CN104356114A - 一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种大颗粒三水合埃索美拉唑镁的制备方法，其制备方法包括：埃索美拉唑钾盐在水中溶解后，加入适量良性溶剂，将溶液升温至35～40℃再缓慢加入无机镁盐的水溶液成盐，成盐后的溶液，升温至45～50℃养晶，再缓慢降温至5～25℃结晶，过滤得到大颗粒度的三水合埃索美拉唑镁盐。本发明有效的解决的三水合埃索美拉唑镁盐成盐后过滤困难、离心时间长、烘干困难、烘干时间长、能耗高等难点，本发明得到的三水合埃索美拉唑镁结晶度高，具有晶体分离速度快、烘干时间短、能耗低、容易实现产业化等优点。

Description

一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法

技术领域

本发明涉及一种晶体的粒度控制技术，具体涉及一种大颗粒三水合埃索美拉唑镁的制备方法。

背景技术

三水合埃索美拉唑镁(Esomeprazole Magnesium)，化学名为双[5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑]镁三水合物。

埃索美拉唑是由阿斯利康研发新一代质子泵抑制剂，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。三水合埃索美拉唑镁是埃索美拉唑镁盐的一种水合物。2001年成为全球首个上市的手性质子泵抑制剂，通用名埃索美拉唑(Esomeprazole)，商品名耐信(Nexium)。近年该药一直位于全球畅销药的前列，具有广阔的市场前景。埃索美拉唑镁盐三水合物是上市的药物组合物，其结构式如下图所示：

WO94/27988公开了埃索美拉唑的钠、镁、锂、钾、钙和季铵盐及其制备方法。该专利没有对晶型问题进行专门研究。客观描述下这个专利的缺点。

WO04/046134描述了结晶埃索美拉唑镁盐三水合物形式II，其中术语三水合物用来定义水分子束缚在晶格中的结晶物质。WO04/089935提供了结晶埃索美拉唑镁三水合物、半水合物和一水合物的新的多晶型。WO07/031845披露了埃索美拉唑镁三水合物的新的多晶型(G1和G2)及其制备方法。上述专利中描述的三水合物的制备方法采用的是在水中直接成盐，得到的三水镁盐存在结晶度差，过滤困难，干燥时间长等问题，有的产品甚至要采用微波干燥等方法才能烘干。客观描述下上述三个专利的缺点。

WO98/54171首次公开了埃索美拉唑镁盐的晶型，描述了高度结晶和稳定的埃索美拉唑镁盐三水合物，为已知晶型中的稳定晶型。它还披露了埃索美拉唑镁盐二水合物的多晶型(A和B)和以埃索美拉唑钾盐作为中间体来制备它们的方法。

WO2006/003163、WO2004/089935、WO2004/046134也公开了埃索美拉唑镁盐及其水合物的多种晶型。

WO04/102145公开了埃索美拉唑镁三水合物的II晶型及其制备方法。

WO09/099933和WO11/012957分别公开了通过埃索美拉唑镁盐三水合物制备埃索美拉唑镁二水合物B晶型的方法。

CN103509001A、CN103788069均公开了一种一埃索美拉唑钠为原料经过硫酸游离，再与无机镁盐成盐的方法，但是从产品的DSC、TGA以及XRD分析可知该方法的到的镁盐结晶度很低，稳定性也相对较差。

上述专利没有针对镁盐的粒度问题进行深入研究，从水中或其他不良溶剂中成盐得到的镁盐形态较差，不仅过滤相当困难，而且难以烘干，产品烘干时易结块，残留的水分及有机溶剂对产品的质量有着较大的影响。针对该问题，专利CN103044400、CN102993181公开了三水埃索美拉唑镁盐重结晶的方法，虽然可以得到相对较好的晶体，但是增加重结晶步骤无疑会增加产品的生产成本，同时由于埃索美拉唑分子容易与极性溶剂形成氢键的特点，还存在得到埃索美拉唑其他溶剂化物的风险。

一种药物活性成分的不同固体形式可以有不同的特性，并且能够提供某些优点，例如在稳定性、溶解性或生物利用度方面。新的固体形式的发现为原料药的储存、或改进活性成分的药物剂型的特性提供了可能。另外，新的固体形态中晶体结构的完整性，将直接影响药物的质量稳定性及用药安全。

发明内容

本发明提供了一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法，该方法能够得到结晶度高、颗粒度大的三水合埃索美拉唑镁，产品容易过滤，容易烘干，稳定性高。

一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法，其步骤包括：埃索美拉唑钾盐在水中溶解后，加入良性溶剂，将溶液升温至35～40℃再加入无机镁盐的水溶液成盐，成盐后的溶液，升温至45～55℃，再降温至5～25℃结晶，过滤得到大颗粒度的三水合埃索美拉唑镁盐；所述的良性溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。

