CN104402977A - 一种布舍瑞林的固液合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布舍瑞林的固液合成方法，包括以下步骤：1)用固相合成方法合成五肽片段H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH，2)用固相合成方法合成三肽片段H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-OH，然后液相合成方法连接特殊氨基酸Pro-NHEt·HCl合成4肽片段H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt；3)五肽片段与四肽片段液相缩合，经过沉淀、纯化、脱盐、转盐，得布舍瑞林。本发明工艺步骤简单，反应条件温和，易于控制，对人体和环境危害小，产率高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种布舍瑞林的固液合成方法。
背景技术
布舍瑞林(Buserelin)，商品名为CinnaFact，CinnaGen公司生产的醋酸Buserelin水针剂已投入市场。适应症：用于治疗子宫内膜异位、中枢性早熟、乳腺癌和前列腺癌。布舍瑞林是促性腺素释放激素类(LH-RH)药物，LH-RH是由下丘脑分泌的激素，能促进垂体合成并释放黄体生成素、卵细胞雌激素。该类激素的同系物包括戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、戈那瑞林(Gonadoerlin)。
布舍瑞林为线性九肽，分子量为1239.42，CAS登记号为57982-77-1，分子式为：C60H86N16O13，其氨基酸序列为H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt。结构式如下：
专利CN101935339报道了一种固相制备布舍瑞林的方法。该方法采用部分保护的氨基酸合成线性九肽后，进行乙胺化，然后脱除保护基得到布舍瑞林。其中3号位色氨酸和5号位酪氨酸没有进行侧链保护，且处在整条链的中间位置，后续合成过程经历反复的缩合和脱保护，因为它们的侧链吲哚基和羟基都相对活泼，导致合成后的粗肽杂质较多并且极性相差较小，粗肽的纯化和制备工作就会更加复杂。该方法采用的裂解剂在脱除侧链保护基的同时也会脱除D-Ser(tBu)的部分tBu基团，导致布舍瑞林失去药物活性。
专利CN103554229A报道了一种固相合成布舍瑞林的方法。利用乙胺基树脂合成全保护的线性粗肽，裂解树脂，催化氢化脱除保护基得到布舍瑞林。该方法采用氨基钠合成乙胺基树脂，提高了树脂的成本，并且氨基钠性质不稳定，易于氧化发生爆炸，反应液需要及时后处理，实际操作繁琐，不利于工业化的生产。而专利CN201410269996采用了片段合成的全保护的粗肽，最后催化氢化得到布舍瑞林。该方法的氨基酸保护策略与专利CN103554229A相同，虽然采用片段缩合的方法避开专利，但最终都是运用催化氢化脱除保护基方法。催化氢化是采用Pd/C，通入氢气的方法脱除保护基，Pd/C价格昂贵，产品容易引入重金属，需要必要的重金属检测，不适合药物的生产，并且催化氢化需要特种设备，操作要求高，安全系数低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作步骤简单、收率高、纯度高，易于工业化生产的布舍瑞林固液合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种布舍瑞林的固液合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)采用Fmoc固相合成策略，利用偶联剂依次将Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Pyr-OH按照布舍瑞林前5个氨基酸的序列连接至树脂上，得到全保护的五肽树脂，即Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-树脂；切割树脂，同时脱除侧链保护基，经乙醚沉淀，得到线性五肽片段，即H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH；
(2)采用Fmoc固相合成策略，利用偶联剂依次将Fmoc-Arg(HCl)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH按照布舍瑞林第6至第8个氨基酸的序列连接至树脂上，得到全保护的三肽树脂，即Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-树脂；切割树脂，乙醚沉淀，得到全保护的三肽片段，即Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-OH；
