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CN104411676A - 2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的合成 - Google Patents

2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的合成 Download PDF

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CN104411676A CN201380020622.4A CN201380020622A CN104411676A CN 104411676 A CN104411676 A CN 104411676A CN 201380020622 A CN201380020622 A CN 201380020622A CN 104411676 A CN104411676 A CN 104411676A
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Abstract

本发明涉及有机合成领域，并描述了适于制备三唑并嘧啶化合物例如替格瑞洛的特定中间体的合成。

Description

2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的合成
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及适于合成三唑并嘧啶化合物的特定中间体的合成。
一种重要的三唑并嘧啶化合物是替格瑞洛(ticagrelor)(TCG；3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-环戊二醇)，其具有以下结构式：
替格瑞洛通过作为P2Y12受体拮抗剂而显示出药用活性，并且因此表明可用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合征或ST抬高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成，以及其他与血小板聚集相关的疾病(WO 00/34283)。
替格瑞洛(TCG)的合成是有需求的。存在5至6种已知的合成变体，其描述于基础专利申请WO 00/34283中，专利申请WO 01/92263中的一种改进变体以及专利申请WO 10/030224中的另一改进变体分别来自最初研究者阿斯利康，而两种公开于Auspex Pharmaceuticals的“氘代”专利申请WO 11/017108中。此外，科学杂志(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018)中公开了一种合成途径。
替格瑞洛分子由三个主要部分组成，一个必要部分是环丙基部分。所有上述的合成方法均利用式VIII的中间体CPA(反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺)作为关键中间体之一。
在文献中存在多种已知的制备中间体CPA的合成途径。
根据WO 01/92200和WO 01/92263(流程1)，CPA如流程7所示那样制备。3,4-二氟苯甲醛与丙二酸在吡啶和哌啶的存在下反应，产生(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸，在甲苯和吡啶的存在下应用亚硫酰氯将其转化为(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯。在吡啶存在下向所得到的化合物中添加L-薄荷醇的甲苯溶液，产生(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯，其与DMSO中的二甲氧化锍亚甲基叶立德(dimethylsulfoxonium methylide)、碘化钠和NaOH转化为反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯。后者随后被水解为反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸，其随后再用亚硫酰氯转化为反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙碳酰氯。在最后两个步骤中，首先通过添加叠氮化钠和溴化叔丁基铵使得到的碳酰氯转化为相应的叠氮化物，其最后被转化为CPA。
流程1：WO 01/92200和WO 01/92263中描述的CPA的合成
流程1中描述的八步骤合成非常长，使用了有毒化合物如叠氮化钠和吡啶，并且是不经济的，因为使用了例如碘化三甲基氧化锍的昂贵试剂。此外，该反应的总产率很低。
另一制备CPA的方法描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018。反式-(1R,2S)-苯基环丙胺的合成开始于用Oppolzer’s sultam衍生化取代的肉桂酸A，得到B。重结晶后，非对映选择性环丙烷化提供了高手性纯的环丙酰胺C，其很容易地被皂化为酸D。四步骤Curtius重排得到CPA。
流程2：Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018中描述的CPA合成
流程2中所示的这一8步骤长合成法涉及使用危险和爆炸性材料，如氢化钠、重氮甲烷和叠氮化钠。此外，还使用了非常昂贵的手性sultamam和乙酸钯。此外，这一长方法涉及柱色谱法纯化，从大规模工业应用的角度，这一般而言是不适宜的。
