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CN104327029A - 一种含氧杂环化合物的制备方法 - Google Patents

一种含氧杂环化合物的制备方法 Download PDF

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CN104327029A
CN104327029A CN201410482035.3A CN201410482035A CN104327029A CN 104327029 A CN104327029 A CN 104327029A CN 201410482035 A CN201410482035 A CN 201410482035A CN 104327029 A CN104327029 A CN 104327029A
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CN
China
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compound
reaction
solvent
xylol
temperature
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Pending
Application number
CN201410482035.3A
Other languages
English (en)
Inventor
陈芳军
邓泽平
李书耘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of CN104327029A publication Critical patent/CN104327029A/zh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含氧杂环化合物4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备方法，以苯酚为起始原料，经过缩合、关环、氰化、脱TMS、水解得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种含氧杂环化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备方法的一种制备方法。
技术背景
化合物4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸，结构式为：
本化合物4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的方法，以苯酚为起始原料，经过缩合、关环、氰化、脱TMS、水解得到目标产物6，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以苯酚为起始原料，经过缩合反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行氰化反应得到4；
(4)把4进行脱TMS反应得到目标产物5，
(5)把4进行水解反应得到目标产物6，
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自多聚磷酸；所述的氰化反应制备化合物4所用的催化剂选自碘化锌；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的碱选自碳酸钠；所述的水解反应制备化合物6所用的碱选自氢氧化钠。
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲苯；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氰化反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃和水的混合物。
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氰化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的是室温；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂的回流温度。
本发明涉及一种4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-苯氧丙酸的合成
把25g苯酚加入到300ml甲苯中，加入19g3-氯丙酸、16g无水碳酸钾，加热回流搅拌8小时,浓缩除去大部分大部分甲苯，加入水和乙酸乙酯，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到27g 3-苯氧丙酸。
(2)2,3-二氢苯并吡喃-4-酮的合成
把26g 3-苯氧丙酸加入到400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18g多聚磷酸，加热回流搅拌5小时，冷却至室温，浓缩，再加入水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得17g 2,3-二氢苯并吡喃-4-酮。
(3)4-(三甲基硅氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈的合成
把15g 2,3-二氢苯并吡喃-4-酮加入到160ml二氯甲烷中，再加入29g三甲基硅氰、2g碘化锌，室温搅拌3小试，加入水，萃取分液，得到17g 4-(三甲基硅氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈。
(4)4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈的合成
把12g 4-(三甲基硅氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈加入到200ml甲醇中，加入碳酸钠，室温搅拌22小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得5.6g 4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈。
(5)4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的合成
把5g 4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈加入到50ml四氢呋喃中，再加入50ml水和9g氢氧化钠，加热回流搅拌6小时，冷却至室温，加入盐酸至pH＝1,调再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得3.2g 4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸。

Claims (6)

1.一种制备4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的方法，以苯酚为起始原料，经过缩合、关环、氰化、脱TMS、水解得到目标产物6，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的5步反应是，
(1)苯酚为起始原料，经过缩合反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行氰化反应得到4；
(4)把4进行脱TMS反应得到目标产物5，
(5)把4进行水解反应得到目标产物6，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自多聚磷酸；所述的氰化反应制备化合物4所用的催化剂选自氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化铁、溴化铁、氯化铝中的一种或几种的混合物；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物6所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的氰化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氰化反应制备化合物4所用的温度是室温～溶剂的回流温度；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的是0℃～室温；所述的水解反应制备化合物6所用的室温～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氰化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的脱TMS反应制备化合物5所用的是室温；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂的回流温度。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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