(3)将步骤(2)得到的三肽片段与特殊氨基酸Pro-NHEt·HCl液相中偶联，脱除Fmoc基团，得到四肽片段，即：H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt；
(4)将步骤(1)得到的五肽片段与步骤(3)得到的四肽片段液相中在偶联剂的作用下进行缩合，乙醚沉淀，得到布舍瑞林粗肽，再经脱盐，转盐，得到布舍瑞林纯肽。
步骤(1)和(2)中，所用的树脂为二氯三苯甲基氯树脂(2-Chlorotrityl Chloride Resin)，取代值优选为0.6～0.9mmol/g。
步骤(1)、(2)、(3)和(4)中，所使用的偶联剂为以下三种混合物中的任选一种：HBTU、Y试剂和DIEA的混合物；HATU、Y试剂和DIEA的混合物；DIC与Y试剂的混合物；其中，所述的Y试剂为HoBt或HoAt。
步骤(1)和(2)中，优选按1:(1～6):(2～12)的摩尔比分别称取溶胀后的二氯三苯甲基氯树脂、Fmoc保护氨基酸和DIEA，将Fmoc保护氨基酸、DIEA溶于DMF，预活化，然后再加入到溶胀后的二氯三苯甲基氯树脂中，室温震荡反应0.5～3小时连接第一个Fmoc保护氨基酸，连接下一个氨基酸之前用哌啶的DMF溶液脱Fmoc保护基2次，时间分别为3～5分钟和15～25分钟，每次连接上一个氨基酸之后和脱除Fmoc保护基之后都需要用DMF、DCM洗涤3～10次；
自连接第二个氨基酸起，按1:(1～6):(1～6):(1～6):(2～12)的摩尔比分别计算树脂、Fmoc保护氨基酸、HoBt、HBTU和DIEA的量，将Fmoc保护氨基酸、HoBt溶于二甲基甲酰胺，冰上预活化，加入HBTU和DIEA，然后再加入到树脂中，室温震荡反应0.5～3小时连接Fmoc保护氨基酸，重复上述过程，直至连接完毕。
步骤(1)、(2)和(3)中，脱除Fmoc保护基的方法是用体积百分含量25％的哌啶的DMF溶液。
步骤(1)中，切割肽树脂的方法是将三氟乙酸、三异丙基硅烷、水按体积比95:2.5:2.5混合，加入全保护的五肽树脂中，室温震荡反应0.5～4小时后，将反应液过滤逐滴滴入冷乙醚中，沉淀，离心，洗涤，干燥，得到布舍瑞林五肽片段；步骤(2)中，切割肽树脂的方法是将三氟乙酸与二氯甲烷按体积比1:99混合，加入全保护的三肽树脂中，室温震荡反应0.5～4小时后，将反应液过滤逐滴滴入冷乙醚中，沉淀，离心，洗涤，干燥，得到布舍瑞林三肽片段。
步骤(3)中，按1:(1～6):(1～6):(1～6):(2～12)的摩尔比分别取羧基端三肽片段组分、特殊氨基酸Pro-NHEt·HCl、缩合剂X、试剂Y和DIEA(缩合剂X为HATU、HBTU、PyBop、DCC、DIC、EDC·HCl其中一种或多种组合，试剂Y为HoBt或HoAt)，将两种片段组分、试剂Y溶于DMF，冰浴预活化，加入缩合剂X和DIEA，室温搅拌反应0.5～4小时，水沉淀，离心，洗涤，得到Fmoc保护的布舍瑞林四肽；将Fmoc保护的布舍瑞林四肽片段溶解于预先冰浴的25％v/v的哌啶的DMF溶液，室温搅拌反应0.5～2小时，乙醚沉淀，离心，洗涤，得到布舍瑞林四肽片段。
步骤(4)中，按1:(1～6):(1～6):(1～6):(2～12)的摩尔比分别取氨基端四肽片段组分、羧基端五肽片段组分、缩合剂X、试剂Y和DIEA(缩合剂X为HATU、HBTU、PyBop、DCC、DIC、EDC·HCl其中一种或多种组合，试剂Y为HoBt或HoAt)，将两种片段组分、试剂Y溶于DMF，冰浴预活化，加入缩合剂X和DIEA，室温震荡反应0.5～4小时，乙醚沉淀，离心，洗涤，得到布舍瑞林粗肽。
有益效果：本发明所述的布舍瑞林的合成方法，运用片段缩合的方法，降低了反应中杂质，提高了合成效率，降低了产品的生产成本，脱保护采用常规裂解方法，不采用催化氢化，有效避免了药物生产中重金属的污染，规避了催化氢化安全风险，降低了特种设备要求，操作安全简便，易于工业化生产。因此，本发明提供了一种生产效率高，成本低，反应条件温和易于控制，对人体和环境影响小，有利于工业化生产的合成方法。
附图说明
图1布舍瑞林的质谱鉴定图。
图2布舍瑞林的液相色谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
说明书或权利要就书中所使用的缩写含义见表1。
表1
| Fmoc | 9-芴甲氧羰基 |
| tBu | 叔丁基 |
| Trt | 三苯甲基 |
| Boc | 叔丁氧羰基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| HoBt | 1-羟基苯并三唑 |
| HBTU | 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| DIEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| DIC | N,N'-二异丙基碳二亚胺 |
