例10中描述的相同的设备和软件。在实验室规模包衣机(BFC 5，根据实施例4)和商业规模包衣机(BFC 400，根据实施例7)中进行在线拉曼检测。
对于在BFC5实验室规模包衣机中的检测，将PhAT探针连接在包衣机前面的外部以收集包衣过程期间的拉曼光谱，工作距离为22 cm。为了保护探针免受灰尘，通过连接在探针前面的不锈钢管吹送压缩空气。
对于模型校正，在选择的实施例4所述的包括0至33 mg的坎地沙坦酯量的包衣试验中，从包衣机的包衣过程的12个不同阶段收集片剂。在取样点，记录在线检测的拉曼光谱，暴露时间为60秒。为了建立多元校正模型，将在包衣试验期间获得的这12个在线拉曼光谱与在包衣试验结束之后通过HPLC分析获得的12个包衣水平的每一个的n=10片剂的包衣API的平均量关联。为了交叉验证，将这些模型应用于另一包衣试验的在线检测的拉曼光谱。然后，将通过模型预测的包衣量与使用HPLC分析的检测比较。以与实施例10描述的相同方式进行预处理和建模。
应用于片剂的API量的预测惊人地产生0.658 mg的RMSEP，表明与现场检测相比更小的模型误差。在包衣试验结束时，多元模型预测坎地沙坦酯的量的精确度偏差为0.8%。
对于BFC400商业规模包衣机中的检测，在包衣机内部将PhAT探针与两个喷嘴之间的喷雾臂中间连接以收集包衣过程期间的拉曼光谱，工作距离为22 cm。为了保护探针免受灰尘，通过在探针前面连接的不锈钢管吹送压缩空气。通过拉曼光谱监测实施例7b、7c、7d、7f、7g、7h和7i的包衣试验。
对于模型校正，在这些包衣试验期间从包衣机的包衣过程的几个阶段收集片剂。在取样点，记录在线检测的拉曼光谱，暴露时间为60秒。以与实验室规模中的现场监测相同的方式建立多元校正模型。
惊人地，从实验室规模包衣机中的在线检测获得的多元模型能直接用于预测商业规模包衣机中的活性包衣期间片剂的坎地沙坦酯的量，如从分别代表实施例7b和7f的图10和图11中能够看出。通过使用在实施例7b、7c、7d、7f、7g、7h和7i的商业规模包衣机中的包衣试验期间获得的拉曼光谱获得进一步改进的预测并且预测相同系列的另一批次的坎地沙坦酯量，如从分别再次代表实施例7b和7f的图12和图13中能够看出。对于所有交叉验证组，通过该方法获得约0.1至0.3 mg的RMSEP值。
通过观察在不同包衣水平下旋转包衣机滚筒中不喷雾达一定时间段的片剂的拉曼信号来研究拉曼在线检测的中间精度。发现相对标准偏差低至约0.4-0.6%，如从图14能够看出。
实施例 13 ：使用 拉曼 和 NIR 方法的 在线 过程监测 的比较
如在实施例7、11和12中报道的，在同步拉曼和NIR光谱数据记录下制造几个批次。然而，通过必须喷雾在包衣机中的片剂上的包衣悬浮液的预定量(理论量加1.0-2.5%过量以补偿喷雾过程中的损失)确定包衣过程的终点。此外，每30分钟监测片剂的重量增加。
将由选择的终点确定方法(预定量的包衣悬浮液)获得的实际含量与在假设使用不同终点确定方法(重量增加，拉曼，NIR)时预测的含量比较。平均值结果和最大观察的偏差也在表格中列出。(拉曼信号可用于实施例7a-i中描述的九个包衣试验中的七个)
从表格中能够看出，通过假设相对低的喷雾损失的规定量的待喷雾包衣悬浮液进行的终点确定适用于满足最大偏差为约4%的含量目标。显然，使用片剂重量增加的终点确定并不改进方法相反使方法变坏。这可能是由于不能从包衣重量增加中区分的包衣过程中的水摄取。另一方面，应用于这些批次的NIR方法在平均值方面改进了终点确定-除了其中特定批次的结果更坏的一些例外。最终，拉曼方法在几乎所有情况下改进终点确定，平均值相当接近100%并且降低最大偏差直至2.3%。
实施例 14 ： 活性 包衣 片剂的 有色 包衣
通过在纯净水中分散固体组分制备有色包衣悬浮液。优选地，使用溶解搅拌器将即用型膜包衣系统(例如Opadry II 85F230009 Orange, Opadry II 85F26912 Brown和Opadry II 85F250022 Red)分散在纯净水中达至少45分钟。
将称重的量的活性包衣片剂引入至滚筒包衣机并预先加热直至废气达到预定的温度，例如>40℃。然后，将有色包衣悬浮液喷雾在包衣机中的移动片剂床上直至预定量的包衣悬浮液(包括5-15%过量以补偿喷雾损失)已被用于喷雾。此后，在滚筒中将片剂抛光而不进行入口空气的任何另外加热达至少另外10分钟并且直至废气温度达到35℃，不论哪个更长。
包衣参数依赖规模和设备。几个规模的滚筒包衣机(全部通过L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh，相应尺寸在实施例4、5、6和7中公开)的实施例过程参数在下面表格中列出：
典型喷雾时间：约30分钟-2小时
典型喷雾收率：95.0-99.5%。

Claims (11)

1.用于制造包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的药物剂型的方法，所述药物剂型具有95-105%的平均坎地沙坦酯含量，特征在于进行坎地沙坦酯活性包衣过程直至所需量的坎地沙坦酯已被应用于片剂，通过在线NIR或拉曼光谱确定。
2.如权利要求1所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于利用使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱。
3.如权利要求1至2中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于所述活性包衣层中的平均坎地沙坦酯含量为98.5-101.5%。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于所述坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性小于5%，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少3小时，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于所述坎地沙坦酯含量的片剂间的可变性小于5%，特征在于基本上连续地进行喷雾过程，时间为至少规模和设备特定的最小喷雾时间，和任选该时间的两倍，优选地1.5-倍，优选地1.4-倍，更优选地1.2-倍，最优选地1.1-倍为最大喷雾时间。
6.如权利要求4至5中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于使用至少4个喷嘴进行所述喷雾过程。
7.如权利要求4至6中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s。
8.如权利要求4至7中任一项所述的用于制造药物剂型的方法，特征在于在滚筒负载为60至90%的情况下进行坎地沙坦酯活性包衣过程的喷雾步骤。
9.在线拉曼光谱在确定权利要求1至8中任一项所述的包衣过程的终点中的用途，特征在于通过使用PhAT探针和光谱区为1540 cm-1至1750 cm-1的SNV预处理光谱的在线拉曼光谱确定终点。
10.确定规模和设备特定的最小喷雾时间的方法，特征在于从由一系列包衣实验确定的包衣时间的所得包衣均匀性(表示为相对标准偏差RSD)的渐近依赖性推导出最小喷雾时间，优选为在各个包衣时间下取样的三个包衣实验，优选为每次实验在至少两个包衣时间取样，优选使用滚筒负载的最佳参数，优选滚筒负载为标称滚筒容量的60至90%，且滚筒速度优选为包衣滚筒的圆周速度超过0.3 m/s。
11.通过权利要求1至8中任一项所述的方法获得的包含在核中的硝苯地平和在活性包衣层中的坎地沙坦酯的平均坎地沙坦酯含量为95-105%的药物剂型，特征在于硝苯地平在体内以控制(改性)方式释放且坎地沙坦酯迅速释放(立即释放(IR))。
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