CN104418801B - 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途
背景技术
我国大城市成年人群中糖尿病发病率已达到10%，总人数接近1亿。其中II型糖尿病患者占整个糖尿病人群的90%以上，其主要表现为胰岛素抵抗(靶器官对胰岛素的敏感性下降)和胰岛素分泌量不足。
口服或注射药物是目前糖尿病治疗最有效的方式。用于II型糖尿病治疗的药物主要有：降糖类，如二甲双胍，降低肝糖原的分解；促进胰岛素分泌类，如磺酰脲，DPP-4抑制剂及GLP-1类似物等，增加胰腺β细胞胰岛素的分泌量；α-葡萄糖苷酶抑制剂，抑制肠道内葡萄糖的产生；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激活剂，提高机体对胰岛素的敏感性。不过，这些药物都存在一定的副作用，例如引起低血糖、体重增加、胃肠道不良反应、药物耐受等。
GPR40(即游离脂肪酸受体1，FFAR1)特异性地高表达在分泌胰岛素的胰腺β细胞中，而在其他组织器官(例如脑、肠等)中表达很少。GPR40的内源性配体是长链的游离脂肪酸，主要是12-18碳的饱和脂肪酸和18-22碳的不饱和脂肪酸，例如油酸、亚油酸等。GPR40是Gq蛋白偶联受体，激活后可以引起细胞内IP3升高，从而激活细胞内对IP3敏感的钙库释放，引起细胞内Ca2+浓度升高，随后产生钙依赖的胰岛素的分泌。同时GPR40激活会影响细胞膜上的钙离子通道，促进胞外Ca2+的内流。因此，GPR40信号通路对葡萄糖刺激引起的胰岛素分泌(GSIS)起增强作用。
GPR40对胰岛素分泌的促进作用具有葡萄糖依赖性：即在低浓度葡萄糖时，GPR40对胰岛素分泌的促进作用很小，从而不会导致血糖浓度继续降低；而在高浓度时，对胰岛素分泌的促进作用较强，可以有效的降低血糖浓度。因此，GPR40激动剂在治疗II型糖尿病的同时，可以防止低血糖的风险。
基于以上特点，GPR40激动剂可以用来治疗II型糖尿病以及相关适应症，例如肥胖，代谢综合征，动脉粥样硬化，高血脂等。因此，发现和改造以GPR40为靶点的激动剂，对于科学研究和临床应用都有非常重要的价值。
目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2005086661、WO2008001931、WO2010045258、WO2012072691、WO2012011125、WO2012004269、WO2011161030、US2011313008、US2011312995、US2012004234和US2012035196等。
尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR40激动剂，但仍需开发新的具有更好药效的化合物。经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A独立地选自-CH2-或-O-；
R1独立地选自羟基或C1-C8烷氧基，优选C1-C6烷氧基，更优选C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和/或丙氧基；
R2独立地选自氢原子或卤素，优选氟原子；
R3独立地选自氢原子、卤素，优选氯和/或氟，或C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；
R4和R5各自独立地选自C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；
R6独立地选自氢原子、卤素，优选氟和/或氯，或C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；
R7独立地选自氢原子、-OR8；
R8独立地选自C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；C3-C8环烷基，优选C3-C6环烷基，更优选C3-C4环烷基，例如环丙基和/或环丁基；含有-SO2-的C3-C8杂环基，优选含有-SO2-的C3-C6杂环基，更优选含有-SO2-的C4和/或C5杂环基，其中所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基任选被C1-C8烷氧基，优选C1-C6烷氧基，更优选C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和/或丙氧基；含有-SO2-的C3-C8杂环基，优选含有-SO2-的C3-C6杂环基，更优选含有-SO2-的C4和/或C5杂环基；或-SO2R9取代基取代；
R9独立地选自C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；或C3-C8环烷基，优选C3-C6环烷基，更优选C3-C4环烷基，例如环丙基和/或环丁基。
在本发明的一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
Y独立地选自C1-C8亚烷基，优选C1-C6亚烷基，更优选C3-C5亚烷基，例如亚丙基、亚丁基和/或亚戊基；或C3-C8亚环烷基，优选C3-C6亚环烷基，更优选C3-C4亚环烷基，例如亚环丙基和/或亚环丁基；
A独立地选自-CH2-或-O-；
R1独立地选自羟基或C1-C8烷氧基，优选C1-C6烷氧基，更优选C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和/或丙氧基；
R2独立地选自氢原子或卤素，优选氟原子；
R3独立地选自氢原子、卤素，优选氯和/或氟，或C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；
R4和R5各自独立地选自C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；
R6独立地选自氢原子、卤素，优选氟和/或氯，或C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基；
R9独立地选自C1-C8烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3烷基，
例如甲基、乙基和/或丙基；或C3-C8环烷基，优选C3-C6环烷基，更优选C3-C4环烷基，例如环丙基和/或环丁基。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R1为羟基。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R2为氟原子。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R3为C1-C3烷基，例如甲基、乙基和/或丙基。
本发明的典型化合物包括，但并不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，可在生物体内转化其的前体药物，或包含其的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，可在生物体内转化其的前体药物，或包含其的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
本发明还涉及一种治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，可在生物体内转化其的前体药物，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的糖尿病优选为II型糖尿病。
本发明的另一方面涉及一种调节胰岛素的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，可在生物体内转化其的前体药物，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为涉及调节胰岛素的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
具体实施方式
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“亚烷基”指饱和的的脂族烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。亚烷基的非限制性实施例包括亚甲基、亚乙基、亚异丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1,2一亚乙基、1,3一亚丙基等。亚烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基。例如可以是3、4、5、6元环。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“亚环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团。单环亚环烷基的非限制性实施例包含亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、1,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基等。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-,-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备，可通过以下方案及工作实例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。
方案1
可如方案1中所示制备通式(Ix)的化合物，硝基、羟基取代苯基化合物Ia与丙烯酸烷基酯Ib在催化剂存在条件下发生Heck反应得到丙烯基取代苯基化合物Ic，丙烯基取代苯基化合物Ic在催化剂存在条件下与还原剂反应得到化合物Id，化合物Id和溴代苯乙酮Ie在碱性条件下在溶剂中发生环合反应得到化合物If,化合物If在溶剂中与还原剂反应得到化合物Ig,化合物Ig和硼酸酯化合物Ih在催化剂催化下于溶液中发生Suzuki偶联反应得到通式的化合物(Ix)中的酯,将得到的产物任选一步水解得到相应的酸或盐。
或者，可使中间体Ic直接与溴代苯乙酮Ie反应得到化合物Ii,化合物Ii在催化剂条件下发生Miyaura反应得到化合物Ij，化合物Ij在溶剂中与还原剂反应得到化合物Ik，化合物Ik和苯基溴代物Il在催化剂催化下于溶液中发生Suzuki偶联反应得到通式的化合物(Ix)中的酯,将得到的产物任选一步水解得到相应的酸或盐。
方案2
可如方案2中所示制备通式(Iy)的化合物，喹啉化合物IIa与丙烯酸烷基酯Ib在催化剂存在条件下发生Heck反应得到丙烯基取代喹啉化合物IIb，喹啉化合物IIb在溶剂中与还原剂反应得到化合物IIc，化合物IIc在溶剂中与氧化剂反应得到化合物IId,化合物IId与卤代试剂反应得到化合物IIe，化合物IIe和硼酸酯化合物IIf在催化剂催化下于溶液中发生Suzuki偶联反应得到化合物IIg，化合物IIg在碱性条件下与三氟甲基磺酸酐反应得到化合物IIh，化合物IIh和硼酸酯化合物Ih在催化剂催化下于溶液中发生Suzuki偶联反应得到化合物IIi，化合物IIi在溶剂中与还原剂反应得到通式的化合物(Iy)中的酯，将得到的产物任选一步水解得到化合物(Iy)中的酸或盐。
或者，可使中间体IIe与硼酸酯化合物IIj在催化剂催化下于溶液中发生Suzuki偶联反应得到化合物IIi，化合物IIi在溶剂中与还原剂反应得到通式的化合物(Iy)中的酯，将得到的产物任选一步水解得到化合物(Iy)中的酸或盐。
提供酸性条件的酸包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、四丁基氯化铵。
提供碱性条件的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，优选为三乙胺；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基磷钯、三苯基磷、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳或兰尼镍。
氧化剂包括但不限于四氧化饿、三氯氧磷。
卤化试剂包括但不限于溴水或卤化物；优选三氯氧磷。
还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、锌粉、铁粉或氢气。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
实施例
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用北京佳维科创科技有限公司GCD-500G高纯氢气发生器和BLT-2000中压氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-SP型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃一30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
3-2-(2′6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-丙酸
第一步
6-(3-乙氧基-3-氧酰丙基)喹啉1-氧化物
250mL干燥单口瓶中称入喹啉化合物1a(500mg，2.2mmol，采用公知的方法“专利WO2008051805”制备而得)，加入二氯甲烷(50mL)，冰水浴冷却至0℃，然后分批加入间氯过氧苯甲酸(751mg，4.4mmol)。0℃下搅拌反应1小时后，自然恢复至室温并继续搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。将反应用亚硫酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到标题产物6-(3-乙氧基-3-氧酰丙基)喹啉1-氧化物1b(512mg，白色固体)，产率：95%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：246[M+1]
第二步
3-(2-氯喹啉-6-基)丙酸乙酯
100mL干燥单口瓶中称入6-(3-乙氧基-3-氧酰丙基)喹啉1-氧化物1b(512mg，2.09mmol)，冰水浴冷却至0℃，缓慢加入三氯氧磷(8mL)。油浴加热至100℃搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。冷却至室温，减压脱溶除去大部分三氯氧磷，然后用冰水小心淬灭反应，用氨水中和，调节pH值约为8。然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得到标题产物3-(2-氯喹啉-6-基)丙酸乙酯1c(220mg，浅黄色固体)，产率：40%。
MS m/z(ESI)：264[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25-8.23(m，1H)，7.86-7.70(m，3H)，7.46-7.44(m，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.14-3.09(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，1.21-1.16(m，3H)。
第三步
2′,6′-二甲基联苯基-3-酚
100mL干燥三口瓶中称入2,6-二甲基苯硼酸(1.0g，6.67mmol)，PdCl2(dppf)(0.05mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)和3-溴苯酚(1.4g，8.0mmol)。将体系置换为氮气氛围，加入二氧六环(20mL)和水(4mL)，然后在85℃下搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。冷却至室温，将反应体系用40mL水稀释，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=20：1)，得到标题产物2′,6′-二甲基联苯基-3-酚1e(1.2g，无色油状液体)，产率：90%。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-7.01(m，4H)，6.78-6.67(m，1H)，6.57-6.53(m，2H)，2.01(s，6H)。
第四步
2′,6′-二甲基联苯基-3-基三氟甲磺酸酯
100mL干燥单口瓶中称入2′,6′-二甲基联苯基-3-酚1e(1.2g，6mmol)，加入二氯甲烷(20mL)，二异丙基乙基胺(1.5g，12mmol)。然后在冰水浴冷却下缓慢加入三氟甲磺酸酐(2.5g，9mmol)，自然恢复至室温并继续搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。饱和碳酸氢钠(15mL)淬灭反应，分离有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到标题产物2′,6′-二甲基联苯基-3-基三氟甲磺酸酯1f(1.6g，无色油状液体)，产率：90%，产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.50(m，1H)，7.31-7.12(m，6H)，2.05(s，6H)。
第五步
2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷
100mL干燥三口瓶中称入2′,6′-二甲基联苯基-3-基三氟甲磺酸酯1f(1.6g，4.8mmol)，4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(1.5g，5.8mmol)，PdCl2(dppf)(351mg，0.48mol)和醋酸钾(1.4g，14.4mmol)。将体系置换为氮气氛围，加入二氧六环(30mL)，然后在95℃下搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=15：1)，得到标题产物2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷1g(1.35g，白色固体)，产率：85%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.71(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，7.11-7.08(m，3H)，1.96(s，6H)，1.35(s，12H)。
第六步
3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
100mL干燥三口瓶中称入3-(2-氯喹啉-6-基)丙酸乙酯1c(100mg，0.38mmol)，四三苯基膦钯(0.05mmol)，碳酸钾(105mg，0.76mmol)和2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷1g(140mg，0.46mmol)。将体系置换为氮气氛围，加入N,N’-二甲基甲酰胺(6mL)，然后在100℃下搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。冷却至室温，将反应体系用100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=10：1)，得到标题产物3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯1h(110mg，黄色固体)，产率：71%。
