CN104327004A - 高纯度利奈唑胺氮氧化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，提供一种利奈唑胺氮氧化物(如式Ⅱ所示)的制备方法：如式Ⅰ所示的底物(利奈唑胺)在有机溶剂中，以式Ⅲ所示的化合物(单过氧邻苯二甲酸)和/或式Ⅲ所示化合物的镁盐六水合物作为氧化剂，反应得到式Ⅱ所示的产物；其中，R为H或卤素。本发明的方法，原料及氧化剂易得，条件温和，操作简单，易于大量制备，收率达80％左右，HPLC含量达90％以上，具有明显的药物研究意义及药物工业价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利奈唑胺代谢产物-氮氧化物的制备方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid，(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺，具体如式I所示)，是美国辉瑞公司开发的唑烷酮类抗生素药物，2000年获得FDA批准用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
根据文献报道(Annual reports in medicinal chemistry volume 33，146，JonhM.Schaus and Frank P.Bymaster)，利奈唑胺氮氧化物——作为利奈唑胺重要的代谢产物，对于研究利奈唑胺的代谢过程，以及寻找具有更高药物活性的分子具有十分重要的意义；同时，其也可以辅助研究利奈唑胺的降解过程，对于控制利奈唑胺的产品质量同样具有十分重要的意义。
作为代谢产物，特别是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺氮氧化物(如式Ⅱ所示，以下简称利奈唑胺氮氧化物)的合成并未见到相关文献的报道，而在上述文献中，也未明确给出氮氧化物的合成方法。
在利奈唑胺氮氧化物的合成中，关键是吗啉环上氨基的氧化。由于N-甲基氧化吗啉用途广泛，其中N-甲基吗啉被研究较多。针对制备N-甲基吗啉氧化物结构(如式IV和V所示)，文献(河南化工，2004，第9期.李庆春；莫冬次；邹超贤；杨春波)报道了使用过氧化氢，可以对N-甲基吗啉进行氧化。但是，利用过氧化氢制备(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺氮氧化物容易引起起火和爆炸，不利于安全操作，反应也容易产生很多副产物，不易纯化。
另一种合成方法是采用N－甲基吗啉氧化物作为起始原料，合成(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺氮氧化物。但是还需重新设计合成路线，成本昂贵，目前也未见相关报道。
鉴于上述原因，开发(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺氮氧化物的新的实用合成方法，是十分有药物研究价值的工作，对于进一步理解和研究利奈唑胺药物在代谢过程中的变化情况具有十分重要的科学意义，同时对于控制药品质量和保证药品消费者的用药安全意义重大。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺氮氧化物(如式Ⅱ所示)的制备方法，该方法原料易得，反应条件温和，操作简便，易于大批量制备。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种如式Ⅱ所示化合物的制备方法，如式Ⅰ所示的底物(利奈唑胺)在有机溶剂中，以式Ⅲ所示的化合物(单过氧邻苯二甲酸)和/或式Ⅲ所示化合物的镁盐六水合物作为氧化剂，反应得到式Ⅱ所示的产物；
其中，R为H或卤素。
进一步，所述有机溶剂为C1～3的醇中的一种或多种；更优选有机溶剂为甲醇。
进一步，所述氧化剂与底物的质量比为0.1～10:1；更优选所述氧化剂与底物的质量比为0.5～2:1。
进一步，所述有机溶剂的体积与底物的质量比(ml:g)为1～30:1；更优选所述有机溶剂的体积与底物的质量比(ml:g)为5～15:1。
进一步，所述反应温度为-20～100℃；更优选所述反应温度为0～25℃。
进一步，所述制备包括以下步骤：所述底物先溶解于有机溶剂中，然后搅拌下加入氧化剂，反应得式Ⅱ所示的产物。
进一步，所述反应停止后，先浓缩至干，再加无机酸溶解，过滤；取滤液加无机碱调节pH至9～10，用有机溶剂萃取，合并有机层；有机层除水，再减压浓缩至干，得高纯度如式Ⅱ所示的产物。所述无机酸优选盐酸，所述优选氢氧化钠，所述用于萃取的有机溶剂优选二氯甲烷。所述有机层除水，具体可采用固体干燥剂，如无水硫酸镁。
本发明的有益技术效果是：
本发明提供了的合成(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺氮氧化物的方法，原料及氧化剂易得，条件温和，操作简单，易于大量制备；而且，获得氮氧化物收率达80％左右，HPLC含量达90％以上。因此，本发明获得的氮氧化物可广泛用于利奈唑胺的代谢过程的研究，或者作为对照品、标准品用于利奈唑胺的药品质量控制等，具有明显的药物研究意义及药物工业价值。
附图说明
图1为实施例1产物的HPLC含量分析图；
图2为实施例2产物的HPLC含量分析图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。其中未注明的详细反应条件和测试方法，按照本领域的常规进行。
实施例1
在250ml三口反应瓶中，加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺5g(0.015mol)，50ml甲醇，然后在搅拌条件下，加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物7.4g(0.015mol)；加入完成后，室温反应2小时，取样进行监测。
后处理：停止反应，浓缩至干，加入50ml 0.1mol/L的盐酸溶解，过滤，滤液加入氢氧化钠溶液调pH至9～10，用3×50ml二氯甲烷提取，弃去水层，合并有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到类白色固体4.3g，收率82.1％。
HPLC含量：97.31％(详见图1和表1)。
表1图1HPLC含量分析对应的数据表
| RT | Area | Height | ％Area | |
| 1 | 6.667 | 42100777 | 2273079 | 97.31 |
| 2 | 10.600 | 934566 | 53022 | 2.16 |
| 3 | 20.061 | 227518 | 8802 | 0.53 |
质谱检测：仪器型号：AccuTOF CS/CADM-YQ-003；
根据理论计算，其[M+]＝312.18378，[M+H]＝313.19160；低分辨质谱显示其[M+H]＝313.2，[M+Na]＝335.2，[M+K]＝351.2，这与式II所示的结构一致。
高分辨质谱显示其精确质量数[M+H]＝313.19062，实验结果误差在实验允许范围内，与其理论值相符。
氢谱：δ＝7.25(m，2H)，δ＝7.84(t，1H)为芳香氢，且从峰形分析可以确认是苯环上相邻的三取代；δ＝5.11(t，1H)为3-氨基奎宁结构中与氨基相连的CH；另外分子中还含有20个非芳香H(δ＝0.86～3.85)，其中9个是CH2结构，部分为与N原子直接相连，这与式II所示的结构相符。
实施例2