根据WO 08/018822和WO 08/018823，CPA如流程3所示那样制备。第一个步骤涉及在三氯化铝的存在下使1,2-二氟苯与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮。然后通过使用手性唑硼烷催化剂和硼烷二甲硫醚复合物还原后者的酮基，得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇，其然后在氢化钠的存在下在甲苯中与磷酸乙酸三乙酯反应，得到反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸酯。在最后两个步骤中，首先通过甲酸甲酯在氨的存在下使酯化合物转化为酰胺，然后使所述酰胺与氢氧化钠和次氯酸钠反应，得到CPA。
流程3：WO 08/018822和WO 08/018823中描述的CPA的合成
WO 08/018822和WO 08/018823描述的方法的缺点是：使用了昂贵的手性唑硼烷催化剂和有毒的硼烷二甲硫醚复合物，以及使用了爆炸性的材料如氢化钠。
根据WO 11/017108，CPA通过流程4所述方法得以制备。首先，使(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸与草酰氯在N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的存在下反应，产生相应的丙烯酰氯，然后使其与(2R)-莰烷-10,2-磺内酰胺和三乙胺混合物反应，得到[3aS-[1(E),3a,6,7a]]-1-[3-(3,4-二氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-六氢-8,8-二甲基-3H-3a,6-桥亚甲基-2,1-苯并异噻唑-2,2-二氧化物。所述中间体然后在NaOH和二乙醚中与甲基-1-亚硝基脲反应，并且使用乙酸钯试剂将丙烯基转化为环丙基。在最后的两个步骤中，首先在四氢呋喃的存在下通过氢氧化锂将得到的中间体转化为(1R,2R)-反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸，然后使所述酸在甲苯和HCl中与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺反应，产生CPA。
流程4：WO 11/017108中描述的CPA合成
WO 11/017108中描述的方法的缺点是使用了昂贵的手性磺内酰胺和乙酸钯试剂。
制备CPA的另一合成路径描述于WO 11/132083(流程5)中。1,2-二氟苯与3-氯丙酰氯反应，产生3-氯-1-(3',4'-二氟苯基)-丙-1-酮，通过在接下来的步骤中添加N,N-二甲基甲酰胺、间苯三酚和碘化钠，将其转化为1-(3',4'-二氟苯基)-3-硝基-丙-1-酮。在后续步骤中，通过在四氢呋喃的存在下使用手性唑硼烷和硼烷二甲基硫醚或硼烷-N,N,二乙基苯胺复合物，将后一中间体的酮基立体化学地还原为羟基。然后将得到的(1R)-1-(3',4'-二氟苯基)-3-硝基-丙-1-醇添加至三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的苯混合物中，得到反式-(1S,2R)-2-(3',4'-二氟苯基)-1-硝基环丙烷，其在最后一步中通过用钯催化剂和锌粉催化加氢还原硝基，从而被转化为CPA。
WO 11/132083中描述的方法的缺点是使用了昂贵的手性唑硼烷和钯催化剂、碘化钠、有毒的硼烷二甲基硫醚复合物、重金属和有危险的偶氮二甲酸二乙酯。
流程5：WO 11/132083中描述的CPA合成
WO 12/001531描述了制备CPA的其他替代合成途径(流程6)。在这一情况下，使起始试剂3,4-二氟苯甲醛与甲基三苯基溴化、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和甲苯的混合物反应，得到3,4-二氟苯乙烯。然后将得到中间体添加至二氯(对繖花烃)钌(II)二聚物和(S,S)-2,6-双(4-异丙基-2-唑啉-2-基)吡啶中，然后再添加重氮乙酸乙酯，得到反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙-甲酸乙酯，其在氢氧化钠和甲醇的存在下通过水解被转化为反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷-甲酸。用羟胺水溶液将得到的羧酸进一步转化为反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺，其与吡啶和乙酸酐混合产生反式-(1R,2R)-N-(乙酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺。在四氢呋喃的存在下，向所得到的中间体中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，然后再添加乙酸异丙酯和氯化铵，最终得到CPA。
流程6：WO 12/001531中描述的CPA合成
WO 12/001531中描述的方法的缺点是：使用了昂贵的手性配体二氯(对繖花烃)钌(II)二聚物，以及使用有毒的吡啶。
迄今已知的用于制备CPA的合成流程的主要缺点是：合成方法很长和/或使用了昂贵或环境不友好的试剂，这使得现有技术方法不适于大规模制备式VIII的CPA。因此，仍然需要替代的但商业可行的制备CPA的方法。
发明概述
