CN104292174A - 一种制备缬沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备缬沙坦的方法，将N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲酰基联苯-2-基)四氮唑与甲醇钠反应，第二步加入DDQ氧化，第三步与L-缬氨酸甲酯反应，第四步与戊酰氯烷基化，第五步脱三苯甲基，第六步脱酯基，酸化后获得目标产物缬沙坦。在本发明中，通过威廉姆森醚合成步骤及DDQ氧化步骤提供了一种缬沙坦的新的制备方法，通过在脱三苯甲基的过程中采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂、以及在水解过程中使用1.3mol/L的氢氧化钠溶液，避免了由于碱性过强而产生的产物消旋化问题，对于保持缬沙坦产品的光学纯度具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言是一种制备缬沙坦的方法。
背景技术
缬沙坦(化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型的高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。缬沙坦的结构式如下：
关于缬沙坦的文献相当丰富，尤其集中在合成路线上，如Ivica以2'-四氮唑基-4-甲酰基联苯(四氮唑基被保护)为原料，与L-缬氨酸甲酯缩合制备仲胺中间体，再经正戊酰基化，最后脱去四氮唑的三苯甲基保护基和水解羧酸酯，得到缬沙坦。又如Donatienne等人以2'-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸甲酯缩合，生成亚胺中间体，然后还原得仲胺中间体，在碱存在下与正戊酰氯进行酰化反应，最后得到缬沙坦。
但是，目前常规合成方法中存在“因碱性过强而使产物发生消旋化”，因此需要提供一种新的合成方法，以解决上述技术问题。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提出一种新的制备缬沙坦的方法，所述方法通过威廉姆森法合成醚后通过D.D.Q.氧化成醛，提供了新的合成路径。在本发明的制备方法中，在脱保护基过程中采用磷酸二氢甲作为缓冲试剂，避免了因为碱性过强而使产物发生消旋化。
为了达到上述目的，本发明提供一种制备缬沙坦的方法，所述方法包含以下步骤：
1)以甲醇为反应溶剂，使反应物I(N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲酰基联苯-2-基)四氮唑)与甲醇钠室温反应，获得化合物II，
其中，反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为1：(1～5)，反应时间为30～180分钟；优选地，所述反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为1：(1～3)，反应时间为60～180分钟；
2)将化合物II溶解于二氯甲烷后，加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，CAS号：84-58-2)室温反应，获得化合物III，
其中，所述化合物II与DDQ的投料摩尔比为1：(1～2)，反应时间为30～240分钟，优选60～180分钟；
3)将化合物III和L-缬氨酸甲酯盐酸盐在无水条件下加入到二氯甲烷中搅拌10～60分钟后，再分批加入氰基硼氢化钠反应，获得化合物IV
其中，化学物III、L-缬氨酸甲酯盐酸盐和氰基硼氢化钠的投料摩尔比为1：(1～2)：(1～3)，加入所述氰基硼氢化钠后反应的反应时间为30～180分钟，优选30～120分钟；
4)向甲苯溶剂中加入化合物IV，然后，在0～20℃下继续加入三乙胺、正戊酰氯，进行反应，获得化合物V，
其中，所述化合物IV、三乙胺和正戊酰氯的投料摩尔比为1：(1～5)：(1～3)，反应温度优选为0～5℃，反应时间为1～5小时，优选1～2小时；
5)向乙腈溶剂中加入磷酸二氢钾水溶液和化合物V，回流反应得化合物VI，
其中，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度优选为0.05mol/L，反应温度为20～100℃，反应时间为1～6小时，并且优选地，反应温度为80℃，反应时间为4小时；以及，
6)将化合物VI投入甲苯中，再加入氢氧化钠水溶液反应完成后，酸化后获得目标产物缬沙坦(化合物VII)，
其中，所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为1.3mol/L，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为1～10小时，反应温度为0～50℃，并且优选地，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为8小时，反应温度为20℃；所述酸化是指：待化合物VI与氢氧化钠水溶液反应完成后，在5℃下调节反应体系pH值为1～2，有固体析出，过滤洗涤烘干后即获得目标产物缬沙坦(化合物VII)。
在本发明一实施例中，所述步骤3)中的氰基硼氢化钠分3～5次加入反应体系中。
在本发明一实施例中，所述步骤4)中正戊酰氯的投料方式为滴加。
本领域技术人员可知的是，上述每一步骤之后均可以选择性地包括本领域常规提纯步骤，例如：抽滤、过滤、洗涤或烘干等，具体例如如下。
在本发明一实施例中，
在所述步骤1)和步骤2)之间还可以包括：1.1)对步骤1)反应完成后的反应液进行抽滤旋干后，加入水和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡，水洗后再减压旋干，得到获得固体的化合物II；
在所述步骤2)和步骤3)之间还可以包括：2.1)对步骤2)反应完成后的反应液进行过滤后再减压旋干，获得固体的化合物III；
在所述步骤3)和步骤4)之间还可以包括：3.1)对步骤3)反应完成后的产物进行蒸馏水洗涤，再以无水硫酸镁干燥，获得固体的化合物IV；
在所述步骤4)和步骤5)之间还可以包括：4.1)对步骤4)反应完成后的反应液进行抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤后再水洗，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后获得固体的化合物V；
在所述步骤5)和步骤6)之间还可以包括：5.1)将步骤5)反应完成后的反应液冷却至室温，析出固体后进行抽滤，向滤液中加入二氯甲烷进行萃取并分液，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩，再加入无水乙醚以析出固体，过滤后获得固体化合物VI；
在步骤6)之后还可以包括：6.1)对酸化后获得的反应液进行过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干后即获得目标产物缬沙坦；6.2)将步骤6.1)获得的缬沙坦进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯，体积比为20:1。
需要说明的是，如无特别说明，本发明所涉及的试剂均为市售试剂，且所述室温是指25℃。
本发明制备缬沙坦的方法中，重点在于通过威廉姆森醚合成(步骤1)和DDQ氧化(步骤2)为合成缬沙坦提供了新的一条路线，同时，在脱三苯甲基的过程中(步骤5)，采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂，水解过程中(步骤6)使用1.3mol/L的氢氧化钠溶液，以避免由于碱性过强而消旋化。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：通过威廉姆森醚合成步骤及DDQ氧化步骤提供了一种缬沙坦的新的制备方法，通过在脱三苯甲基的过程中采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂、以及在水解过程中使用1.3mol/L的氢氧化钠溶液，避免了由于碱性过强而产生的产物消旋化问题，对于保持缬沙坦产品的光学纯度具有重要的意义。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
本发明提供一种制备缬沙坦的新方法，该方法的合成路径如下所示。
实施例一
1.缬沙坦的制备
室温下在100mL烧瓶中加入20mL甲醇、5.56g N-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和0.81g甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。
将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入2.27gD.D.Q.搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。