在250ml三口反应瓶中，加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺5g(0.015mol)，50ml甲醇，然后在搅拌条件下，加入单过氧邻苯二甲酸2.7g(0.015mol)；加入完成后，室温反应2小时，取样进行监测。
后处理：停止反应，浓缩至干，加入50ml 0.1mol/L的盐酸溶解，过滤，滤液加入氢氧化钠溶液调pH至9～10，用3×50ml二氯甲烷提取，弃去水层，合并有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到类白色固体4.1g，收率78.3％。
HPLC含量：95.42％(详见图2和表2)。
表2图2HPLC含量分析对应的数据表
| RT | Area | Height | ％Area | |
| 1 | 6.742 | 52055346 | 2066766 | 95.42 |
| 2 | 10.555 | 1563601 | 35225 | 2.87 |
| 3 | 20.051 | 935810 | 29728 | 1.72 |
质谱检测与式II所示的结构一致。
实施例3
在250ml三口反应瓶中，加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺5g(0.015mol)，50ml乙醇，然后在搅拌条件下，加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物7.4g(0.015mol)；加入完成后，室温反应2小时，取样进行监测。
后处理：停止反应，浓缩至干，加入50ml 0.1mol/L的盐酸溶解，过滤，滤液加入氢氧化钠溶液调pH至9～10，用3×50ml二氯甲烷提取，弃去水层，合并有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到类白色固体3.8g，收率72.6％。
质谱检测与式II所示的结构一致。
实施例4
在250ml三口反应瓶中，加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺5g(0.015mol)，50ml异丙醇，然后在搅拌条件下，加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物7.4g(0.015mol)；加入完成后，室温反应2小时，取样进行监测。
后处理：停止反应，浓缩至干，加入50ml 0.1mol/L的盐酸溶解，过滤，滤液加入氢氧化钠溶液调pH至9～10，用3×50ml二氯甲烷提取，弃去水层，合并有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到类白色固体3.2g，收率61.1％。
质谱检测与式II所示的结构一致。
实施例5
在250ml三口反应瓶中，加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺5g(0.015mol)，25ml甲醇和25ml乙醇，然后在搅拌条件下，加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物7.4g(0.015mol)；加入完成后，室温反应2小时，取样进行监测。
后处理：停止反应，浓缩至干，加入50ml 0.1mol/L的盐酸溶解，过滤，滤液加入氢氧化钠溶液调pH至9～10，用3×50ml二氯甲烷提取，弃去水层，合并有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到类白色固体4.1g，收率78.3％。
质谱检测与式Ⅱ所示的结构一致。
实施例中，HPLC含量测试的分析方法如下：
色谱条件：
色谱柱：Shim-pack VP-ODS 250*4.6mm；
检测波长：215nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：45度；
进样量：10ul；
稀释剂：乙腈：含0.04mol/L六氟磷酸钾和0.06mol/L高氯酸钠的水溶液(用磷酸调节pH值至3.0±0.1)＝35：65。
流动相A：含0.04mol/L六氟磷酸钾和0.06mol/L高氯酸钠的水溶液(用磷酸调节pH值至3.0±0.1)
流动相B：乙腈
梯度洗脱时间表如下：
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 75 | 25 |
| 40 | 65 | 35 |
| 50 | 65 | 35 |
| 50.1 | 75 | 25 |
| 60 | 75 | 25 |
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：如式Ⅰ所示的底物在有机溶剂中，以式Ⅲ所示的化合物和/或式Ⅲ所示化合物的镁盐六水合物作为氧化剂，反应得到式Ⅱ所示的产物；
其中，R为H或卤素。
2.根据权利要求1所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为C1～3的醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂与底物的质量比为0.1～10:1。
5.根据权利要求1所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂的体积与底物的质量比(ml:g)为1～30:1。
6.根据权利要求1所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为-20～100℃。
7.根据权利要求1至6任一项所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述制备包括以下步骤：所述底物先溶解于有机溶剂中，然后搅拌下加入氧化剂，反应得式Ⅱ所示的产物。
8.根据权利要求7所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：所述反应停止后，先浓缩至干，再加无机酸溶解，过滤；取滤液加无机碱调节pH至9～10，用有机溶剂萃取，合并有机层；有机层除水，再减压浓缩至干，得高纯度如式Ⅱ所示的产物。
9.根据权利要求8所述的如式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸，所述无机碱为氢氧化钠，所述用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷。
10.式Ⅲ所示的化合物和/或式Ⅲ所示化合物的镁盐六水合物作为氧化剂在制备式Ⅱ所示化合物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| US20010051722A1 (en) * | 1995-09-15 | 2001-12-13 | Gadwood Robert C. | Aminoaryl Oxazolidinone N-oxides |
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-
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BRIJESH KUMAR SRIVASTAVA ET AL.: "Synthesis and in vitro antibacterial activities of novel oxazolidinones", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 43, 27 May 2007 (2007-05-27) * |
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