本发明的目的是提供工业上可用的且经济的用于获得2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸(VII)方法，VII为制备CPA(VIII)的重要中间体。
本发明提供了制备式VI化合物的方法
其中R是能够转化为羧基的基团，选自CN、三卤甲基和COOR1，其中R1是直链或支链C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(i)提供式V化合物：
其中R是能够转化为羧基的基团，选自CN、三卤甲基和COOR1，
其中R1是直链或支链C1-C6烷基，
(ii)将式V化合物的羟基转化为更好的离去基团，以及
(iii)在碱的存在下通过环化转化所得到的化合物，提供式VI化合物。
术语“更好的离去基团”是指选自未取代或取代的烷磺酰基氧基和未取代或取代的芳烃磺酰基氧基的基团。优选地，该更好的离去基团是未取代的或氟取代的C1-C6烷磺酰基氧基或未取代或取代的芳烃磺酰基氧基。优选的基团是甲烷磺酰氧基(甲磺酰氧基)、三氟甲烷磺酰氧基、苯磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基。
本文所使用的术语“碱”是指碱金属醇盐或比碱金属醇盐更强的碱。优选的碱金属醇盐选自叔丁醇钾、叔戊醇钾和叔丁醇钠。优选的比碱金属醇盐更强的碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠(sodiumhexamethyldisilazane)、苯基锂和氢化钠。
上面定义的方法能够用于制备或合成式VII化合物，并且其为工业上适用且经济的方法，同时使用环境友好型试剂。优选实施方案将描述于下。本发明还提供了可用作制备替格瑞洛(TCG)的中间体的新化合物。
发明和优选实施方案详述
将在下面更详细地描述本发明的方面和优选实施方案，然而应注意这些方面以及实施方案和实施例仅用于阐释的目的而被提供，并且不以任何方式限制本发明。
根据一优选实施方案，通过包括以下步骤来制备式V化合物：
(i)提供式IV化合物
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COOR1，
其中R1是直链或支链C1-C6烷基，以及
(ii)还原式IV化合物的酮基，以产生式V化合物。
可转化为羧基的基团可以是允许在与之相连的碳原子上形成碳负离子并且能够进一步转化为羧基的任何基团。所述基团优选选自羧酸酯(COOR1)、氰基、三卤甲基、乙炔基和酰胺基团。
羧酸酯COOR1的R1基团可以是任何取代或未取代的直链或支链烷基，例如直链或支链C1-C6烷基、环烷基(例如L-薄荷基)或取代或未取代的芳基。优选的R1选自甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、仲烷基例如异丙基(iPr)或叔烷基例如叔丁基(tBu)。
式IV化合物的酮基的还原能够通过任何合适的还原剂来进行，例如金属氢硼化物，或备选地通过应用通常用于酮还原的非均相或均相催化剂以及氢或氢供体。
在本发明的另一实施方案中，采用包含以下的方法从式I化合物制备式IV化合物：
(i)提供式I化合物
(ii)使式I化合物与式IIa或IIb化合物反应，
其中R2和R3独立地选自羟基、Cl、Br和I，
分别产生式IIIa或IIIb化合物
其中R3如上所定义，以及
(iii)将式IIIa或IIIb化合物转化为式IV化合物。
式I化合物与式IIa或IIb化合物的反应在路易斯酸例如AlCl3的存在下进行。这一Friedel-Crafts反应可在任何溶剂下进行，优选的溶剂是二氯甲烷和1,2-二氟苯。
式IIb化合物中的取代基R2和R3是离去基团，优选选自羟基、Cl、Br和I，最优选为Cl。
备选地，式IV化合物还能够通过使式I化合物与式IIIc化合物反应而直接获得
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COOR1，其中R1是直链或支链C1-C6烷基，且
R2选自羟基、Cl、Br和I。
在另一优选实施方案中，通过任选在共溶剂存在下的碱或酸水解，将式VI化合物进一步转化为式VII化合物或其盐。
中间体VII的适当盐是金属盐，例如碱金属或碱土金属盐。优选的中间体VII的盐是锂盐。
在另一实施方案中，通过本领域已知的方法将根据本发明方法制备的式VII化合物或其盐进一步转化为式CPA，即VIII化合物。可按照Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018(流程2)或WO 11/017108(流程4)所描述的方法。
在一特别优选的实施方案中，式VII化合物如流程7所示那样合成。在路易斯酸诸如AlCl3的存在下，使作为起始原料的1,2-二氟苯(I)和琥珀酸酐(IIa)反应，得到白色固体IIIa。这一Friedel-Crafts反应能够在任何溶剂中进行，优选在CH2Cl2或1,2-二氟苯中进行。然后在合适溶剂和酸(优选H2SO4)的存在下酯化IIIa，得到为白色固体的酯IVa或IVc。在接下来的步骤中，应用还原剂诸如金属氢硼化物或其他还原剂还原各酯中的酮基。该还原能够以或不以立体选择的方式进行。其能够在通常用于还原酮的非均相或均相催化剂及氢或氢供体的存在下还原，从而以对映纯形式或对映体混合物形式形成Va或Vc。氢供体能够是甲酸和其衍生物、硼烷和其衍生物、环己烯和其衍生物或其他用于还原酮的氢供体。还原还能够依据生物化学原理进行。然后将Va和Vc环化成环丙烷化合物VIa或VIc。首先，通过形成取代或未取代的芳基磺酸酯或取代或未取代的烷基磺酸酯，将羟基转化为更好的离去基团，然后通过添加碱优选叔丁醇钾或氢化钠进行环化。在最后一步中，进行简单的碱或酸水解，从而得到式VII化合物。