所述的良性溶剂与水的质量比为0.5～5：1。

所述的无机镁盐为氯化镁、硫酸镁、六水合氯化镁。

滴加无机镁盐的水溶液的时间在1～5小时，或分批进行滴加，总时间在1～5小时，滴加无机镁盐水溶液的温度控制在35～40℃。

养晶时间控制在30～120分钟。

缓慢降温的降温速度为每5分钟降1℃～每30分钟降1℃。

实施本发明的优选实施方案通常为：合成得到的埃索美拉唑钾用5-20倍(ml/g)水溶解后，加入适量的良性溶剂,将溶液升温至35～40℃再缓慢加入无机镁盐的水溶液成盐，加入完毕，升温至50±5℃保温养晶，再缓慢降温至5～15℃结晶，过滤，真空烘干，得到大颗粒度的三水合埃索美拉唑镁盐。

我们通过研究发现，之所以三水合埃索美拉唑镁在水中直接成盐得到的产品颗粒度小，溶液容易起泡，导致过滤困难的原因在于，三水合埃索美拉唑镁在水中的溶解度极低，成盐的过程属于晶体的爆发成核，晶体没有任何生长空间和时间，得到的晶体形态差，从最终产品的粒度分布图(图1)中可以看出，产品的D₅₀仅1.51um，D₇₅仅2.35um，产品的颗粒很小，容易在过滤时对滤布或滤纸形成堵塞，导致过滤不彻底，滤饼中残留的水分过高，烘干困难，而三水合埃索美拉唑镁对烘干条件要求严格，高温环境会造成产品的降解，而长时间暴露在空气中同样会存在被氧化的可能性，烘干时只能将温度控制在较低的范围。从而导致产品烘干时间长，易变质等风险。由于分离的时间长，也导致该产品在工业规模生产时产能受到极大的限制。

本发明采用良性溶剂和不良溶剂的组合物对埃索美拉唑进行成盐，得到的产品三水合埃索美拉唑结晶度高、颗粒度大、分离速度快、容易干燥，工业化操作成本低，适合工业规模实施。

三水合埃索美拉唑镁在水中的溶解度曲线图6所示。

通过溶解度曲线可以发现三水合埃索美拉唑镁在水中的溶解度较低，基本为微溶状态，如果不对埃索美拉唑成盐的过程进行控制，那么晶体在形成时没有足够的生长时间会导致产品以极快的速度析出，析出的小颗粒产品又成为后续溶液中生成的产品的晶种，整个成盐过程是一种晶体爆发成核的过程，所有晶核在形成过程中几乎没有经历晶核成长的过程，最终导致析出的产品都是存在极大缺陷的晶体，结晶度低，稳定性差，甚至得到二水合物的混晶等。溶液中的产品颗粒度小，晶体形态差，造成后续的分离、烘干都非常困难。

三水合埃索美拉唑镁在甲醇/水中的溶解度曲线如图7所示。

三水合埃索美拉唑镁在水和甲醇、乙醇、DMF或DMSO混合溶剂中的溶解度曲线如图8所示。

通过溶解度曲线可以发现通过在水中增加良性溶剂的比例，能够有效的提高三水合埃索美拉唑镁在溶液中的溶解度，通过合理的控制手段，能够使产品在溶液中具有溶解析晶的过程，避免了晶体爆发成核的危险。采用本工艺中的控制方法可以有效的提高产品的粒径大小，得到晶体形态更加完美的产品，从最终产品的粒度分布图(图2)中可以看出从的D₅₀从不采用控制方法的1.51um提升至19.42um，D₇₅从2.35um提升至29.636um，产品粒径增大非常明显，同时产品过滤时效率增加，烘干时间缩短。

有益效果

本发明的优点在于，采用良性溶剂和不良溶剂的组合物作为产品的成盐溶剂，能够让三水合埃索美拉唑镁的晶体在成盐时能够拥有一定的生长时间，最终得到的三水合埃索美拉唑镁将以一种大颗粒形式出现。

产品的结晶度高、颗粒度大、分离速度快、容易干燥，工业化操作成本低，适合工业规模实施。

附图说明

图1普通成盐方法、未使用粒度控制技术得到的三水合埃索美拉唑镁的粒度分布图谱(PSD)。

图2根据本发明得到的三水合埃索美拉唑镁的粒度分布图谱(PSD)。

图3根据本发明得到的三水合埃索美拉唑镁的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)；

图4根据本发明得到的三水合埃索美拉唑镁的差示扫描量热图(DSC)；

图5根据本发明得到的三水合埃索美拉唑镁的热重分析(TGA)；

图6三水合埃索美拉唑镁在水中的溶解度曲线

图7三水合埃索美拉唑镁在甲醇/水中的溶解度曲线

图8三水合埃索美拉唑镁在水和甲醇、乙醇、DMF或DMSO混合溶剂中的溶解度曲线

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。

粒度：岛津激光粒度仪(石蜡油分散)