在无水条件下，将上一步产物和1.4g L-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL的三口烧瓶中，然后加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用25mL的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。
在50mL三口烧瓶中，将上一步产物溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，0℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用25mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，20mL水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。
将40mL乙腈、25mL0.05mol·L-1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。
把上一步产物和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL1.3mol·L-1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用20mL甲苯洗涤2次。在5℃下，水层用稀盐酸调pH至2，有类白色固体析出，继续保持5℃下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。
2.缬沙坦精制
将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为20:1。经核磁数据验证，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.8(s，1H)，7.55(d，J＝11.8Hz，2H)，7.37(d，J＝12.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.11(d，J＝12.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.14(t，J＝12.6Hz，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，1.03(d，J＝10.4Hz，6H)，0.98(t，J＝9.8Hz，3H)。
实施例二
1.缬沙坦的制备
室温下在100mL烧瓶中加入20mL甲醇、5.56g N-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和1.2g甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。
将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入2.27gD.D.Q.搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。
在无水条件下，将上一步产物和1.4g L-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL的三口烧瓶中，然后加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用25mL的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。
在50mL三口烧瓶中，将上一步产物溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，5℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用25mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，20mL水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。
将40mL乙腈、25mL0.1mol·L-1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。
把上一步产物和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL1.3mol·L-1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用20mL甲苯洗涤2次。在5℃下，水层用稀盐酸调pH至2，有类白色固体析出，继续保持5℃下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。
2.缬沙坦精制
将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为20:1。经核磁数据验证，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.8(s，1H)，7.55(d，J＝11.8Hz，2H)，7.37(d，J＝12.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.11(d，J＝12.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.14(t，J＝12.6Hz，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，1.03(d，J＝10.4Hz，6H)，0.98(t，J＝9.8Hz，3H)。
实施例三
1.缬沙坦的制备
室温下在100mL烧瓶中加入20mL甲醇、5.56g N-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和0.81g甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。
将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入3.27gD.D.Q.搅拌120分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。
在无水条件下，将上一步产物和1.4g L-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL的三口烧瓶中，然后加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用25mL的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。
在50mL三口烧瓶中，将上一步产物溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，5℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用25mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，20mL水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。
将40mL乙腈、25mL0.1mol·L-1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。
把上一步产物和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL0.5mol·L-1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用20mL甲苯洗涤2次。在5℃下，水层用稀盐酸调pH至2，有类白色固体析出，继续保持5℃下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。
2.缬沙坦精制
将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为20:1。经核磁数据验证，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.8(s，1H)，7.55(d，J＝11.8Hz，2H)，7.37(d，J＝12.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.11(d，J＝12.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.14(t，J＝12.6Hz，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，1.03(d，J＝10.4Hz，6H)，0.98(t，J＝9.8Hz，3H)。
实施例四
1.缬沙坦的制备