流程7显示了本发明的方法实施方案
发现流程7中的这一合成途径是尤其有利的，因为其简单，并且能够以富含一种对映体的形式制备式VII化合物。
在另一特别优选的实施方案中，如流程8所示合成式VII化合物。通过在路易斯酸诸如AlCl3的存在下，任选地不使用另外的溶剂，使1,2-二氟苯(I)和3-氯丙酰氯(IIb’)反应，制备3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮(IIIb’)。然后，使3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮(IIIb’)溶液与碱反应，随后与氰化物诸如氰化钠反应，形成IVb。碱也能够是氰化物本身。溶剂能够是质子或非质子溶剂，溶剂优选选自C1–C6醇，最优选的溶剂是乙醇。在接下来的步骤中，应用还原剂诸如金属氢硼化物或其他还原剂还原IVb，或其在通常用于还原酮的非均相或均相催化剂及氢或氢供体的存在下还原，从而以对映体纯形式或对映体混合物形式形成Vb。该还原能够以或不以立体选择的方式进行。氢供体能够是甲酸和其衍生物、硼烷和其衍生物、环己烯和其衍生物或其他用于还原酮的氢供体。还原还能够依据生物化学原理进行。接下来，首先通过形成取代或未取代的芳基磺酸酯或取代或未取代的烷基磺酸酯，将羟基转化为更好的离去基团，然后通过添加碱，优选叔丁醇钾或氢化钠，从而将Vb转化为VIb。备选地，Vb至VIb反应中使用的碱还能够是与如上所述将羟基转化为更好的离去基团使用的碱相同的碱。在最后一步中，任选地在共溶剂的存在下，通过在碱性或酸性条件下的水解，将VIb转化为VII。
流程8显示了本发明的方法实施方案
备选地，在碱诱导的向VIb转化之前，可任选地分离具有活化的羟基的化合物。
备选地，可用膦衍生物诸如三烷基或三芳基膦优选三苯基膦以及偶氮二甲酸二烷基酯诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，在碱存在下处理式Vb化合物，从而产生式VIb化合物。
本发明其他方面在于提供了有价值的式V和VI中间体化合物，以及式VII化合物的盐，均可用于合成替格瑞洛(TCG)：
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COOR1，其中R1是直链或支链C1-C6烷基；
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COOR1，其中R1是直链或支链C1-C6烷基；
中间体VII的合适的盐是金属盐，例如碱金属或碱土金属盐。优选的中间体VII的盐是锂盐。
此类有用的中间体化合物的特别实例通过以下各式列出：
下面的表示式VI和VII结构的方式
是指取代基的位置是反式的，并且可包括作为外消旋混合物的两种对映体的混合物、
富含一种对映体的混合物或一种具体对映体。对映体的比例主要取决于式IV化合物中酮基还原的对映选择性，其可通过非手性试剂(诸如氢硼化物)进行，通过诸如硼烷的非手性试剂和诸如唑硼烷的手性促进剂进行，通过对映选择性还原剂进行，通过对映异构体富集的手性催化剂和氢或氢供体进行，或通过酶方式进行。优选地，还原系统的选择应当以这种方式进行，即使得该合成产生在芳基取代基位置上具有构型的中间体，其最终产生适于合成替格瑞洛的环丙基中间体。
对映异构体富集的在芳基取代基位置上具有合适构型的中间体还能够通过本领域已知的其他方法获得，例如手性柱色谱法、结晶、通过形成非对映体盐的结晶或动力学拆分。
以下将通过阐释性、非限制性实施例更详细地描述本发明。
实施例
实施例1：4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代丁酸(IIIa)的制备
向1,2-二氟苯(I)(15mL)和琥珀酸酐(IIa)(4.0g,40.0mmol)混合物中缓慢加入AlCl3(16.0g,120mmol)。在40℃搅拌得到的反应混合物16h，然后将其倒至37％HCl(20mL)和冰(50g)的混合物中。用MeTHF(3x 20mL)萃取后，在MgSO4上干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，然后将其从甲苯中重结晶，得到6.6g(77％产率)为白色粉末的标题化合物。熔点80℃；MS(ESI)m/z:215[MH]+。
实施例2：4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯(IVc)的制备
将IIIa(1.5g,7.0mmol)和H2SO4(96％,0.15g)的MeOH(20mL)混合物在60℃下搅拌2小时，然后将得到的反应混合物倒至K2CO3(3g)的水(50mL)溶液中。加入冰(50g)，并搅拌混合物15分钟。然后滤出白色固体，用水洗涤并干燥，得到为白色粉末的标题化合物(1.57g,98％产率)。熔点46℃；MS(ESI)m/z:229[MH]+。
实施例3：4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代丁酸异丙酯(IVa)的制备
在80℃下搅拌Ia(1.5g,7.0mmol)和H2SO4(96％,0.15g)的iPrOH(20mL)混合物16小时，然后将得到的反应混合物倒至K2CO3(3g)的水(50mL)溶液中。加入冰(50g)，并搅拌混合物15分钟。然后滤出白色固体，用水洗涤并干燥，得到为白色粉末的标题化合物(1.50g,84％产率)。熔点36℃；MS(ESI)m/z:257[MH]+。
实施例4：4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁酸甲酯(Vc)的制备
0℃下，向IVc(1.0g,4.38mmol)的MeOH(7mL)/Et2O(7mL)溶液中加入NaBH4(83mg,2.19mmol)。0℃下搅拌得到的反应混合物15分钟，然后加入饱和NaHCO3(30mL)溶液，并将产物萃取至THF(3x 10mL)中。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩。通过色谱法(SiO2,己烷:EtOAc)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(0.89g,88％产率)。MS(ESI)m/z:230[MH]+。
实施例5：4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁酸异丙酯(Va)的制备
0℃下向IVa(1.4g,5.46mmol)的iPrOH(20mL)溶液中加入NaBH4(0.10g,2.73mmol)。室温下搅拌得到的反应混合物2h，然后加入AcOH(0,1mL)和水(100mL)，并将产物萃取至THF(3x 20mL)中。用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩。通过色谱法(SiO2,己烷:EtOAc)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(0.73g,56％产率)。MS(ESI)m/z:259[MH]+。
实施例6：反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(VIc)的制备
在0℃、搅拌下，向Vc(0.89g,3.87mmol)和三乙胺(1.08mL,7.74mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入MsCl(0.33mL,4.26mmol)。在0℃搅拌得到的反应混合物20分钟，然后加入tBuOK(0.65g,5.81mmol)，并在0℃再搅拌反应混合物20分钟。然后加入1M HCl(10mL)，将产物萃取至MeTHF(3x 10mL)中，用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩得到粗化合物，通过色谱法(SiO2，己烷:EtOAc)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(0.52g,63％)。MS(ESI)m/z:213[MH]+。
实施例7：反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸异丙酯(VIa)的制备
在0℃、搅拌下，向Va(0.5g,1.94mmol)和三乙胺(0.54mL,3.87mmol)的干燥THF(10mL)溶液中加入MsCl(0.17mL,2.13mmol)。在0℃搅拌得到的反应混合物20分钟，然后加入tBuOK(0.43g,3.87mmol)，并在0℃再搅拌反应混合物20分钟。然后加入1M HCl(10mL)，将产物萃取至MeTHF(3x 10mL)中，用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩得到粗化合物，将其通过色谱法(SiO2，己烷:EtOAc)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(0.37g,79％)。MS(ESI)m/z:241[MH]+。
实施例8：反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸(VII)的制备
向VIc(0.36g,1.70mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入5M NaOH(0.37mL,1.87mmol)。在室温下搅拌得到的反应混合物16h。加入1M HCl(20mL)，将产物萃取至MeTHF(3x 10mL)中，用MgSO4干燥合并的有机相，并浓缩，得到白色固体(0.28g,83％产率)。MS(ESI)m/z:199[MH]+。
实施例9：反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸(VII)的制备
向VIa(100mg,0.42mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加入8M NaOH(0.1mL)。在室温下搅拌得到的反应混合物16h。加入1M HCl(5mL)，将产物萃取至MeTHF(3x 5mL)中，用MgSO4干燥合并的有机相，并浓缩，得到白色固体(61mg,73％产率)。
实施例10：3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮(IIIb’)的制备
在45℃下，将AlCl3(160g)、1,2-二氟苯(I)和3-氯丙酰氯(IIb’)(96mL)的混合物搅拌6小时，将得到的混合物倒至冰(640g)和浓HCl(60mL)混合物中。加入另一部分冰(300g)，分离相，用二氯甲烷(2×100mL)洗涤有机相2次。用饱和NaHCO3水溶液(2×500mL)洗涤合并的有机相2次，用硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩，得到206g为油状物的3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮(IIIb’)。