| HoAt | N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑 |
| HATU | 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| PyBop | (苯并三唑-1-氧)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐 |
| Pro-NHEt·HCl | 脯氨酸乙氨基盐酸盐 |
| EDC·HCl | 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 |
实施例1：Fmoc-Tyr(tBu)-二氯三苯甲基氯树脂的制备。
称取0.5g(0.30mmol)二氯三苯甲基氯树脂(取代值0.60mmol/g)置于加筛板的20ml BD注射器(或普通玻璃肽反应器)，用3倍树脂体积的DCM溶胀两次，每次1小时，使树脂溶胀完全。用10ml DMF溶解551.40mg(1.2mmol)Fmoc-Tyr(tBu)-OH，加入0.4ml(2.4mmol)DIEA，活化3min，将混合溶液加入到固相反应器中，搅拌反应2h，DMF洗涤三次，DCM洗三次。加入10ml DCM和800μl的甲醇封闭树脂，搅拌反应30min，DCM洗涤3次，抽干得到Fmoc-Tyr(tBu)-二氯三苯甲基氯树脂。
实施例2：Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-二氯三苯甲基氯树脂的合成。
将Fmoc-Tyr(tBu)-二氯三苯甲基氯树脂装入固相反应器中，DMF洗两次，用20％(v/v)哌啶/DMF溶液脱Fmoc保护基2次，时间分别为5min和20min，DMF洗涤3次，茚三酮法检验。用10ml DMF溶解460.08mg(1.2mmol)Fmoc-Ser(tBu)-OH和162.12mg(1.2mmol)HOBt，冰浴10min，加入0.4ml(2.4mmol)DIEA，活化3min，再加入455.04mg(1.2mmol)HBTU，将混合溶液加入到固相反应器中，搅拌反应1.5h，茚三酮检验呈阴性，DMF洗三次，DCM洗三次。
重复上述操作，依次连接Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Pyr-OH，原料用量：氨基酸(1.2mmol)，HBTU 455.04mg(1.2mmol)，HOBt 162.12mg(1.2mmol)。实施例3：Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-二氯三苯甲基氯树脂的合成。
称取0.5g(0.30mmol)二氯三苯甲基氯树脂(取代值0.60mmol/g)置于加筛板的20ml BD注射器(或普通玻璃肽反应器)，用3倍树脂体积的DCM溶胀两次，每次1小时，使树脂溶胀完全。用10ml DMF溶解519.48mg(1.2mmol)Fmoc-Arg(HCl)-OH，加入0.4ml(2.4mmol)DIEA，活化3min，将混合溶液加入到固相反应器中，搅拌反应2h，DMF洗三次，DCM洗三次。加入10ml DCM和800μl的甲醇封闭树脂，搅拌反应30min，DCM洗涤3次，抽干得到Fmoc-Arg(HCl)-二氯三苯甲基氯树脂。
将Fmoc-Arg(HCl)-二氯三苯甲基氯树脂装入固相反应器中，DMF洗两次，用20％(v/v)哌啶/DMF溶液脱Fmoc保护基2次，时间分别为5min和20min，DMF洗涤3次，茚三酮法检验。用10ml DMF溶解424.08mg(1.2mmol)Fmoc-Leu-OH和162.12mg(1.2mmol)HOBt，冰浴10min，加入0.4ml(2.4mmol)DIEA，活化3min，再加入455.04mg(1.2mmol)HBTU，将混合溶液加入到固相反应器中，搅拌反应1.5h，茚三酮检验呈阴性，DMF洗三次，DCM洗三次。
重复上述操作，连接氨基酸Fmoc-D-Ser(tBu)-OH。原料用量：Fmoc-D-Ser(tBu)-OH460.08mg(1.2mmol)，HBTU 455.04mg(1.2mmol)，HOBt 162.12mg(1.2mmol)。
实施例4：H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH的制备
配制10ml裂解试剂，将三氟乙酸、三异丙基硅烷、水按体积比95:2.5:2.5混合，置于冰箱中。将Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-二氯三苯甲基氯树脂装入到固相反应器中，加入预冷的裂解试剂，反应4h。过滤树脂，收集滤液。将滤液逐滴滴入50ml冰乙醚中，出现沉淀。5℃，4000rpm离心十分钟，重复用冰乙醚洗涤三次，得到五肽H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH 202.2mg(0.288mmol)，累积产率为96％。
