CN104341408A - 一种阿奇沙坦的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种最新一代抗高血压药物1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(通用名为：阿奇沙坦)的新晶型，其被称为B型及其制备方法。本发明首次发现阿奇沙坦存在多晶状态，并且新晶型为亚稳态，经研究表明，该亚稳态产品晶型稳定性良好，室温放置6个月，粉末-X衍射图无变化，且产品HPLC纯度亦保持不变。为该项目开发提供了一种新的可供进一步药用开发的新晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种最新一代抗高血压药物1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(通用名为：阿奇沙坦)的新晶型，其被称为B型及其制备方法。
背景技术
阿奇沙坦的化学名为1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1，2，4噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，结构式如式[Ⅰ]所示。
阿奇沙坦为日本武田制药研发，2012年4月日本上市。是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为最新一代的沙坦类治疗高血压药物，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。其前药为阿齐沙坦酯，阿奇沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，一项1291位病人参与、长达六星期的实验比较40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯(由第一制药三共株式会社研发)或320毫克的缬沙坦的效果，结果40毫克的阿齐沙坦酯可降低13.4mmHg的血压、80毫克的阿齐沙坦酯则是14.5mmHg、40毫克的奥美沙坦酯是12mmHg、320毫克的缬沙坦则是10.2mmHg。
CN102827153提及一种阿奇沙坦的晶型及其制备方法，文献附有该晶型的粉末-X衍射图谱，文献未有命名该晶型，由于除此专利文献外，目前尚未有阿奇沙坦晶型的其他文献报道，我们命名该文献晶型为晶型A。经研究表明，用目前已有报道的阿奇沙坦精制工艺和其他所有常规精制方法得到的阿奇沙坦产品，均具有与文献CN102827153报道一致的粉末-衍射图，熔点为190-195℃，与原研申报文件中提及的阿奇沙坦产品的熔点一致。
与已知公开文献不同，本专利提及的新晶型B，具有与文献CN102827153涉及晶型完全不同的粉末-X衍射图谱，测定熔点为170-175℃。
众所周知，特定药物的晶体多晶型与药品的成药性有紧密的关系，药物晶型影响药物的稳定性、溶解度、制剂的溶出度，进而影响药物的生物利用度。一般情况下，对于口服固体水难溶性药物，产品晶型熔点越高、稳定性越好，但相应产品的溶解性和制剂的生物利用度偏低。因此，在药品研发过程中，以亚稳 态晶型作为药物晶型的情况非常普遍。
发明内容
本发明提供了阿奇沙坦的晶体多晶形(B型)，其根据附图提供的粉末X射线衍射数据和DSC数据进行表征。
本发明还提供了制备阿奇沙坦晶型B的方法，该方法包括将阿奇沙坦用碱水液溶解，碱水液一般指碱金属的无机盐，包括氢氧根盐、碳酸盐和碳酸氢盐，一般优选氢氧化钠。由于阿奇沙坦在碱水液中的稳定性有限，因此所用碱水液的浓度较低，一般不高于0.5mol/L，并在溶解过程中控制温度＜30℃，所用碱水量以能完全溶解产品为宜。产品溶解后，加入乙腈，乙腈用量一般为碱水量的5％-100％，乙腈用量过多，易导致乙腈残留(经研究，多种常规溶剂与阿奇沙坦接触，溶剂均会残留，导致产品残溶超标)。因此优选乙腈用量为10％-25％。加入酸水液调节PH，目的为使阿奇沙坦产品游离，从而在溶剂中析出产品。一般情况下，PH＝7就有产品析出，PH值仅影响产品收率，优选PH＝1-2，产品收率较高。
本发明的有益效果：本专利首次发现阿奇沙坦存在多晶状态，并且新晶型为亚稳态，经研究表明，该亚稳态产品晶型稳定性良好，室温放置6个月，粉末-X衍射图无变化，且产品HPLC纯度亦保持不变。为该项目开发提供了一种新的可供进一步药用开发的新晶型。
附图说明
图1：本发明阿奇沙坦晶型B的HPLC图
图2：本发明阿奇沙坦晶型B的粉末-X射线衍射图【阿奇沙坦晶型B的XRPD图】。
图3：本发明阿奇沙坦晶型B的热重分析(TGA)图【本发明阿奇沙坦晶型B的热重分析(DSC)图】。
图4：本发明阿奇沙坦晶型B的差示扫描量热法(DSC)图【本发明阿奇沙坦晶型B的差示扫描量热法(DSC)图】。
具体实施方式
下属实施例仅用于说明本专利，并不限制本专利的保护范围。
实施例1：
阿奇沙坦的晶型B的制备
10L三口瓶中加入5L0.04mol/L的氢氧化钠溶液，机械搅拌，加入450g1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸。(整个过程控温至T＜20℃)，搅拌使固体溶解，加入乙腈0.5L，搅拌，得到澄清透明溶液，加入1mol/L的盐酸，调PH＝1-2，析出大量固体，搅拌30min，抽滤，滤饼用水淋洗至中性，产品45℃鼓风干燥至恒重，得到目标晶型B产品423.7g，收率：94.2％。
实施例2：
阿奇沙坦的晶型B的制备
10L三口瓶中加入3L0.1mol/L的氢氧化钠溶液，机械搅拌，加入450g1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4 噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸。搅拌使固体溶解，加入乙腈3L，搅拌，得到澄清透明溶液，加入1mol/L的盐酸，调PH＝5-6，析出大量固体，搅拌30min，抽滤(整个过程控温至T＜20℃)，滤饼用水淋洗至中性，产品45℃鼓风干燥至恒重，得到目标产品393.5g，收率：87.4％。
Claims (10)
1.一种阿奇沙坦(式Ⅰ所示结构)的新晶型(晶型B)及其制备方法：
。
2.如权利要求1所述，阿奇沙坦的晶型B，其特征在于：该晶体的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在4.76，9.42，11.06，14.05，16.40，19.47，21.24，21.73，22.10，22.58，24.02，24.66，25.10，25.59，26.31，28.41有特征吸收峰。
3.如权利要求1所述，阿奇沙坦晶型B具有如图1所示的X-衍射图谱。
4.如权利要求1所述，阿奇沙坦晶型B具有如图2所示热重(TG)分析图谱，晶型B为阿奇沙坦含1.75％的结晶水合物。
5.根据权利要求1的新晶型，其具有如图3所示差示扫描量热(DSC)分析图。
6.如权利要求1所述晶型B的制备方法，其特征在于：将阿奇沙坦用碱水溶液溶解，加入有机溶剂，用酸水液调PH析出产品，干燥得到晶型产品。
7.如权利要求2所述晶型B的制备方法，其特征在于：碱水溶液为无机金属碱和有机胺碱等能使产品溶解的水溶液。
8.如权利要求2所述晶型B的制备方法，其特征在于：有机溶剂为乙腈。
9.如权利要求2所述晶型B的制备方法，其特征在于：酸水液为能调节水液PH＜7的无机酸水液或有机酸水液。
10.如权利要求2所述晶型B的制备方法，其特征在于：调节PH≤7。
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Addressee: Chen Yangsheng Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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