室温下在100mL烧瓶中加入20mL甲醇、5.56g N-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和0.81g甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。
将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入3.5gD.D.Q.搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。
在无水条件下，将上一步产物和1.4g L-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL的三口烧瓶中，然后加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用25mL的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。
在50mL三口烧瓶中，将上一步产物溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，5℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用25mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，20mL水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。
将40mL乙腈、25mL0.1mol·L-1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。
把上一步产物和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL1.3mol·L-1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用20mL甲苯洗涤2次。在5℃下，水层用稀盐酸调pH至2，有类白色固体析出，继续保持5℃下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。
2.缬沙坦精制
将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为20:1。经核磁数据验证，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.8(s，1H)，7.55(d，J＝11.8Hz，2H)，7.37(d，J＝12.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.11(d，J＝12.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.14(t，J＝12.6Hz，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，1.03(d，J＝10.4Hz，6H)，0.98(t，J＝9.8Hz，3H)。
实施例五
1.缬沙坦的制备
室温下在100mL烧瓶中加入20mL甲醇、5.56g N-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和0.81g甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。
将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入3.5gD.D.Q.搅拌120分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。
在无水条件下，将上一步产物和1.4g L-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL的三口烧瓶中，然后加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用25mL的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。
在50mL三口烧瓶中，将上一步产物溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，0℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用25mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，20mL水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。
将40mL乙腈、25mL0.1mol·L-1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。
把上一步产物和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL2.0mol·L-1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用20mL甲苯洗涤2次。在5℃下，水层用稀盐酸调pH至2，有类白色固体析出，继续保持5℃下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。
2.缬沙坦精制
将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为20:1。经核磁数据验证，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.8(s，1H)，7.55(d，J＝11.8Hz，2H)，7.37(d，J＝12.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.11(d，J＝12.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.14(t，J＝12.6Hz，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，1.03(d，J＝10.4Hz，6H)，0.98(t，J＝9.8Hz，3H)。
实施例六
1.缬沙坦的制备
室温下在100mL烧瓶中加入20mL甲醇、5.56g N-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和0.81g甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。
将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入2.27gD.D.Q.搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。
在无水条件下，将上一步产物和1.4g L-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL的三口烧瓶中，然后加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分三批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用25mL的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。
在50mL三口烧瓶中，将上一步产物溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，5℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用25mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，20mL水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。
将40mL乙腈、25mL0.05mol·L-1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。
把上一步产物和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL2.0mol·L-1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用20mL甲苯洗涤2次。在5℃下，水层用稀盐酸调pH至2，有类白色固体析出，继续保持5℃下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。
2.缬沙坦精制