MS m/z(ESI)：410[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48-7.75(m，5H)，7.75-7.38(m，3H)，7.23-7.09(m，4H)，4.18-4.09(m，2H)，3.18-3.15(m，2H)，2.78-2.65(m，2H)，2.19-2.13(m，6H)，1.38-1.32(m，3H)。
第七步
3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸乙酯
150mL高压釜中称入3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯1h(110mg，0.27mmol)，氧化铂(0.03mmol)，加入甲醇(5mL)和醋酸(20mg)。将反应体系置换为氢气氛围(4atm)，然后在室温下搅拌反应，LCMS监测反应直到原料反应完全。过滤除去催化剂，滤液减压脱溶后未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
第八步
3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
100mL单口瓶中称入3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯1i(110mg，0.27mmol)，加入甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，然后加入氢氧化钠(32mg，0.81mmol)。室温下搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。减压脱溶，加入6mL水稀释，然后用1N盐酸调节pH约为4，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压脱溶后经HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：65-75)，得到标题产物3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸1(6mg，白色固体)，产率：8%。
MS m/z(ESI)：386[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.31(m，2H)，7.14-6.96(m，5H)，6.79(d，J=7.3Hz，2H)，6.54(d，J=8.5Hz，1H)，4.45(dd，J=8.2，3.3Hz，1H)，2.75(t，J=7.5Hz，2H)，2.73-2.64(m，2H)，2.50(t，J=7.6Hz，2H)，2.10-2.09(m，2H)，2.01(s，3H)，1.98(s，3H)。
实施例2
3-(2-2′,6′-二甲基-4′-3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
100mL单口瓶中称入3-(甲磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯2a(1.46g，5mmol，采用公知的方法“WO2003099805”制备而得)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯酚2b(1.6g，6.5mmol，采用公知的方法“文献Journal of Medicinal Chemistry，2012，55(8)，3960-3974”制备而得)，加入N,N’-二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钾(1.38g，10mmol)，然后将反应在60℃下搅拌过夜。加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=15：1)，得到标题产物2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷2c(1.1g，浅黄色固体)，产率：60%。
MS m/z(ESI)：369[M+1]，391[M+23]
第二步
3-(2-(3-羟基苯基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
利用3-(2-氯喹啉-6-基)丙酸乙酯1c(1.8g，6.8mmol)和3-羟基苯硼酸(1.1g，8.1mmol)参照实施例1中1h的合成方法合成，得到标题产物3-(2-(3-羟基苯基)喹啉-6-基)丙酸乙酯2d(1.8g，黄色固体)，产率：80%。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.37-8.27(m，1H)，8.02-7.34(m，7H)，6.93-6.91(m，1H)，4.11-4.08(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.78-2.73(m，2H)，1.26-1.17(m，3H)。
第三步
3-(2-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
利用3-(2-(3-羟基苯基)喹啉-6-基)丙酸乙酯2d(1.4g，4.4mmol)为原料，参照实施例1中1f的合成方法合成，得到标题产物3-(2-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙酸乙酯2e(0.9g，黄色油状液体)，产率：45%。
MS m/z(ESI)：454[M+1]
第四步
3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
100mL干燥三口瓶中称入3-(2-氯喹啉-6-基)丙酸乙酯2c(0.8g，2.1mmol)，3-(2-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙酸乙酯2e(0.57g，1.26mmol)，四三苯基膦钯(0.105mmol)，碳酸钠(445mg，4.2mmol)。将体系置换为氮气氛围，加入甲苯(10mL)，乙醇(5mL)和水(2.5mL)，然后在80℃下搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。冷却至室温，将反应体系用30mL水稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，得到标题产物3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯2f(1.1g，浅黄色油状液体)，产率：61%。
MS m/z(ESI)：546[M+1]
第五步
3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸乙酯
利用3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯2f(0.7g，1.2mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到标题产物3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸乙酯2g(0.7g，浅黄色油状液体，不经纯化直接用于下一步反应)。
MS m/z(ESI)：550[M+1]
第六步
3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸乙酯2g(100mg，0.18mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，经HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：50-90)，得到标题产物3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸2(9mg，白色固体)，产率：9%。
MS m/z(ESI)：522[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(m，2H)，7.16(s，1H)，7.07(d，J=7.0Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.66(s，2H)，6.64-6.60(m，1H)，4.50(d，J=6.2Hz，1H)，4.14(t，J=5.7Hz，2H)，3.34-3.24(m，2H)，2.99(s，3H)，2.99-2.76(m，3H)，2.75-2.70(m，1H)，2.66(t，J=7.7Hz，2H)，2.37(dt，J=15.7，5.7Hz，2H)，2.17-2.05(m，2H)，2.04(s，3H)，2.00(s，3H)。
实施例3
3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
3-(2-(4′-羟基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
利用3-(2-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙酸乙酯2e(150mg，0.33mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯酚2b(100mg，0.40mmol)参照实施例2中2f的合成方法合成，得到标题产物3-(2-(4′-羟基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯3a(1.45g，黄色固体)，产率：84%。
MS m/z(ESI)：426[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.47-8.41(m，1H)，8.05-7.56(m，7H)，7.25-7.23(m，1H)，6.57(s，2H)，4.14-4.06(m，2H)，3.32-3.30(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.03(s，6H)，1.38-1.32(m，3H)。
第二步
3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
100mL干燥单口瓶中称入3-(2-(4′-羟基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯3a(70mg，0.18mmol)，碳酸钾(48mg0.35mmol)，加入丙酮(6mL)，碘甲烷(50mg，0.35mmol)。然后油浴加热至65℃搅拌反应0.5小时。冷却至室温，减压脱溶，加入15mL水稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到标题产物3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯3b(75mg，黄色油状液体)产率：90%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：440[M+1]
第三步
3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯3b(70mg，0.2mmol)参照实施例1的操作方法合成，得到标题产物3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸3c(52mg，白色固体)，产率：95%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：412[M+1]
第四步
3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙酸3c(60mg，0.15mmol)参照实施例1中1i的合成方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：60-75)，得到标题产物3-(2-(4′-甲氧基-2′,6′-二甲基联苯基l-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸3(8mg，白色固体)，产率：15%。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.36(m，2H)，7.17(s，1H)，7.08(d，J=7.5Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.68(s.2H)，6.58(s，1H)，4.46-4.44(m，1H)，3.73(s，3H)，2.84-2.78(m，2H)，2.76(d，J=7.3Hz，2H)，2.40(t，J=7.6Hz，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.95(s，3H)，1.89(s，3H)。
实施例4
3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
100mL单口瓶中称入3-(2-(4′-羟基-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯3a(50mg，0.13mmol)，1-溴-2-乙氧基乙烷(52mg，0.38mmol)和碳酸钾(52mg，0.38mmol)，加入N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)。油浴加热至65℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入5mL水，乙酸乙酯萃取(8mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到标题产物40mg，产率：85%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：498[M+1]
第二步
3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯4a(160mg，0.33mmol)参照实施例1的操作方法合成，得到标题产物3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸4b(110mg，白色固体)，产率：80%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：470[M+1]
第三步
3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)四氢喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸4b(80mg，0.17mmol)参照实施例1中1i的合成方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：60-75)，得到标题产物3-(2-(4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)四氢喹啉-6-基)丙酸4(10mg，白色固体)，产率：15%。
MS m/z(ESI)：474[M+1]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.33(m，2H)，7.05(s，1H)，6.98-6.90(m，1H)，6.75-6.55(m，4H)，6.53-6.51(m，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.06-4.05(m，2H)，3.67-3.66(m，2H)，3.47(dd，J=7.0Hz，2H)，2.62-2.60(m，4H)，2.42-2.38(m，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.96(s，3H)，1.89(s，3H)，1.88-1.86(m，1H)，1.13(t，J=7.0Hz，3H)。
实施例5
3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-基)丙酸
第一步
3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-喹啉基-6-基)丙酸乙酯
100mL单口瓶中称入(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基4-甲基苯磺酸酯5a(608mg，2mmol，采用公知的方法“专利US20070299068”制备而得)，3-(2-(4′-羟基-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯3b(425mg，1mmol)和碳酸钾(207mg，1.3mmol)，加入N,N’-二甲基甲酰胺(6mL)。油浴加热至80℃搅拌反应过夜，冷却至室温，加入10mL水稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到标题产物3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-喹啉基-6-基)丙酸乙酯5b(430mg，浅黄色油状液体)，产率：40%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
第二步
3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-喹啉基-6-基)丙酸
利用3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-喹啉基-6-基)丙酸乙酯5b(430mg，0.77mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，得到标题产物3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-喹啉基-6-基)丙酸5c(370mg，浅黄色油状液体)，产率：80%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：530[M+1]
第三步
3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-基)丙酸
利用3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-喹啉基-6-基)丙酸5c(370mg，0.69mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：55-60)，得到标题产物3-(2-(4′-4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-基)丙酸5(10mg，白色固体)，产率：15%。
MS m/z(ESI)：534[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51(d，J=7.2Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.18-7.12(m，3H)，7.00(s，1H)，6.79(s，2H)，4.73-4.60(m，2H)，3.37-3.34(m，2H)，3.12-2.86(m，6H)，2.60(d，J=7.5Hz，2H)，2.50-2.25(m，6H)，2.05(s，3H)，2.00(s，3H)。
实施例6
3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-酚
利用1-溴-2-甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯6a(1.7g，5.4mmol，采用公知的方法“专利CN103030646”制备而得)和3-羟基苯硼酸(0.82g，5.9mmol)参照实施例1中1h的合成方法合成，得到标题产物6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-酚6b(1.45g，无色油状液体)，产率：84%。
MS m/z(ESI)：321[M+1]
第二步
6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基三氟甲磺酸酯
利用6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-酚6b(170mg，0.53mmol)为原料，参照实施例1中1f的合成方法合成，得到标题产物6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基三氟甲磺酸酯6c(240mg，无色油状液体)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：453[M+1]
第三步
4,4,5,5-四甲基-2-(6′-甲基-4′-(3-甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基-1,3,2-二氧杂硼烷
利用化合物6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基三氟甲磺酸酯(240mg，0.53mmol)参照实施例1中1g的合成方法合成，得到标题产物4,4,5,5-四甲基-2-(6′-甲基-4′-(3-甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基-1,3,2-二氧杂硼烷6d(141mg，无色油状液体)，产率：62%。
MS m/z(ESI)：431[M+1]
第四步
3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯
利用4,4,5,5-四甲基-2-(6′-甲基-4′-(3-甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基-1,3,2-二氧杂硼烷6d(43mg，0.077mmol)和3-(2-氯喹啉-6-基)丙酸乙酯1c(19mg，0.073mmol)为原料，参照实施例2中2f的合成方法合成，得到标题产物3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯6e(25mg，黄色油状液体)，产率：80%。
MS m/z(ESI)：533[M+1]
第五步
3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸乙酯
利用3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸乙酯6e(112mg，0.21mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到标题产物3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸乙酯6f(110mg，黄色油状液体)，产率：98%。
MS m/z(ESI)：537[M+1]
第六步
3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸乙酯6f(110mg，0.21mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：50-70)，得到标题产物3-(2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸6(10mg，白色固体)，产率：9%。
MS m/z(ESI)：508[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.31(m，4H)，7.14(d，J=8.2Hz，1H)，6.826-6.77(m，4H)，6.54(s，1H)，4.48-4.46(m，1H)，4.14-4.12(m，2H)，3.34-3.24(m，2H)，2.96(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.63(d，J=7.0Hz，2H)，2.37-3.30(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19-1.94(m，4H)。
实施例7
3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-基)丙酸
第一步
4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚
利用化合物3-溴-4-氟苯酚7a(4.0g，20.9mmol)和4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(6.4g，25.1mmol)反应，参照化合物1g的合成方法，得到标题产物4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚7b(3.0g，黄色固体)，收率：64%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J=7.4Hz，1H)，7.05(t，J=7.7Hz，1H)，6.86(d，J=8.0Hz，1H)，1.26(s，12H)。
第二步
(E)-6-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯基)喹啉1-氧化物
1L单口瓶中称入(E)-3-(喹啉基-6-基)丙烯酸乙酯7c(15g，70.4mmol)(采用公知的方法“WO2008144767”制备而得)，加入二氯甲烷(250mL)，冰水浴下慢慢加入间氯过氧苯甲酸(21.4g，105.6mmol)。反应在室温下搅拌反应24小时。反应溶液用硫代亚硫酸钠、食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到标题产物(E)-6-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯基)喹啉1-氧化物7d(15g，黄色固体)，产率：93%。
MS m/z(ESI)：244[M+1]
第三步
(E)-3-(2-氯喹啉基-6-基)丙烯酸甲酯
250mL干燥单口瓶中称入(E)-6-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯基)喹啉1-氧化物7d(15g，66mmol)，加入乙腈(200mL)，冰水浴冷却至0℃，缓慢加入三氯氧磷(30g，198mmol)。油浴加热至65℃并搅拌反应3小时。冷却至室温，减压脱溶除去大部分三氯氧磷，然后用冰水小心淬灭反应，用氨水中和，调节pH值约为8。然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)，得到标题产物(E)-3-(2-氯喹啉基-6-基)丙烯酸甲酯7e(9.8g，白色固体)，产率：60%。
MS m/z(ESI)：248[M+1]
第四步
(E)-3-(2-(2-氟-5-羟基苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
利用4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚7b(1.4g，6.0mmol)和(E)-3-(2-氯喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7e(1.0g，4.0mmol)反应，参照化合物1h的合成方法，得到标题产物(E)-3-(2-(2-氟-5-羟基苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7f(615mg，红色固体)，收率：54%。
MS m/z(ESI)：324[M+1]
第五步
(E)-3-(2-(2-氟-5-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
以(E)-3-(2-(2-氟-5-羟基苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7f(0.7g，22mmol)为原料，参照化合物1f的合成方法，得到标题产物(E)-3-(2-(2-氟-5-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7g(1.0g，无色油状，粗品)。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：456[M+1]
第六步
(E)-3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
利用(E)-3-(2-(2-氟-5-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7g(455mg，1.0mmol)与2-(2,6-甲基-4-3-(三氟甲磺酰基)丙氧基)苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷2c(630mg，1.2mmol)反应，参照实施例2中2f的合成方法合成，得到标题产物(E)-3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7h(500mg，粗品)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：548[M+1]
第七步
(E)-3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸
利用(E)-3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7h(500mg，0.91mmol)参照实施例1的操作方法，得到标题产物(E)-3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸7i(150mg，粗品)。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：534[M+1]
第八步
3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用(E)-3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸7i(150mg，0.28mmol)，参照实施例1中化合物1i的合成方法，经HPLC制备色谱纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm；流动相：ACN-H2O(0.1%甲酸)；梯度：60-65)，得到标题产物3-(2-(4-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯氧基)联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸7(16mg，白色固体)，收率：11%。
MS m/z(ESI)：540[M+1]
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.18-7.11(m，2H)，7.03-6.98(m，1H)，6.82-6.79(m，2H)，6.66(d，J=12.0Hz，2H)，6.54(d，J=8.0Hz，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.11(t，J=6.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.76-2.70(m，4H)，2.56-2.50(m，3H)，2.42-2.38(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，2.01(s，3H)，1.86(s，3H)。
实施例8
3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉基-6-基)丙酸
第一步
2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-酚
利用2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷2c(0.5g，1.5mmol)和3-溴苯酚(0.3g，1.8mmol)为原料，参照实施例1中化合物1e的合成方法，得到标题产物2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基联苯基-3-酚8a(0.5g，浅黄色油状物)，收率：90%。
MS m/z(ESI)：335[M+1]
第二步
2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基三氟甲磺酸酯
利用2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-酚8a(0.5g，1.5mmol)为原料，参照化合物1f的合成方法，得到标题产物2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基三氟甲磺酸酯8b(0.7g，浅黄色油状物)，收率：90%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：467[M+1]
第三步
2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
利用2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基三氟甲磺酸酯8b(0.7g，1.5mmol)为原料，参照化合物1g的合成方法，得到标题产物2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷8c(0.6g，黄色油状物)，收率：80%。
MS m/z(ESI)：445[M+1]
第四步
(E)-3-(7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
250mL干燥三口瓶中称入6-溴-7-氟喹啉8d(3.4g，15mmol，采用公知的方法“专利WO2008051808”制备而得)，醋酸钯(363mg，1.5mmol)，三邻甲苯基膦(912mg，3mmol)。将体系置换为氮气氛围，加入N,N’-二甲基苯甲酰胺(40mL)，丙烯酸乙酯(3.9g，45mmol)和三乙胺(4.5g，45mmol)。然后在100℃下搅拌反应，TLC监测反应直到反应完全。冷却至室温，将反应体系用80mL水稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=10：1)，得到标题产物(E)-3-(7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯8e(3.0g，黄色固体)，产率：86%。
MS m/z(ESI)：232[M+1]
第五步
(E)-7-氟-6-(3-甲氧基-3-烯丙酰-1-基)喹啉1-氧化物
250mL单口瓶中称入(E)-3-(7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯8e(2.3g，10mmol)，碳酸氢钠(2.7g，31.9mmol)，加入甲醇(56mL)，然后在搅拌下加入Oxone(12.2g，20mmol)，水(22mL)。将体系置换为氮气氛围后在50℃下搅拌反应24小时。冷却至室温，加入50mL甲醇继续搅拌0.5小时，过滤，用甲醇洗涤，滤液减压脱溶，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到标题产物(E)-7-氟-6-(3-甲氧基-3-烯丙酰-1-基)喹啉1-氧化物8f(2.4g，黄色固体，粗品)。
MS m/z(ESI)：248[M+1]
第六步
(E)-3-(2-氯-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
250mL干燥单口瓶中称入(E)-7-氟-6-(3-甲氧基-3-烯丙酰-1-基)喹啉1-氧化物8f(2.4g，9.7mmol)，加入甲苯(40mL)，冰水浴冷却至0℃，缓慢加入三氯氧磷(4.6g，29.1mmol)。油浴加热至65℃并搅拌反应3小时。冷却至室温，减压脱溶除去大部分三氯氧磷，然后用冰水小心淬灭反应，用氨水中和，调节pH值约为8。然后用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)，得到标题产物(E)-3-(2-氯-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯8g(1.2g，白色固体)，产率：47%。
MS m/z(ESI)：266[M+1]
第七步
(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
100mL干燥三口瓶中称入(E)-3-(2-氯-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯8g(266mg，1mmol)，PdCl2(dppf)(37mg，0.05mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)和2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷8c(466mg，1.05mmol)。将体系置换为氮气氛围，加入二氧六环(10mL)和水(2mL)，然后在85℃下搅拌反应，TLC监测反应直到原料反应完全。冷却至室温，将反应体系用20mL水稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，得到标题产物(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯8h(300mg，浅黄色油状物)，产率56%。
MS m/z(ESI)：548[M+1]
第八步
(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸
利用(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯8h(300mg，0.55mmol)为原料，参照实施例1的操作方法，得到标题产物(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸8i(260mg，黄色固体)，产率：89%。
MS m/z(ESI)：534[M+1]
第九步
3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸8i(260mg，0.49mmol)为原料，参照实施例1的操作方法，粗品经HPLC制备色谱纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm 5μm，流动相：乙腈/水(0.1%三氟乙酸)，梯度：40-90)，得到标题产物3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸8(60mg，白色固体)，产率：23%。
MS m/z(ESI)：540[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(t，J=7.6Hz，1H)，7.34(d，J=7.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.07(d，J=7.4Hz，1H)，6.82(d，J=8.3Hz，1H)，6.66(s，2H)，6.26(d，J=11.6Hz，1H)，4.47(dd，J=8.8，3.1Hz，1H)，4.15(t，J=5.7Hz，2H)，3.34-3.25(m，2H)，3.00(s，3H)，2.87(t，J=7.7Hz，2H)，2.81-2.78(m，1H)，2.73-2.61(m，3H)，2.37(dt，J=15.5，5.6Hz，2H)，2.20-2.07(m，2H)，2.03(s，3H)，2.00(s，3H)。
实施例9
3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
(E)-3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
利用2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷9a(520mg，1.13mmol，参照8c的合成方法合成)和(E)-3-(2-氯-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯8g(300mg，1.13mmol)为原料，参照实施例8中8h的合成方法，得到标题产物(E)-3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯9b(200mg，黄色油状物)，产率：31%。
MS m/z(ESI)：562[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.44(d，J=7.8Hz，1H)，8.13(d，J=7.6Hz，1H)，7.99(d，J=8.6Hz，1H)，7.95(d，J=3.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.41(d，J=7.7Hz，1H)，6.81(t，J=10.4Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.64(d，J=11.4Hz，1H)，4.16(dt，J=11.9，5.8Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.24(dd，J=15.1，6.2Hz，3H)，3.18-3.02(m，3H)，2.48-2.30(m，3H)，2.09(s，4H)，2.07-2.01(m，2H)，1.52-1.43(m，3H)。
第二步
3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙酸甲酯
50mL的单口瓶中称入(E)-3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸甲酯9b(200mg，0.36mmol)，Pd/C(20mg，10%)，加入四氢呋喃(2mL)和甲醇(6mL)，将体系置换为氢气氛围(1atm)，室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，滤液浓缩得到标题产物3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙酸甲酯9c(140mg，白色固体)，产率：69%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：564[M+1]
第三步
3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸甲酯
50mL的单口瓶中称入3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙酸甲酯9c(200mg，0.35mmol)和二氯甲烷(3mL)，然后加入氰基硼氢化钠(40mg，0.71mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)淬灭反应，用1N盐酸调节至pH=6，二氯甲烷萃取(10mL)。合并有机相，减压脱溶，得到标题产物3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸甲酯9d(180mg，无色油状物)，产率：90%。
MS m/z(ESI)：568[M+1]
第四步
3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸甲酯9d(100mg，0.17mmol)为原料，参照实施例1中的操作方法，粗品经HPLC制备色谱纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm 5μm，流动相：乙腈/水(0.1%三氟乙酸)，梯度：50-70)，得到标题产物3-(2-(4′-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸9(9mg，白色固体)，收率：9%。
MS m/z(ESI)：554[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.40(t，J=7.4Hz，1H)，7.34(d，J=7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.01(d，J=7.1Hz，1H)，6.78(d，J=8.6Hz，1H)，6.69(d，J=3.8Hz，2H)，6.31(d，J=12.1Hz，1H)，4.47(d，J=4.6Hz，1H)，4.14(t，J=5.9Hz，2H)，3.29-3.26(m，2H)，3.16(q，J=7.4Hz，2H)，2.86--2.72(m，3H)，2.59(d，J=15.0Hz，1H)，2.50(t，J=7.6Hz，2H)，2.35-2.21(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，2.01(s，3H)，1.95(s，3H)，1.39(t，J=7.5Hz，3H)。
实施例10
3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸
利用(E)-3-(2-氯-7-氟喹啉-6-yl)丙烯酸甲酯8g(106.4mg，0.4mmol)和2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷1g(135.5mg，0.44mmol)为原料，参照实施例8中8h的合成方法，得到标题产物(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸10a(111mg，浅黄色油状物)，产率：70%。
MS m/z(ESI)：398[M+1]
第二步
3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用(E)-3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟喹啉-6-基)丙烯酸10a(111mg，0.5mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法，粗品经HPLC制备色谱纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：65-75)，得到标题产物3-(2-(2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸10(38mg，白色固体)，产率：30%。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.30(m，2H)，7.09-7.03(m，4H)，6.99(d，J=7.1Hz，1H)，6.75(d，J=8.5Hz，1H)，6.28(d，J=12.2Hz，1H)，4.45(dd，J=7.8，3.3Hz，1H)，2.74(dt，J=7.9，4.2Hz，3H)，2.63-2.53(m，1H)，2.49(dd，J=9.9，5.5Hz，2H)，2.09-2.04(m，1H)，2.00(s，3H)，1.94(s，3H)，1.93-1.86(m，1H)。
实施例11
3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
(E)-3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
利用4,4,5,5-四甲基-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基l-3-基)-1,3,2-二氧杂硼烷11a(460mg，1.0mmol，参照实施例8中8c的合成方法合成)和(E)-3-(2-氯喹啉-6-基)丙烯酸甲酯7e(280mg，1.1mmol)为原料，参照实施例8中8h的合成方法，得到标题产物(E)-3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯11b(500mg，黄色油状液体)，产率：94%。
MS m/z(ESI)：530[M+1]
第二步
3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙甲酯
利用(E)-3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯11b(500mg，0.94mmol)为原料，参照实施例9中9c的合成方法，得到标题产物3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙甲酯11c(500mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：532[M+1]
第三步
3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基l-3-基)喹啉-6-基)丙甲酯11c(500mg，粗品)为原料，参照实施例9中9d的合成方法，经HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm；流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)；梯度：50-90)，得到标题产物3-(2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸11(180mg，黄色固体)，产率：35%。
MS m/z(ESI)：536[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.23(d，J=7.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.90-6.70(m，3H)，6.87-6.63(m，3H)，4.73(dd，J=8.3，3.0Hz，1H)，4.08(t，J=6.0Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.95-2.82(m，1H)，2.80-2.65(m，4H)，2.52(t，J=7.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.40-2.25(m，2H)，2.19-2.06(m，1H)，2.02-1.90(m，8H)。
实施例12
3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
3-(2-(5′-氯-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸
50mL单口瓶中称入3-(2-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸12a(300mg，0.58mmol)，加入N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)，搅拌溶解后，加入N-氯代丁二酰亚胺(100mg，0.75mmol)，然后将反应在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，得到标题化合物3-(2-(5′-氯-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸12b(180mg，黄色油状液体)，产率：56%。
MS m/z(ESI)：552[M+1]
第二步
3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
100mL单口瓶中称入3-(2-(5′-氯-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸12b(180mg，0.32mmol)，加入醋酸(3mL)，然后分批加入氰基硼氢化钠(61mg，0.96mmol)，室温搅拌反应过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并调节pH=7，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物经HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm；流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)；梯度：60-65)，得到标题产物3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸12(13mg，黄色固体)，产率：7%。
MS m/z(ESI)：556[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.33(m，2H)，7.10(s，1H)，7.01(d，J=6.7Hz，1H)，6.86-6.84(m，2H)，6.69(s，1H)，6.50(d，J=8.5Hz，1H)，4.45(d，J=8.6Hz，1H)，4.20(t，J=5.5Hz，2H)，3.44-3.28(m，2H)，2.99(s，3H)，2.93-2.91(m，1H)，2.88-2.79(m，2H)，2.76-2.72(m，1H)，2.64(t，J=7.7Hz，2H)，2.48-2.41(m，2H)，2.21-1.89(m，8H)。
实施例13
3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
2-溴-4-氟-1,3-二甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯
利用2a(1.8g，6.2mmol)和13a(1.26g，5.7mmol，采用已公知方法“专利WO2008001931”制备而得)为原料，参照实施例2中2e的合成方法，得到标题产物2-溴-4-氟-1,3-二甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯13b(1.3g，黄色固体)，产率：67%。
MS m/z(ESI)：339[M+1]
第二步
(E)-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
利用(E)-3-(2-(3-(三氟甲磺酰氧基)苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯13c(437mg，8.4mmol)为原料，参照实施例1中1g的合成方法，得到标题化合物(E)-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯13d(2.3g，黄色油状液体)，产率：66%。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
第三步
3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-yl)苯基)喹啉-6-基)丙酸甲酯
利用(E)-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯13d(2.3g，5.53mmol)为原料，参照实施例9中9c的合成方法，得到标题化合物3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)喹啉-6-基)丙酸甲酯13e(2.0g，黄色油状液体)，产率：87%。产物不经纯化直接用于下一步反应。
第四步
3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-丙氧基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯
利用13b(338mg，1.0mmol)和13e(438mg，1.05mmol)为原料，参照实施例2的操作方法，得到标题化合物3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-丙氧基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯13f(370mg，黄色固体)，产率：67%。
MS m/z(ESI)：550[M+1]
第五步
3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-丙氧基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸甲酯
利用3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-丙氧基联苯基-3-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯13f(370mg，0.67mmol)为原料，参照实施例12的操作方法合成，得到标题化合物3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-丙氧基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸甲酯13g(353mg，黄色油状液体)，产率：95%。