实施例5：H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt的制备
配制10ml裂解试剂，按照三氟乙酸和DCM体积比1:99混合，置于冰箱中。将Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-二氯三苯甲基氯树脂装入到固相反应器中，加入预冷的裂解试剂，反应2h。过滤树脂，收集滤液。将滤液逐滴滴入50ml冰乙醚中，出现沉淀。5℃，4000rpm离心10min，重复用冰乙醚洗涤三次，得到三肽180.5mg，产率为92％。
将180.5mg(0.28mmol)三肽加入100ml的圆底烧瓶中，用10ml DMF溶解，加入214.8mg(1.2mmol)Pro-NHEt·HCl和162.12mg(1.2mmol)HOBt，冰浴10min，加入0.4ml(2.4mmol)DIEA，再加入455.04mg(1.2mmol)HBTU，通入氮气，反应4h。将反应液缓慢加入50ml冰水中，出现白色沉淀。5℃，4000rpm离心10min，重复用纯水洗涤三次，干燥后得到四肽Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt。
将四肽Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-OH加入100ml的圆底烧瓶，用7.5ml DMF溶解，冰浴10min后，加入2.5ml哌啶，反应30min。将反应液逐滴滴入50ml冰乙醚中，出现沉淀。静置半小时后，5℃，4000rpm离心10min，重复用冰乙醚洗涤三次，得到四肽H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt 141.0mg(0.243mmol)，累积产率为81％。
实施例6：H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt粗肽的制备
称取五肽189.1mg(0.27mmol)H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH放入100ml的圆底烧瓶中，加入10ml DMF溶解，再加入90μl(0.54mmol)DIEA，162.12mg(0.27mmol)HOBt和0.042ml(0.27mmol)DIC，冰浴活化30min后，加入四肽(141.0mg，0.243mmol)H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt的DMF溶液，搅拌反应4h。将反应液逐滴滴入50ml冰乙醚中，出现白色沉淀。静置半小时后，5℃，4000rpm离心10min，重复用冰乙醚洗涤三次，得到布舍瑞林粗肽353mg，纯度＞77.8％，累积总收率＞73.8％(即从实施例1至本实施例的制备过程的总收率)。
实施例7：H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt纯肽的制备
将布舍瑞林粗品溶于醋酸水溶液中，过滤后经过HPLC纯化，色谱柱：纳微Unips10-300：洗脱液A:0.5％(v/v)醋酸/H2O，洗脱液B:100％乙腈，梯度洗脱，B:5％～40％，时间为40min；检测波长为220nm，收集组分，浓缩，冻干，获得纯品布舍瑞林156mg，累积总收率为42％(即从实施例1至本实施例的累积总收率)，纯度＞99.0％。
Claims (8)
1.一种布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)采用Fmoc固相合成策略，利用偶联剂依次将Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Pyr-OH按照布舍瑞林前5个氨基酸的序列连接至树脂上，得到全保护的五肽树脂，即Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-树脂；切割树脂，同时脱除侧链保护基，经乙醚沉淀，得到线性五肽片段，即H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH；
(2)采用Fmoc固相合成策略，利用偶联剂依次将Fmoc-Arg(HCl)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH按照布舍瑞林第6至第8个氨基酸的序列连接至树脂上，得到全保护的三肽树脂，即Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-树脂；切割树脂，乙醚沉淀，得到全保护的三肽片段，即Fmoc-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-OH；