XRPD：帕纳科X射线衍射仪

DSC：差示扫描量热仪(梅特勒-托利多)

TGA：热重分析仪(梅特勒-托利多)

实施例1

于反应瓶中依次投入20g(0.052mol)埃索美拉唑钾、100ml水，搅拌溶清，再向反应液中加入60ml甲醇，搅拌均匀，并将反应液升温至35℃。将6.3g(0.052mol)硫酸镁溶解于20g水中，缓慢向反应液中滴加，滴加时间控制在2小时，滴加完毕，将反应液升温至50℃，保温搅拌1小时，搅拌完毕，将反应液按照每5分钟-1℃的降温速度缓慢降温至15℃，降温完毕，保温搅拌2小时，过滤，滤饼真空干燥得三水合埃索美拉唑镁成品15.2g，收率76.4％。粒度测量结果见图1，XRPD结果见图2，DSC结果见图3，TGA结果见图4。

实施例2

于反应瓶中依次投入20g(0.052mol)埃索美拉唑钾、100ml水，搅拌溶清，再向反应液中加入100ml甲醇，搅拌均匀，并将反应液升温至35℃。将6.3g(0.052mol)硫酸镁溶解于25g水中，缓慢向反应液中滴加，滴加时间控制在2小时，滴加完毕，将反应液升温至45℃，保温搅拌1小时，搅拌完毕，将反应液按照每10分钟-1℃的降温速度缓慢降温至15℃，降温完毕，保温搅拌2小时，过滤，滤饼真空干燥得三水合埃索美拉唑镁成品16.1g，收率80.7％。

实施例3

于反应瓶中依次投入20g(0.052mol)埃索美拉唑钾、200ml水，搅拌溶清，再向反应液中加入50mlDMF，搅拌均匀，并将反应液升温至35℃。将10.7g(0.052mol)六水合氯化镁溶解于30g水中，分三次缓慢滴加至反应液中，每次滴加完毕，保温搅拌30分钟。滴加完毕，将反应液升温至50℃，保温搅拌1小时，搅拌完毕，将反应液按照每5分钟-1℃的降温速度缓慢降温至20℃，降温完毕，保温搅拌2小时，过滤，滤饼真空干燥得三水合埃索美拉唑镁成品15.7g，收率78.7％。

实施例4

于反应瓶中依次投入20g(0.052mol)埃索美拉唑钾、300ml水，搅拌溶清，再向反应液中加入120mlDMSO，搅拌均匀，并将反应液升温至40℃。将10.7g(0.052mol)六水合氯化镁溶解于30g水中，分三次缓慢滴加至反应液中，每次滴加完毕，保温搅拌30分钟。滴加完毕，将反应液升温至50℃，保温搅拌120分钟，搅拌完毕，将反应液按照每5分钟-1℃的降温速度缓慢降温至20℃，降温完毕，保温搅拌2小时，过滤，滤饼真空干燥得三水合埃索美拉唑镁成品17.1g，收率85.7％。

实施例5

于反应瓶中依次投入20g(0.052mol)埃索美拉唑钾、500ml水，搅拌溶清，再向反应液中加入300ml甲醇，搅拌均匀，并将反应液升温至40℃。将10.7g(0.052mol)六水合氯化镁溶解于30g水中，缓慢滴加至反应液中，滴加时间控制在1小时，滴加完毕，将反应液升温至50℃，保温搅拌60分钟，搅拌完毕，将反应液按照每5分钟-1℃的降温速度缓慢降温至20℃，降温完毕，保温搅拌2小时，过滤，滤饼真空干燥得三水合埃索美拉唑镁成品14.1g，收率70.7％。

Claims (6)

1.一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法，其步骤包括：埃索美拉唑钾盐在水中溶解后，加入良性溶剂，将溶液升温至35～40℃再加入无机镁盐的水溶液成盐，成盐后的溶液，升温至45～55℃，再降温至5～25℃结晶，过滤得到大颗粒度的三水合埃索美拉唑镁盐；所述的良性溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的良性溶剂与水的质量比为0.5～5：1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的无机镁盐为氯化镁、硫酸镁、六水合氯化镁。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：滴加无机镁盐的水溶液的时间在1～5小时，或分批进行滴加，总时间在1～5小时，滴加无机镁盐水溶液的温度控制在35～40℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：养晶时间控制在30～120分钟。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：缓慢降温的降温速度为每5分钟降1℃～每30分钟降1℃。