MS m/z(ESI)：554[M+1]
第六步
3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-丙氧基联苯基-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸甲酯13g(353mg，0.64mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，经HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：50-75)，得到标题化合物3-(2-(5′-氟-2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸13(50mg，白色固体)，产率：14%。
MS m/z(ESI)：540[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.34(m，2H)，7.20-6.80(m，3H)，6.78-6.74(m，1H)，6.51-6.49(m，1H)，5.98-5.88(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.75-3.60(m，2H)，3.32-3.30(m，2H)，3.03(s，3H)，2.80-2.56(m，3H)，2.30-2.10(m，3H)，2.0-1.70(m，8H)。
实施例14：
3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
(E)-3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
利用6d(206mg，0.48mmol)和8g(140mg，0.53mmol)为原料，参照实施例6中的操作方法，得到标题化合物(E)-3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯14a(190mg，黄色油状液体)，产率：68%。
MS m/z(ESI)：534[M+1]
第二步
(E)-3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸
利用(E)-3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯14a(190mg，0.36mmol)为原料，参照实施例1的操作方法，得到标题化合物(E)-3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸14b(180mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：520[M+1]
第三步
3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用(E)-3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸14b(180mg，粗品)为原料，参照实施例1的操作方法，经HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm；流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)；梯度：60-65)，得到标题化合物3-(7-氟-2-(6′-甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸14(30mg，白色固体)，产率：28%。
MS m/z(ESI)：526[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40-7.21(m，3H)，7.15(d，J=7.1Hz，1H)，7.09(d，J=8.3Hz，1H)，6.83-6.77(m，3H)，6.28(d，J=12.2Hz，1H)，4.44(dd，J=8.0，3.4Hz，1H)，4.13(t，J=6.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.77-2.50(m，3H)，2.67-2.43(m，3H)，2.30-2.28(m，2H)，2.18(s，3H)，2.15-1.87(m，4H)。
实施例15
3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
第一步
(E)-3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
利用11a(400mg，0.87mmol)和8g(232mg，0.87mmol)为原料，参照实施例8中8h的合成方法，得到标题化合物(E)-3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯15a(400mg，黄色油状液体)，产率：84%。
MS m/z(ESI)：562[M+1]
第二步
(E)-3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸
利用(E)-3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯15a(400mg，0.87mmol)为原料，参照实施例1的操作方法，得到标题化合物(E)-3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸15b(400mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：548[M+1]
第三步
3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸
利用(E)-3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)喹啉-6-基)丙烯酸15b(400mg，粗品)为原料，参照实施例1的操作方法，经HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm；流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)；梯度：60-65)，得到标题化合物3-(7-氟-2-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丙酸15(151mg，白色固体)，产率：37%。
MS m/z(ESI)：554[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，7.22(d，J=7.7Hz，1H)，6.97(d，J=1.5Hz，1H)，6.91(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，6.75(d，J=8.7Hz，1H)，6.67(d，J=8.5Hz，2H)，6.29(d，J=12.5Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.66(br，1H)，4.06(t，J=6.2Hz，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.03(s,3H)，2.75-2.57(m，4H)，2.47-2.40(m，2H)，2.38(s，3H)，2.20-2.07(m，2H)，2.00-1.98(m，1H)，1.97(s，3H)，1.86(s，3H)，1.75-1.70(m，1H)。
实施例16
3-(3-(2′,6′-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
2-溴-1-(2’,6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基)苯乙酮
在0℃下，把溴(4.4g，27.6mmol)的乙醚溶液(20mL)缓慢地滴加到1-(2’，6’-二甲基[1，1’-联苯基]-3-基)苯乙酮16a(3.1g,13.8mmol，采用公知的方法“文献Journal ofOrganic Chemistry(2008)，73(19)，7803-7806”制备而得)和三氯化铝(1.8g，13.8mmol)的乙醚(30mL)溶液中，然后在室温下搅拌直至反应完成。反应用饱和亚硫酸氢钠淬灭，过滤后分离有机相。有机相干燥后减压浓缩得到标题产物2-溴-1-(2’，6’-二甲基[1，1’-联苯基]-3-基)苯乙酮16b(3g，白色固体)，产率：85%。
MS m/z(ESI)：303[M+1]
第二步
3-(3-(2-(2,6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基)-2-氧乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯
在干燥三口瓶中将2-溴-1-(2’,6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基)苯乙酮16b(679mg,2.24mmol)，3-(3-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯16c(500mg，2.24mmol，采用公知的方法“专利US20050209274”制备而得)，四丁基氟化铵(643mg，2.46mmol)和碳酸铯(803mg，2.46mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下搅拌直至反应完成。加水淬灭反应后，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2-(2’，6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基)-2-氧乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯16d(300mg，白色固体)，产率：33%。
MS m/z(ESI)：446[M+1]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd，J=19.4，8.1Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.65(dd，J=14.9，6.9Hz，2H)，7.48(d，J=8.6Hz，2H)，7.16(dd，J=11.2，5.6Hz，4H)，6.83(d，J=16.2Hz，1H)，5.91(s，2H)，3.72(s，3H)，1.99(s，6H)。
第三步
3-(3-(2’,6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
在干燥单口瓶中将3-(3-(2-(2’,6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基)-2-氧乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯16d(500mg，1.12mmol)和Pd/C(50mg)的甲醇溶液在一个大气压的氢气条件下室温反应，直至监测反应完成。过滤浓缩后用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2’,6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯丙酸甲酯16e(300mg，黄色固体)，产率：60%。
MS m/z(ESI)：402[M+1]
第四步
3-(3-(2′,6′-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以3-(3-(2’,6’-二甲基[1,1’-联苯基]-3-基)-3,4-二氢苯[b][1,4]噁嗪-6-基)丙酸甲酯16e(100mg，0.25mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，用硅胶色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇=30/1)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸16(25mg，白色固体)，产率：26%。
MS m/z(ESI)：388[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.36(m，2H)，7.12-7.04(m，5H)，6.64-6.53(m，3H)，6.14(s，1H)，4.48(d，J=6.5Hz，1H)，4.24(dd，J=9.8，2.1Hz，1H)，3.91(dd，J=10.4，7.5Hz，1H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.42(t，J=7.6Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.94(s，3H)。
实施例17
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
3-(3-(2-(3-溴甲基)-2-氧乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯
将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮17a(1.53g,5.5mmol，采用公知的方法“专利WO2013041468”制备而得)，3-(3-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯16c(1.13g，5.5mmol)，四丁基氟化铵(1.59g，6.1mmol)和碳酸铯(1.99g,6.1mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下搅拌直至反应完成。加水淬灭反应后，用乙酸乙酯(20mL×5)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/8-1/3)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2-(3-溴甲基)-2-氧乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯17b(1.8g，黄色固体)，产率：78%。
MS m/z(ESI)：420[M+1]，422[M+3]
第二步
3-(4-氨基-3-(2-(3-溴苯基)-2-氧乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯
将连二亚硫酸钠(418mg，2.4mmol)加到3-(3-(2-(3-溴甲基)-2-氧乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯17b(100mg，0.24mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的溶液中，室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5)纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-氨基-3-(2-(3-溴苯基)-2-氧乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯17c(90mg，黄色固体)，产率：96%。
MS m/z(ESI)：390[M+1]，392[M+3]
第三步
3-(3-(3-溴苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
将醋酸(0.05mL，催化量)，加到3-(4-氨基-3-(2-(3-溴苯基)-2-氧乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯17c(500mg，1.28mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，40℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩。得到的油状物用10mL四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠(146mg，3.84mmol)，室温下搅拌2小时。加水淬灭反应后，混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5-1/3)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(3-溴苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯17d(450mg，黄色固体)，产率：93%.
MS m/z(ESI)：374[M+1]
第四步
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
在干燥三口瓶中将3-(3-(3-溴苯基)-3,4-二氢-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯17d(450mg，1.19mmol)，2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(340mg，1.19mmol)，1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(88mg，0.12mmol)，碳酸钾(328mg，2.38mmol)溶解到1，4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，反应体系置换为氮气氛围并在90℃搅拌过夜。冷却到室温后，加水稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5-1/4)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯17e(526mg，白色固体)，产率：83%.
MS m/z(ESI)：536[M+1]
第五步
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)[1,1’-联苯基]-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯17e(200mg，0.37mmol)和Pd/C(20mg)的甲醇溶液在一个大气压的氢气条件下室温反应过夜。反应完全后，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/1)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯17f(180mg，白色固体)，产率：90%.
MS m/z(ESI)：538[M+1]
第六步
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯17f(100mg，0.19mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：60-75)，纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸17(46mg，白色固体)，产率：46%。
MS m/z(ESI)：524[M+1]
1H NMR(400Mz，DMSO-d6,)δ7.46-7.37(m，2H)，7.14(s，1H)，7.06(d，J=7.4Hz，1H)，6.72(d，J=3.3Hz，2H)，6.62～6.55(m，3H)，6.14(s，1H)，4.48(dd，J=7.2，2.5Hz，1H)，4.23(dd，J=10.4，2.8Hz，1H)，4.09(t，J=6.2Hz，2H)，3.91(dd，J=10.4，7.5Hz，1H)，3.28-3.26(m，2H)，3.04(s，3H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.46(t，J=7.6Hz，2H)，2.14-2.10(m，2H)，1.97(s，3H)，1.92(s，3H)。
实施例18
3-(3-(4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
1,1’-二氧四氢噻吡喃-4-基)-(3,5-二甲基-4-溴-苯基)醚
将1,1’-二氧四氢噻吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸酯18a(400mg，1.3mmol)，4-溴-3，5-二甲基苯酚18b(287mg，1.4mmol)和碳酸钾(583mg，3.9mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)的反应液在65℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应液用水(10mL)稀释，该混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相减压浓缩后，用石油醚重结晶得到标题产物(1,1’-二氧四氢噻吡喃-4-基)-(3,5-二甲基-4-溴-苯基)醚18c(240mg，黄色固体)，产率：55%。
MS m/z(ESI)：333[M+1]
第二步
3-(4-硝基-3-(2-氧-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼基-2-基)苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯
在干燥三口瓶中将2-溴-1-(3-(频哪醇硼酸酯基)苯基)乙酮18d(6.34g，19.5mmol)，3-(3-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯16c(8.2g，19.5mmol)，四丁基氟化铵(5.62g，21.5mmol)和碳酸铯(7.0g，21.5mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(50mL)中，室温下搅拌直至反应完成。加水淬灭反应后，用乙酸乙酯(40mL×5)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/8-1/3)纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-硝基-3-(2-氧-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯18e(5.1g，黄色油状物)，产率：60%。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
第三步
3-(3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
在干燥单口瓶中将3-(4-硝基-3-(2-氧-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯18e(5.1g，11mmol)和Pd/C(500mg)的甲醇溶液在一个大气压的氢气条件下室温反应，直至监测反应完成。过滤浓缩后用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯18f(2.8g，黄色油状物)，产率：60%。
MS m/z(ESI)：424[M+1]
第四步
3-(3-(4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
在干燥三口瓶中将3-(3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯18f(850mg，2.0mmol)，(1,1’-二氧四氢噻吡喃-4-基)-(3,5-二甲基-4-溴-苯基)醚18c(733mg，2.2mmol)，1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(146mg，0.2mmol)，碳酸钾(828mg，6.0mmol)溶解到1,4-二氧六环(30mL)和水(8mL)中，反应体系置换氮气氛围，90℃搅拌过夜。反应完全后冷却到室温后，加水稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5-1/4)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯18g(1g)，粗产品。
MS m/z(ESI)：550[M+1]
第五步
3-(3-(4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以3-(3-(4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯18g(270mg，0.5mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：55-60)，得到标题产物3-(3-(4′-[(四氢-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸18(15mg，白色固体)，产率：6%。
MS m/z(ESI)：536[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49-7.42(m，2H)，7.21(s，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.79(s，2H)，6.70-6.65(m，3H)，4.73-4.70(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.28-4.26(m，1H)，4.05-4.04(m，1H)，3.35-3.33(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.75-2.73(m，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.48-2.25(m，4H)，2.05(s，3H)，2.01(s，3H)。
实施例19
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
3-(2-氟-5-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯
在干燥三口瓶中将5-溴-4-氟-2-硝基苯酚19a(472mg，2.0mmol)，丙烯酸甲酯(1.0g，10mmol)，醋酸钯(45mg，0.2mmol)，三苯基膦(105mg，0.4mmol)和三乙胺(0.8mL，6.0mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应体系在氮气保护下加热至125℃，微波反应1小时。冷却后，反应液倒入水(50mL)中，该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。干燥后减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/3)纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-氟-5-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯19b(360mg，黄色固体)，产率：75%。
MS m/z(ESI)：242[M+1]
第二步
3-(5-(2-(3-溴苯基)-2-氧乙氧基)-2-氟-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯
将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮17a(1.85g，6.6mmol)，3-(2-氟-5-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯19b(1.6g，6.6mmol)，四丁基氟化铵(1.9g，7.3mmol)和碳酸铯(2.38g，7.3mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下搅拌直至反应完成。加水淬灭反应后，用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/10～1/3)纯化所得残余物，得到标题产物3-(5-(2-(3-溴苯基)-2-氧乙氧基)-2-氟-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯19c(600mg，黄色固体)，产率：21%。
MS m/z(ESI)：278[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.83-7.71(m，2H)，7.64(d，J=7.6Hz，1H)，7.35(t，J=7.9Hz，1H)，7.16(d，J=10.4Hz，1H)，7.05(d，J=6.5Hz，1H)，6.48(d，J=16.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.82(s，3H)。
第三步
3-(2-氟-4-硝基-5-(2-氧-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯
在干燥三口瓶中将3-(5-(2-(3-溴苯基)-2-氧乙氧基)-2-氟-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯19c(600mg，1.4mmol)，二频哪醇硼酸酯(427mg，1.68mmol)，1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(102mg，0.14mmol)和醋酸钾(412mg，4.2mmol)的1,4-二氧六环(10mL)的混合溶液在氮气保护下加热至95℃，搅拌过夜。反应完全后冷却至室温减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/3)纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-氟-4-硝基-5-(2-氧-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯19d(600mg，黄色固体)，产率：94%。
MS m/z(ESI)：486[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.12(d，J=6.5Hz，1H)，7.95(d，J=7.4Hz，1H)，7.77(d，J=16.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.18(d，J=10.6Hz，1H)，7.06(d，J=6.5Hz，1H)，6.47(d，J=16.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.81(s，3H)，1.41-1.31(m，12H)。
第四步
3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H--苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
在干燥单口瓶中将3-(2-氟-4-硝基-5-(2-氧-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲酯19d(600mg，1.23mmol)和Pd/C(50mg)的甲醇溶液在一个大气压的氢气条件下室温反应，直至监测反应完成。过滤浓缩后用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/3)纯化所得残余物，得到标题产物3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯19e(490mg，黄色油状物)，产率：90%。
MS m/z(ESI)：442[M+1]
第五步
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
将3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯19e(200mg，0.45mmol)，2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯(220mg，0.68mmol)，四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)和碳酸钾(186mg，1.35mmol)溶解于甲苯和水(20mL/50mL)的混合溶剂中，在氮气保护下加热至80℃直至反应完成。将反应物降至室温，用水稀释，该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/3～3/1)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯19f(180mg，黄色液体)，产率：72%。
MS m/z(ESI)：556[M+1]
第六步
3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯19f(180mg，0.32mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：55-60)，纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸19(10mg，白色固体)，产率：5.8%。
MS m/z(ESI)：542[M+1]
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.44-7.34(m，2H)，7.12(s，1H)，7.04(d，J=7.1Hz，1H)，6.67(s，2H)，6.58(d，J=7.2Hz，1H)，6.41(d，J=11.2Hz，1H)，4.47(d，J=4.8Hz，1H)，4.23(dd，J=10.5，2.9Hz，1H)，4.11(t，J=6.0Hz，2H)，3.92(dd，J=10.5，7.7Hz，1H)，3.34(d，J=8.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.80-2.72(m，2H)，2.50(t，J=7.5Hz，2H)，2.32-2.22(m，2H)，2.02(s，3H)，1.96(s，3H)。
实施例20
3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
3-(4-氨基-2-氟-5-羟基苯基)丙烯酸甲酯
将E-甲基-3-(2-氟-5-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯19b(700mg，2.90mmol)溶解到甲醇(10mL)中，加入Pd/C(70mg)，反应体系用氢气球置换成氢气氛围(1个大气压)，室温下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩得标题产物E-甲基-3-(2-氟-5-羟基-4-氨基苯基)丙烯酸甲酯20a(500mg，棕色液体)，产率：57%。
MS m/z(ESI)：212[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J=16.1Hz，1H)，6.90(d，J=6.4Hz，1H)，6.44(d，J=11.5Hz，1H)，6.27(d，J=16.1Hz，1H)，3.81(s，2H)。
第二步
2-溴-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙酮
在0℃下，把溴(768mg，4.8mmol)的乙醚溶液(15mL)缓慢地滴加到1-(5-溴-2-甲基苯基)乙酮20b(850mg，4.0mmol，采用公知的方法“文献Journal of Medicinal Chemistry，56(5)，1878-1893；2013”制备而得)和三氯化铝(534mg，4.0mmol)的乙醚(20mL)溶液中，然后在室温下搅拌直至反应完成。反应用饱和亚硫酸氢钠淬灭，过滤后分离有机相。有机相干燥后减压浓缩得到标题产物2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮20c(1.0g，黄色液体)，产率：86%。
MS m/z(ESI)：291[M+1]
第三步
3-(4-氨基-5-(2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氧乙氧基)-2-氟苯基)丙烯酸甲酯
向3-(4-氨基-2-氟-5-羟基苯基)丙烯酸甲酯20a(200mg，0.95mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入2-溴-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙酮20c(359mg，1.23mmol)和碳酸铯(774mg，2.38mmol)，室温搅拌4小时。反应完成后，加入100mL乙酸乙酯稀释。该混合物依次用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，得到标题产物3-(4-氨基-5-(2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氧乙氧基)-2-氟苯基)丙烯酸甲酯20d(300mg，棕色液体)，产率：78%。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
第四步
3-(3-(5-溴-2-甲基苯基)-6-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
向3-(4-氨基-5-(2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氧乙氧基)-2-氟苯基)丙烯酸甲酯20d(300mg，0.71mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1mL醋酸后，室温搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩。所得物溶于乙酸乙酯(100mL)中。该混合物依次用水和饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/5)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(5-溴-2-甲基苯基)-6-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯20e(180mg，黄色固体)，产率：47%。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
第五步
3-(3-(5-溴-2-甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
向3-(3-(5-溴-2-甲基苯基)-6-氟-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯20e(180mg，0.45mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(34mg，0.90mmol)，室温反应过夜。反应结束后，减压浓缩。所得物用乙酸乙酯(100mL)溶解后，依次用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，得到标题产物3-(3-(5-溴-2-甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯20f(150mg，黄色固体)，产率：83%。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
第六步
3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
将3-(3-(5-溴-2-甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯20f(150mg，0.37mmol)，2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(245mg，0.66mmol)，1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(29mg，0.04mmol)，碳酸钾(153mg，1.11mmol)溶解到1，4-二氧六环(30mL)和水(8mL)中，氮气保护下，90℃搅拌过夜。冷却到室温后，加水稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/2)纯化所得残余物，得到标题产物3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯20g(60mg，黄色油状物)，产率：55%。
MS m/z(ESI)：568[M+1]
第七步
3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯20g(100mg，0.18mmol)和Pd/C(20mg)的甲醇溶液在一个大气压的氢气条件下室温反应过夜。反应完全后，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚=1/1)纯化所得残余物，得到标题产物3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯20h(80mg，黄色油状物)，产率：80%.
MS m/z(ESI)：570[M+1]
第八步
3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯20h(80mg，0.14mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，用硅胶色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇=30/1)纯化所得残余物，得到标题产物3-(6-氟-3-(2′,4,6′-三甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸20(20mg，白色固体)，产率：25%。
MS m/z(ESI)：556[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，J=7.9Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.96(d，J=7.5Hz，1H)，6.69(d，J=6.5Hz，2H)，6.57(d，J=7.4Hz，1H)，6.38(d，J=11.3Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.65(d，J=7.0Hz，1H)，4.23(d，J=10.3Hz，1H)，4.07(t，J=6.2Hz，2H)，3.77(dd，J=10.5，7.5Hz，1H)，3.31-3.21(m，2H)，3.03(s，3H)，2.56(s，2H)，2.42(s，2H)，2.14(d，J=5.7Hz，2H)，2.04-1.91(m，5H)，1.88(s，3H)。
实施例21
3-(6-氟-3-(5’-氟-2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
甲基3-(6-氟-3-(5’-氟-2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯
在干燥圆底烧瓶中将2-溴-4-氟-1,3-二甲基-5-(3-(甲磺酰基基)丙氧基)苯13b(65mg，0.19mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V=5：1)，抽真空氮气保护，然后加入1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(13.8mg,0，02mmol)，碳酸钾(52mg，0.38mmol)和甲基3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯19e(84mg，0.19mmol)，反应体系抽真空氮气保护然后升温至90℃搅拌反应直至薄层色谱检测原料反应完全。冷却至室温，倒入10mL水，加乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机层用饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=1：1纯化所得残余物，得到标题产物甲基3-(6-氟-3-(5’-氟-2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯21a(60mg，褐色液体)，产率：55%。
MS m/z(ESI)：574［M+1］
第二步
3-(6-氟-3-(5’-氟-2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以甲基3-(6-氟-3-(5’-氟-2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯21a(50mg，0.09mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：55-60)，收集相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物3-(6-氟-3-(5’-氟-2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸21(18mg，白色固体)，产率：37%。
MS m/z(ESI)：560［M+1］
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(t，J=7.6Hz，1H)，7.38(d，J=7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.08(d，J=7.3Hz，1H)，6.95(dd，J=8.6，4.8Hz，1H)，6.57(d，J=7.4Hz，1H)，6.44-6.42(m，2H)，4.48-4.46(m，1H)，4.25-4.12(m，3H)，3.95-3.82(m，1H)，3.31-3.23(m，2H)，3.05(s，3H)，2.60-2.56(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.97-1.85(m，6H)。
实施例22
3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
(E)-甲基3-(3-(3-溴苯基)-6-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯
将(E)-甲基3-(4-氨基-2-氟-5-羟基苯基)丙烯酸酯20a(317mg，1.5mmol)和碳酸铯(978mg，3.0mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺，然后加入2-溴-1-(3-溴苯基)乙基酮17a(417mg，1.5mmol)，反应液在室温搅拌两小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=3：1纯化所得残余物，得到标题产物(E)-甲基3-(3-(3-溴苯基)-6-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯22a(400mg，黄色固体)，产率：68%。
MS m/z(ESI)：390［M+1］
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.81(t，J=12.5Hz，2H)，7.68(d，J=7.9Hz，1H)，7.39(t，J=7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.20(d，J=10.5Hz，1H)，7.09(d，J=6.5Hz，1H)，6.52(d，J=16.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.86(d，J=12.9Hz，3H)。
第二步
(E)-甲基3-(3-(3-溴苯基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯
将(E)-甲基3-(3-(3-溴苯基)-6-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯22a(400mg，1.03mmol)溶解于10mL甲醇，然后加入硼氢化钠(78mg，2.0mmol)，反应体系在室温搅拌两小时后将反应液浓缩加入乙酸乙酯(50mL×3)，加入水(100ml)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=4：1纯化所得残余物，得到标题产物(E)-甲基3-(3-(3-溴苯基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯22b(300mg，黄色固体)，产率：74%。
MS m/z(ESI)：392［M+1］
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J=16.1Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.28(dd，J=6.2，4.5Hz，2H)，6.99(d，J=6.8Hz，1H)，6.39(d，J=11.3Hz，1H)，6.30(d，J=16.1Hz，1H)，4.54(dd，J=7.9，3.1Hz，1H)，4.27(dd，J=10.9，3.2Hz，1H)，3.93(dd，J=10.9，7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)。
第三步
5-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2-溴-1,3-二甲基苯
将3-(异丙磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯22c(3.20g，10mmol，采用公知的方法“专利U.S.Pat.Appl.Publ.，20100190747，29 Jul 2010”制备而得)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，向其中加入4-溴-3，5-二甲基苯酚18b(2.41g，12mmol)，碳酸钾(2.76g,20mmol)，反应体系在60℃搅拌过夜后冷却至室温，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，加入水(100mL)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=5：1纯化所得残余物，得到标题产物5-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2-溴-1，3-二甲基苯22d(3.0g,白色固体)，产率：86%。
MS m/z(ESI)：349［M+1］
第四步
2-(4-(3-(异丙磺酰基)丙氧基-2,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
将5-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2-溴-1,3-二甲基苯22d(700mg，2.0mmol)溶解于甲苯，向其中加入三乙胺(607mg，6.0mmol)，二三苯基膦二氯化钯(70mg，0.1mmol)，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(512mg,4.0mmol)，抽真空氮气保护，反应体系在95℃反应过夜，反应完全后反应液冷却至0℃，慢慢加入甲醇(5mL)，反应液在室温继续搅拌半小时，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=3/1纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(3-(异丙磺酰基)丙氧基-2,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷22e(700mg,黄色油状物)，产率：80%。
MS m/z(ESI)：419［M+23］
第五步
(E)-甲基3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯
在干燥圆底烧瓶中将(E)-甲基3-(3-(3-溴苯基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯22b(150mg，0.38mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V=5：1)，抽真空氮气保护，然后加入1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(27.8mg，0.04mmol)，碳酸钾(105mg，0.76mmol)和2-(4-(3-(异丙磺酰基)丙氧基-2，6-二甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷22e(500mg，1.26mmol)，反应体系抽真空氮气保护然后升温至90℃搅拌反应直至薄层色谱检测原料反应完全。冷却至室温，倒入20mL水，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层用饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=3/1纯化所得残余物，得到标题产物(E)-甲基3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯22f(160mg，白色固体)，产率：73%。
MS m/z(ESI)：582［M+1］
第六步
甲基3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯
将(E)-甲基3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯22f(160mg，0.28mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入Pd/C(200mg)，反应体系抽真空置换氢气(1个大气压)，薄层色谱检测原料反应完全，过滤得到标题产物甲基3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯22g(100mg,淡黄色油状物)，产率：63%。
MS m/z(ESI)：584［M+1］
第七步
3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以甲基3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯22g(100mg，0.17mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，用硅胶填充闪柱以二氯甲烷/甲醇=10/1纯化所得残余物得到标题产物3-(6-氟-3-(4’-(3-(异丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)丙酸22(30mg，白色固体)，产率：32%。
MS m/z(ESI)：570［M+1］
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(t，J=7.6Hz，1H)，7.36(d，J=7.9Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J=7.5Hz，1H)，6.71(d，J=2.0Hz，2H)，6.57(d，J=7.3Hz，1H)，6.40(d，J=11.3Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.48(d，J=5.8Hz，1H)，4.20(d，J=9.2Hz，1H)，4.11(t，J=6.2Hz，2H)，3.88(dd，J=10.6，7.2Hz，1H)，3.33-3.31(m，1H)，3.23(dd，J=8.9，6.6Hz，2H)，2.56(d，J=7.6Hz，2H)，2.19-2.07(m，2H)，2.00(d，J=6.5Hz，2H)，1.96(s，3H)，1.91(s，3H)，1.27(d，J=6.8Hz，6H)。
实施例23
3-(3-(4’-(3-(环丙磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
2-溴-5-(3-溴丙氧基)-1,3-二甲基苯
将4-溴-3,5-二甲基苯酚18b(6g，30mmol)溶解于乙醇(60mL)，向其中加入碳酸钾(4.14g，30mmol)，1，3-二溴丙烷23a(12g，60mmol)，反应体系在80℃下搅拌四小时，反应完全后减压蒸去溶剂，加水100mL，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题产物2-溴-5-(3-溴丙氧基)-1,3-二甲基苯23b(8.0g，无色油状物)，产率：83%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(s，2H)，4.06(t，J=5.8Hz，2H)，3.58(dt，J=8.6，6.3Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.36-2.26(m，2H)。
第二步
3-(3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙硫基)1-丙醇
将KOH(112mg，2mmol)溶解于乙醇(20mL)，向其中加入2-溴-5-(3-溴丙氧基)-1,3-二甲基苯23b(963mg，2mmol)，反应体系在室温搅拌半小时，然后向其中慢慢滴加3-巯基-1-丙醇23c(276mg，3mmol)，反应体系室温搅拌过夜，反应完全后过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=5：1纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙硫基)1-丙醇23d(520mg，无色油状物)，产率：52%。
MS m/z(ESI)：333［M+1］
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.63(s，2H)，4.00(t，J=5.9Hz，2H)，3.74(t，J=5.5Hz，2H)，2.67(dt，J=14.7，5.8Hz，4H)，2.09--1.98(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)。
第三步
(3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基)(3-溴丙基)硫烷
将3-(3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙硫基)1-丙醇23d(335mg，1mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)，向其中加入三苯基膦(393mg，1.5mmol)，四溴化碳(497mg，1.5mmol)，反应体系在0℃反应两小时，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=10：1纯化所得残余物，得到标题产物(3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基)(3-溴丙基)硫烷23e(360mg，无色油状物)，产率：91%。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(s，2H)，4.01(t，J=6.0Hz，2H)，3.52(dd，J=8.0，4.8Hz，2H)，2.69(q，J=6.8Hz，6H)，2.37(s，6H)，2.13(dd，J=13.3，6.6Hz，2H)，2.09-1.98(m，2H)。
第四步
2-溴-5-(3-(3-溴丙磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯
将(3-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)丙基)(3-溴丙基)硫烷23e(198mg，0.5mmol)在0℃下溶解于二氯甲烷(8mL)，向其中分步加入间氯过氧苯甲酸(405mg，1.5mmol)，反应体系在0℃下继续搅拌一小时，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，加入乙酸乙酯(50ml)，碳酸钠水溶液洗涤(20ml)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=20：1纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-5-(3-(3-溴丙磺酰基)丙氧基)-1，3-二甲基苯23f(180mg，白色固体)，产率：85%。
MS m/z(ESI)：427［M+1］
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.64(s，2H)，4.07(t，J=5.7Hz，2H)，3.57(t，J=6.2Hz，2H)，3.21(dd，J=15.1，7.4Hz，4H)，2.50-2.42(m，2H)，2.39(s，6H)，2.37-2.29(m，2H)。
第五步
2-溴-5-(3-(环丙磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯
将2-溴-5-(3-(3-溴丙磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯23f(171mg，0.4mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)，反应体系降至0℃，加入氢化钠(48mg，1.2mmol)，继续在0℃搅拌二十分钟，缓慢升温至室温搅拌过夜，反应完全后加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(20ml)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶填充闪柱以石油醚/乙酸乙酯=2：1纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-5-(3-(环丙磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯23g(83mg，白色固体)，产率：60%。
MS m/z(ESI)：347［M+1］
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(s，2H)，4.10-3.97(m，2H)，3.34-3.17(m，2H)，2.50-2.27(m，8H)，1.07(dt，J=7.8，5.0Hz，1H)，0.92-0.81(m，4H)。
第六步
3-(3-(4’-(3-(环丙砜基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
在干燥圆底烧瓶中将甲基3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸酯19e(88mg，0.2mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V=5：1)，抽真空氮气保护，然后加入1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(15mg，0.02mmol)，碳酸钾(55.2mg，0.4mmol)和2-溴-5-(3-(环丙磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯23g(60.4mg,0.2mmol)，反应体系抽真空氮气保护然后升温至90℃搅拌反应直至薄层色谱检测原料反应完全。冷却至室温，倒入10mL水，加乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机层用饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用HPLC方法进行分离(分离条件：Gemini-C18 150×21.2mm，5μm，乙腈/水=1/3)，收集相应组分，旋转蒸发出去溶剂，得到标题产物甲基3-(3-(4’-(3-(环丙磺酰基)丙氧基)-2’6’-二甲基联苯-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸23(18mg，白色固体)，产率：16%。
MS m/z(ESI)：568［M+1］
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.42(m，1H)，7.40(d，J=7.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，J=7.4Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.61(d，J=7.3Hz，1H)，6.43(d，J=11.2Hz，1H)，4.49(d，J=4.7Hz，1H)，4.25(dd，J=10.5，3.0Hz，1H)，4.15(t，J=5.7Hz，2H)，3.94(dd，J=10.5，7.6Hz，1H)，3.39-3.36(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.33(dd，J=15.6，6.0Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.96(s，3H)，1.23-1.02(m，4H)。
实施例24
3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
以(E)-甲基3-(3-(3-溴苯基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸酯22b为原料，应用22e的合成方法得到3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯24a。
MS m/z(ESI)：440[M+1]
第二步
3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
将3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯24a(200mg，0.46mmol)，2-溴-5-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯24b(168mg，0.51mmol，参照实施例13中13b的合成法合成)，1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(26mg，0.03mmol)和碳酸钾(127mg，0.92mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，在氮气保护的密闭体系中，升温至90℃，持续搅拌，通过TLC监测至原料消失。将反应液冷却到室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液,用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化所得残余物,得到标题产物3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯24c(208mg，黄色固体)，产率：80%。
MS m/z(ESI)：568[M+1]
第三步
3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
将3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯24c(208mg，0.37mmol)和钯碳(25mg)加入到甲醇(15mL)中，通入氢气(1atm)，在室温条件下持续搅拌，通过TLC监测至原料消失。将反应液过滤，浓缩滤液得到标题产物3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯24d(168mg，黄色油)，产率：80%。
MS m/z(ESI)：570[M+1]
第四步
3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯24d(168mg，0.3mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：55-60)，纯化所得残余物,得到标题产物3-(3-(4′-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-2′,6′-d二甲基联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸24(30mg,白色固体)，产率：18%。
MS m/z(ESI)：556[M+1]
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.45(t，J=7.6Hz，1H)，7.40(d，J=7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，J=7.3Hz，1H)，6.70(d，J=2.3Hz，2H)，6.61(d，J=7.2Hz，1H)，6.44(d，J=11.2Hz，1H)，4.50(dd，J=7.7，2.6Hz，1H)，4.26(dd，J=10.6，2.9Hz，1H)，4.14(t，J=6.0Hz，2H)，3.95(dd，J=10.5，7.7Hz，1H)，3.30--3.27(m，1H)，3.16(q，J=7.4Hz，2H)，2.79(t，J=7.6Hz，2H)，2.53(t，J=7.7Hz，2H)，2.28(dd，J=9.8，5.8Hz，2H)，2.01(s，2H)，1.96(s，2H)，1.39(t，J=7.5Hz，3H)。
实施例25
3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
第一步
2-溴-1,3-二乙基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯
将4-溴-3,5-二乙基苯酚25a(5.4g，23.6mmol，采用公知的方法“专利WO2008001931”制备而得)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中,然后加入3-(甲基磺酰基)丙基对甲基苯磺酸盐(6.9g，23.6mmol)和碳酸钾(6.5g，47.2mmol)，反应液在65℃条件下搅拌4小时。将反应液冷却到室温,加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液,用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=5/1)纯化所得残余物,得到标题产物2-溴-1,3-二乙基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯25b(2.8g，白色固体)，产率：33%。
MS m/z(ESI)：349[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.62(s，2H)，4.09(t，J=5.8Hz，2H)，3.31--3.20(m，2H)，2.96(s，3H)，2.75(q，J=7.5Hz，4H)，2.40--2.26(m，2H)，1.22(dd，J=9.7，5.3Hz，6H);
第二步
3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯
将3-(6-氟-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯22e(332mg，0.76mmol)和2-溴-1,3-二乙基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯25b(264mg，0.76mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)，2-双环己基磷-2′,6′-二异丙氧基联苯(94mg，0.2mmol)和磷酸钾(636mg，3.0mmol)加入到甲苯(10mL)和水(5mL)的混合液中，在氮气保护的密闭体系中，升温至95℃，反应1小时。将反应液冷却到室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=1/2)纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯25c(220mg，白色固体)，产率：50%。
MS m/z(ESI)：582[M+1]
第三步
3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯
将3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酸甲酯25c(220mg，0.63mmol)和钯碳(40mg)加入到甲醇(15mL)，在室温条件下通入氢气，通过TLC监测至原料消失。过滤，浓缩滤液得到标题产物3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯25d(180mg，浅黄色油)，产率：80%。
MS m/z(ESI)：584[M+1]
第四步
3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸
以3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸甲酯25d(180mg，0.31mmol)为原料，参照实施例1的操作方法合成，通过HPLC制备色谱法纯化(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相：乙腈/水(0.1%甲酸)，梯度：55-60)，纯化所得残余物，得到标题产物3-(3-(2′,6′-二乙基-4′-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙酸25(30mg，白色固体)，产率：80%。
MS m/z(ESI)570[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45--7.28(m，2H)，7.18--7.09(m，2H)，6.65(d，J=7.1Hz，3H)，6.37(d，J=10.0Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.27(d，J=10.0Hz，1H)，4.15(t，J=5.5Hz，2H)，3.97(d，J=8.6Hz，1H)，3.35--3.23(m，2H)，2.97(s，3H)，2.85(t，J=7.4Hz，2H)，2.63(t，J=7.5Hz，2H)，2.36(s，2H)，2.28(dd，J=13.8，7.1Hz，4H)，1.01(dd，J=17.0，7.4Hz，6H)。
利用适当的反应物参照实施例20的操作步骤合成实施例26-28.
以下是实施例编号，结构和表征数据：
测试例
生物学评价
测试例1本发明化合物对HEK293/hGPR40细胞的激活效力
以下方法用于测试本化合物对人体GPR40的激活效力。
实验方法概述如下：
在384孔细胞培养板中接种HEK293/hGPR40细胞(通过脂质体转染构建的稳定表达人源GPR40的HEK293细胞系，简称HEK293/hGPR40细胞(HEK293细胞购于ATCC，目录号CRL-1573;人源GPR40质粒提取自胰腺癌细胞株BXPC-3细胞)，密度为8000个/孔。细胞在37℃，5%CO2条件下培养过夜。实验当天，弃去培养液，每孔加入40μL Calcium-4钙离子染料(Molecular Device)，37℃孵育1小时，随后放入微孔板荧光成像仪(FLIPRTETRA，MolecularDevice)中，按设定程序加药并同时读数，即先记录一定时间的基线值，随后每孔加入不同浓度的药物(10μL/孔)并同时记录荧光值。所用荧光的激发波长为470-495nm，发射波长为515-575nm。荧光强度与细胞内的钙离子浓度成正比。每孔的响应值计为(荧光强度最大值-荧光强度最小值)，通过XLFit软件的四参数拟合，计算出化合物的EC50值。
| 实施例编号 | EC50(HEK293/hGPR40)/(nm) |
| 实施例1 | A |
| 实施例2 | A |
| 实施例3 | B |
| 实施例4 | B |
| 实施例5 | B |
| 实施例6 | A |
| 实施例7 | B |
| 实施例8 | A |
| 实施例9 | A |
| 实施例10 | A |
| 实施例11 | A |
| 实施例12 | B |
| 实施例13 | B |
| 实施例14 | B |
| 实施例15 | A |
| 实施例16 | B |
| 实施例17 | A |
| 实施例18 | B |
| 实施例19 | A |
| 实施例20 | A |
| 实施例21 | A |
| 实施例22 | A |
| 实施例23 | B |
| 实施例24 | B |
| 实施例25 | B |
| 实施例26 | A |
| 实施例27 | A |
| 实施例28 | A |
A＜100nM；B=100至500nM；C＞500nM
结论：本发明化合物对人体GPR40具有明显的激活效力。
Claims (9)
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A独立地选自-CH2-或-O-；
R1独立地选自羟基或C1-C8烷氧基；
R2独立地选自氢原子或卤素；
R3独立地选自氢原子、卤素或C1-C8烷基；
R4和R5各自独立地选自C1-C8烷基；
R6独立地选自氢原子、卤素或C1-C8烷基；
R7独立地选自氢原子、-OR8；
R8独立地选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，含有-SO2-的C3-C8杂环基，其中所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基任选被C1-C8烷氧基，含有-SO2-的C3-C8杂环基或-SO2R9取代基取代；
R9独立地选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
2.根据权利要求1所述的一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
Y独立地选自C1-C8亚烷基或C3-C8亚环烷基；
A、R1-R6、R9的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R1为羟基。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R2为氟原子。
5.根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R3为C1-C3烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中该化合物为：
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
8.根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求7所述的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。
9.根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
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