(3)将步骤(2)得到的三肽片段与特殊氨基酸Pro-NHEt·HCl液相中偶联，脱除Fmoc基团，得到四肽片段，即：H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(HCl)-Pro-NHEt；
(4)将步骤(1)得到的五肽片段与步骤(3)得到的四肽片段液相中在偶联剂的作用下进行缩合，乙醚沉淀，得到布舍瑞林粗肽，再经脱盐，转盐，得到布舍瑞林纯肽。
2.根据权利要求1所述的布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，所用的树脂为二氯三苯甲基氯树脂。
3.根据权利要求1所述的布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，所使用的偶联剂为以下三种混合物中的任选一种：HBTU、Y试剂和DIEA的混合物；HATU、Y试剂和DIEA的混合物；DIC与Y试剂的混合物；其中，所述的Y试剂为HoBt或HoAt。
4.根据权利要求3所述的布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，按1:(1～6):(2～12)的摩尔比分别称取溶胀后的二氯三苯甲基氯树脂、Fmoc保护氨基酸和DIEA，将Fmoc保护氨基酸、DIEA溶于DMF，预活化，然后再加入到溶胀后的二氯三苯甲基氯树脂中，室温震荡反应0.5～3小时连接第一个Fmoc保护氨基酸，连接下一个氨基酸之前用哌啶的DMF溶液脱Fmoc保护基2次，时间分别为3～5分钟和15～25分钟，每次连接上一个氨基酸之后和脱除Fmoc保护基之后都需要用DMF、DCM洗涤3～10次；
自连接第二个氨基酸起，按1:(1～6):(1～6):(1～6):(2～12)的摩尔比分别计算树脂、Fmoc保护氨基酸、HoBt、HBTU和DIEA的量，将Fmoc保护氨基酸、HoBt溶于二甲基甲酰胺，冰上预活化，加入HBTU和DIEA，然后再加入到树脂中，室温震荡反应0.5～3小时连接Fmoc保护氨基酸，重复上述过程，直至连接完毕。
5.根据权利要求1所述的布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，步骤(1)、(2)和(3)中，脱除Fmoc保护基的方法是用体积百分含量25％的哌啶的DMF溶液。
6.根据权利要求1所述的布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，步骤(1)中，切割肽树脂的方法是将三氟乙酸、三异丙基硅烷、水按体积比95:2.5:2.5混合，加入全保护的五肽树脂中，室温震荡反应0.5～4小时后，将反应液过滤逐滴滴入冷乙醚中，沉淀，离心，洗涤，干燥，得到布舍瑞林五肽片段；步骤(2)中，切割肽树脂的方法是将三氟乙酸与二氯甲烷按体积比1:99混合，加入全保护的三肽树脂中，室温震荡反应0.5～4小时后，将反应液过滤逐滴滴入冷乙醚中，沉淀，离心，洗涤，干燥，得到布舍瑞林三肽片段。
7.根据权利要求1所述的布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，步骤(3)中，按1:(1～6):(1～6):(1～6):(2～12)的摩尔比分别取羧基端三肽片段组分、特殊氨基酸Pro-NHEt·HCl、缩合剂X、试剂Y和DIEA，其中所述的缩合剂X为HATU、HBTU、PyBop、DCC、DIC、EDC·HCl其中一种或多种组合，试剂Y为HoBt或HoAt；将羧基端三肽片段组分、试剂Y溶于DMF，冰浴预活化，加入缩合剂X和DIEA，室温搅拌反应0.5～4小时，水沉淀，离心，洗涤，得到Fmoc保护的布舍瑞林四肽；将Fmoc保护的布舍瑞林四肽片段溶解于预先冰浴的25％v/v的哌啶的DMF溶液，室温搅拌反应0.5～2小时，乙醚沉淀，离心，洗涤，得到布舍瑞林四肽片段。
8.根据权利要求1所述的布舍瑞林的固液合成方法，其特征在于，步骤(4)中，按1:(1～6):(1～6):(1～6):(2～12)的摩尔比分别取氨基端四肽片段组分、羧基端五肽片段组分、缩合剂X、试剂Y和DIEA，其中，所述的缩合剂X为HATU、HBTU、PyBop、DCC、DIC、EDC·HCl其中一种或多种组合，试剂Y为HoBt或HoAt；将两种片段组分、试剂Y溶于DMF，冰浴预活化，加入缩合剂X和DIEA，室温震荡反应0.5～4小时，乙醚沉淀，离心，洗涤，得到布舍瑞林粗肽。
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- 2014-12-08 CN CN201410741975.XA patent/CN104402977B/zh active Active
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