实施例11：4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代丁腈(IVb)的制备
在70℃下，向3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙-1-酮(IIIb’)(20g,98mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(9.60g,98mmol)，并搅拌15分钟，然后冷却至25℃。过滤得到的混合物以移除盐(将盐用5mL乙酸乙酯和10mL乙醇洗涤)。历时30分钟，向这样得到的产物中逐滴加入氰化钠(9.6g,195mmol)的水(50mL)溶液。添加完成后，在25℃再搅拌混合物0.5小时，加入乙醇(20mL)，再搅拌混合物3小时。分离相，用乙酸乙酯(25mL)萃取较下的水层。用盐水(3×25mL)洗涤合并的有机相，在减压下浓缩，得到18.5g(97％)为油状物的4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代丁腈(IVb)，其静置结晶。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ2.78(t,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝7.1Hz,2H),7.29(m,1H),7.74(m,1H),7.80(m,1H)。
实施例12：4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁腈(Vb)的制备
向冷的(0℃)4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代丁腈(IVb)(10g,51mmol)的甲醇(100mL)溶液中分份加入硼氢化钠(1.93g)，并在5℃再搅拌该混合物30分钟。逐滴加入乙酸(10mL)，并在减压下移除甲醇。加入乙酸乙酯(100mL)，并用水(3×30mL)洗涤得到的混合物，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。向剩余的油状物中加入甲基叔丁醚(30mL,MTBE)，通过硅胶垫层过滤(用一些另外的MTBE洗涤)，并在减压下浓缩。向剩余的油状物中加入甲苯(20mL)，并在减压下再次浓缩，得到8.8g(87％)为油状物的4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁腈(Vb)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.96(m,2H),2.38(m,1H),2.53(m,1H),4.75(m,1H),7.04(m,1H),7.15(m,2H)。
实施例13：(S)-4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁腈(Vb’)的制备
在20℃下，将4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代丁腈(IVb)(1.95g,10.0mmol)、(R,R)-TsDPEN-Ru()Cl(30mg,0.05mmol)和HCO2H:Et3N＝5:2(4.4g)的EtOAc(40mL)混合物搅拌16h。用1M HCl(2x 20mL)和水(2x 20mL)洗涤有机层。然后用MgSO4干燥有机层，并浓缩。通过色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1.87g(95％)(S)-4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁腈(Vb’)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.96(m,2H),2.38(m,1H),2.53(m,1H),4.75(m,1H),7.04(m,1H),7.15(m,2H)；91％ee。
实施例14：反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲腈(VIb)的制备
向冷(0℃)4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁腈(Vb)(5.7g,29mmol)和三乙胺(8.0mL,57mmol)的干四氢呋喃(100mL)溶液中加入甲磺酰氯(2.5mL,32mmol)，并在0℃下再搅拌20分钟。加入叔丁醇钾(6.4g,57mmol)，并在0℃再搅拌20分钟。加入1M HCl水溶液(57mL)，并用乙醚(3×70mL)萃取得到的溶液。用盐水(50mL)洗涤合并的醚层，并在减压下浓缩。通过色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯9:1→7:3)纯化粗产物，得到2.84g(55％)为油状物的反式-2-(3,4-二氟苯基)-环丙甲腈(VIb)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.41(m,1H),1.53(m,1H),1.64(m,1H),2.60(m,1H),6.87(m,1H),6.92(m,1H),7.10(m,1H)。
实施例15：(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲腈(VIb’)的制备
在30分钟内，向冷的(0℃)(S)-4-(3,4-二氟苯基)-4-羟基丁腈(Vb’)(11.5g,58.5mmol)和三乙胺(16.3mL,117mmol)的干四氢呋喃(200mL)溶液中加入甲磺酰氯(5.4mL,70.2mmol)，并在25℃下搅拌1小时。然后在0℃加入叔丁醇钾(6.4g,57mmol)，在25℃搅拌1小时。加入2M HCl水溶液(50mL)，并用异丙醚(3×30mL)萃取得到的溶液。用盐水(100mL)洗涤合并的醚层，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。通过色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到4.17g(40％)为油状物的VIb’。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.41(m,1H),1.53(m,1H),1.64(m,1H),2.60(m,1H),6.87(m,1H),6.92(m,1H),7.10(m,1H)。
实施例16：反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸(VII)的制备
在回流温度下将反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲腈(VIb)(7.70g)和4M氢氧化锂水溶液(281mL)的混合物搅拌3.5小时。冷却得到的混合物，并用4M HCl水溶液酸化至pH 1，用MTBE(200+2×150mL)萃取产物。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到8.12g(95％)为固体的反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸(VII)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.36(m,1H),1.68(m,1H),1.87(m,1H),2.57(m,1H),6.86(m,1H),6.92(m,1H),7.08(m,1H)。
实施例17：反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸锂(VIIa)的制备
在回流温度下将反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲腈(VIb)(0.2g)和4M氢氧化锂水溶液(7.3mL)的混合物搅拌1.5小时。冷却得到的混合物，过滤固体，用冷水洗涤，得到0.15g(66％)为固体的反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸锂(VIIa)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ0.89(m,1H),1.21(m,1H),1.53(m,1H),2.12(m,1H),6.89(m,1H),7.05(m,1H),7.24(m,1H)。

Claims (12)

1.制备式VI化合物的方法
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COOR1，其中R1是直链或支链C1-C6烷基，
所述方法包括以下步骤：
(i)提供式V化合物：
其中R是能够转化为羧基的基团，其选自CN、三卤甲基和COOR1，
其中R1是直链或支链C1-C6烷基，
(ii)将式V化合物的羟基转化为选自以下的基团：未取代或取代的烷磺酰基氧基和未取代或取代的芳烃磺酰基氧基，以及
(iii)在碱的存在下通过环化转化所得到的化合物，提供式VI化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R选自COOMe、COOiPr和CN。
3.根据权利要求1的方法，其中在步骤(ii)中，所述羟基被转化为选自以下的基团：甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
4.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iii)中，所述碱是碱金属醇盐，或选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、苯基锂和氢化钠。
5.根据权利要求4的方法，其中所述碱金属醇盐选自叔丁醇钾、叔戊醇钾和叔丁醇钠。
6.根据权利要求1的方法，其中通过包括以下步骤来制备式V化合物：
(i)提供式IV化合物
其中R定义如上，以及
(ii)还原式IV化合物的酮基，产生式V化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中通过包括以下步骤来制备式IV化合物：
(i)提供式I化合物
(ii)使式I化合物与式IIa或IIb化合物反应，
其中R2和R3独立地选自羟基、Cl、Br和I，
分别产生式IIIa或IIIb化合物
以及
(iii)将式IIIa或IIIb化合物转化为式IV化合物。
8.根据权利要求1的方法，其中式VI化合物被进一步转化为式VII化合物或其盐
9.根据权利要求8的方法，其中式VII化合物或其盐被进一步转化为式VIII化合物或其盐
10.以下式Va或Vb的化合物
11.以下式VIb的化合物
12.权利要求10或11中所定义的化合物及其立体化学异构形式在制备替格瑞洛中的用途。
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