将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为20:1。经核磁数据验证，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.8(s，1H)，7.55(d，J＝11.8Hz，2H)，7.37(d，J＝12.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.11(d，J＝12.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.14(t，J＝12.6Hz，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，1.03(d，J＝10.4Hz，6H)，0.98(t，J＝9.8Hz，3H)。
实施例七
1.缬沙坦的制备
室温下在100mL烧瓶中加入20mL甲醇、5.56g N-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和0.81g甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。
将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入2.27gD.D.Q.搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。
在无水条件下，将上一步产物和1.4g L-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL的三口烧瓶中，然后加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用25mL的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。
在50mL三口烧瓶中，将上一步产物溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，0℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用25mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，20mL水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。
将40mL乙腈、25mL0.1mol·L-1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。
把上一步产物和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL1.0mol·L-1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用20mL甲苯洗涤2次。在5℃下，水层用稀盐酸调pH至2，有类白色固体析出，继续保持5℃下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。
2.缬沙坦精制
将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比为20:1。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：通过威廉姆森醚合成步骤及DDQ氧化步骤提供了一种缬沙坦的新的制备方法，通过在脱三苯甲基的过程中采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂、以及在水解过程中使用1.3mol/L的氢氧化钠溶液，避免了由于碱性过强而产生的产物消旋化问题，对于保持缬沙坦产品的光学纯度具有重要的意义。
本发明已由上述相关实施例加以描述，然而上述实施例仅为实施本发明的范例。必需指出的是，已公开的实施例并未限制本发明的范围。相反地，包含于权利要求书的精神及范围的修改及均等设置均包括于本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：
1)以甲醇为反应溶剂，使反应物I与甲醇钠室温反应，获得化合物II，
2)将化合物II溶解于二氯甲烷后，加入DDQ室温反应，获得化合物III，
3)将化合物III和L-缬氨酸甲酯盐酸盐在无水条件下加入到二氯甲烷中搅拌10～60分钟后，再分批加入氰基硼氢化钠反应，获得化合物IV，
4)向甲苯溶剂中加入化合物IV，然后，在0～20℃下继续加入三乙胺、正戊酰氯，进行反应，获得化合物V，
5)向乙腈溶剂中加入磷酸二氢钾水溶液和化合物V，回流反应获得化合物VI，
以及，
6)将化合物VI投入甲苯中，再加入氢氧化钠水溶液反应完成后，酸化后获得目标产物缬沙坦，
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤6)中的酸化是化合物VI与氢氧化钠水溶液反应完成后，在5℃下调节反应体系pH值为1～2，析出固体，所述固体即为目标产物缬沙坦。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为1：(1～5)，反应时间为30～180分钟；优选地，所述反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为1：(1.2～1.5)，反应时间为60～180分钟。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述化合物II与DDQ的投料摩尔比为1：(1～2)，反应时间为30～240分钟，优选60～180分钟。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述化合物III、L-缬氨酸甲酯盐酸盐和氰基硼氢化钠的投料摩尔比为1：(1～2)：(1～3)；所述氰基硼氢化钠分3～5次加入反应体系中；加入所述氰基硼氢化钠后反应的反应时间为30～180分钟，优选30～120分钟。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述化合物IV、三乙胺和正戊酰氯的投料摩尔比为1：(1～5)：(1～3)；素数正戊酰氯投料方式为滴加；反应温度优选为0～5℃，反应时间为1～5小时，优选1～2小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度为0.05mol/L，反应温度为20～100℃，反应时间为1～6小时；并且优选地，反应温度为80℃，反应时间为4小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤6)中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为1.3mol/L，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为1～10小时，反应温度为0～50℃；并且优选地，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为8小时，反应温度为20℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的氰基硼氢化钠分3～5次加入反应体系中；所述步骤4)中正戊酰氯的投料方式为滴加。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤中的至少一步骤：
在所述步骤1)和步骤2)之间还包括：1.1)对步骤1)反应完成后的反应液进行抽滤旋干后，加入水和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡，水洗后再减压旋干，得到获得固体的化合物II；
在所述步骤2)和步骤3)之间还包括：2.1)对步骤2)反应完成后的反应液进行过滤后再减压旋干，获得固体的化合物III；
在所述步骤3)和步骤4)之间还包括：3.1)对步骤3)反应完成后的产物进行蒸馏水洗涤，再以无水硫酸镁干燥，获得固体的化合物IV；
在所述步骤4)和步骤5)之间还包括：4.1)对步骤4)反应完成后的反应液进行抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤后再水洗，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后获得固体的化合物V；
在所述步骤5)和步骤6)之间还包括：5.1)将步骤5)反应完成后的反应液冷却至室温，析出固体后进行抽滤，向滤液中加入二氯甲烷进行萃取并分液，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩，再加入无水乙醚以析出固体，过滤后获得固体化合物VI；或者，
在步骤6)之后还可以包括：6.1)对酸化后析出的固体进行过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干后即获得目标产物缬沙坦；6.2)将步骤6.1)获得的缬沙坦进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯，体积比为20:1。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150121 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |