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CN104292146A - 特拉匹韦中间体及其制备方法 - Google Patents

特拉匹韦中间体及其制备方法 Download PDF

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CN104292146A
CN104292146A CN201310254217.0A CN201310254217A CN104292146A CN 104292146 A CN104292146 A CN 104292146A CN 201310254217 A CN201310254217 A CN 201310254217A CN 104292146 A CN104292146 A CN 104292146A
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
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Abstract

本发明公开了特拉匹韦中间体及其制备方法。该特拉匹韦中间体为如1所示的化合物。特拉匹韦中间体化合物2的制备方法包括下述步骤：有机溶剂中，在脱硫试剂的作用下，将化合物1进行脱硫反应，即可制得化合物2；其中，R1为C1-C6直链或支链烷基，n为0、1或2，Z为氨基保护基。本发明的特拉匹韦中间体的制备方法简单易行。

Description

特拉匹韦中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及特拉匹韦中间体及其制备方法。
背景技术
全球范围内，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染率约为3%，感染的总人数约为2亿。由于HCV的高感染率并可导致如肝硬化、肝癌等严重的潜在并发症，因而HCV是人类生命健康的一个严重的威胁。按照Simmonds命名系统，HCV可分为6个主要基因型即I-VI，各型又可分为若干个亚型（如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等）。我国的HCV感染者约4000万，其中69%为I型感染（以Ib型为主）。目前治疗慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）和利巴韦林（RBV）联合用药，此种疗法在HCV I型患者中约50%的患者不能产生持续病毒学应答，且有不良反应，因而亟需开发有效的治疗药物。由于这种需要，抗HCV新药研发十分活跃，目前有50余种抗HCV候选药物正在或已获批准进行临床试验。在这些药物中，特拉匹韦（Incivek(Telaprevir)）于2011年5月23日被美国FDA（食品药物管理局）批准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合用于治疗成人慢性丙型肝炎。
特拉匹韦
特拉匹韦（Telaprevir）是由美国弗特克斯有限公司（Vertexpharmaceutical）开发的慢性丙肝治疗药，是一种口服有效的HCV NS3蛋白酶抑制剂，是对一种具有高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸残基进行系统性截短和修饰而发现的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此丝氨酸结合形成共价加合物，从而导致NS3失活。发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，对既往未经治疗的慢性HCV基因Ⅰ型感染病人，在聚乙二醇干扰素-利巴韦林标准治疗基础上加用Telaprevir，与单纯标准治疗相比，可显著增加持续病毒应答率。
Telaprevir的原始化合物专利WO02/18369A2中公开的Telaprevir的合成方法中涉及以下三个关键中间体：
关键中间体1     关键中间体2     关键中间体3
其中关键中间体1的主要合成方法报道的有以下三种：
（1）原化合物专利WO02/18369A2中报道了以(1S,3aR,6aS)-1-乙基-2-(苯基甲基)-4-氧代六氢环戊烷并[c]吡咯-1,2(1H)-二羧酸酯为起始原料经4步得到关键中间体1，合成路线如下。
关键中间体1
（2）专利US2007/0087973A1报道了以(3aR,6aS)-七氢环戊烷并[c]吡咯为起始原料经4步得到关键中间体1的草酸盐，合成路线如下。
关键中间体1的草酸盐
（3）专利WO2010/008828A2报道了以(3aR,6aS)-七氢环戊烷并[c]吡咯为起始原料，经酶催化氧化等共5步反应得到关键中间体1，合成路线如下。
关键中间体1
考虑到丙型肝炎病毒（“HCV”）蛋白酶抑制剂的重要性，新颖的制备该抑制剂的中间体始终是令人感兴趣的。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于是提供了一种与现有技术完全不同的特拉匹韦中间体及其制备方法。本发明的特拉匹韦中间体的制备方法简单易行。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种特拉匹韦中间体化合物2的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，在脱硫试剂的作用下，将化合物1进行脱硫反应，即可制得化合物2；
其中，R1为C1-C6直链或支链烷基，n为0、1或2，Z为氨基保护基。
本发明中，所述的R1较佳地为C1-C4直链或支链烷基。
本发明中，所述的Z较佳地为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基，更佳地为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
其中，所述的脱硫反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
所述的脱硫试剂较佳地为雷尼镍。
所述的脱硫试剂与化合物1的质量比较佳地为（5:1～20:1），更佳地为（5:1～15:1），最佳地为（5:1～10:1）。
所述的有机溶剂较佳地为醚类溶剂、卤代烃溶剂、芳香烃溶剂、醇类溶剂、乙腈、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）和DMSO（二甲基亚砜）中的一种或多种，更佳地为醇类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和四氢吡喃（THP）中的一种或多种。所述的卤代烃溶剂较佳地为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种。所述的芳香烃溶剂较佳地为甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯和氯苯中的一种或多种。所述的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更佳地为乙醇。
所述的有机溶剂与化合物1的体积质量比较佳地为5～20ml/g。
所述的脱硫反应的温度较佳地为20～120℃，更佳地为40～100℃，最佳地为60～80℃。
所述的脱硫反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以化合物1消失时作为反应的终点，所述的脱硫反应的时间较佳地为4～8小时。
本发明中，所述的化合物1可由下述方法制得：溶剂中，催化剂的作用下，将化合物E与硫醇试剂F进行反应，即可制得化合物1；
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
所述的催化剂较佳地为路易斯酸，更佳地为三氟化硼乙醚、三氯化铝和三氟乙酸中的一种或多种，最佳地为三氟化硼乙醚。
所述的催化剂与化合物E的摩尔比较佳地为（0.1:1～1:1），更佳地为（0.1:1～0.5:1），最佳地为（0.1:1～0.3:1）。
所述的溶剂较佳地为醚类溶剂、卤代烃溶剂、芳香烃溶剂、酯类溶剂、乙腈、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）和DMSO（二甲基亚砜）中的一种或多种，更佳地为卤代烃溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和四氢吡喃（THP）中的一种或多种。所述的卤代溶剂烃较佳地为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种，更佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃溶剂较佳地为甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯和氯苯中的一种或多种。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。
所述的溶剂与化合物E的体积质量比较佳地为5～20ml/g。
所述的硫醇试剂F与化合物E的摩尔比较佳地为（1:1～5:1），更佳地为（1:1～3:1），最佳地为（1:1～1.5:1）。
所述的反应的温度较佳地为0～80℃，更佳地为20～60℃，最佳地为20～30℃。
所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以化合物E消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为0.5～4小时。
本发明中，所述的化合物E可按文献J.Org.Chem.,Vol.59,No.10,1994中的方法制备，其制备路线如下：
步骤①包括下述步骤：在有机溶剂中化合物A与溴乙酸酯反应制得化合物B，相对于化合物A，溴乙酸酯可以约1摩尔当量至约3摩尔当量使用，优选1摩尔当量至2摩尔当量使用，更优选1.2个摩尔当量使用，可用的溴乙酸酯包括溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯等，优选溴乙酸乙酯。可用的溶剂包括芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；酯类溶剂，例如乙酸乙酯等；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等；优选溶剂为醇类溶剂，更优选乙醇。步骤①的反应可在20℃～120℃，优选40℃～90℃，更优选70℃～90℃的温度下进行3～6h或直到反应完全。
步骤②包括下述步骤：在有机溶剂中，有机碱的作用下，化合物B与2-环戊烯酮经1,3-偶极环加成得到化合物C。相对于化合物B，2-环戊烯酮可以约2摩尔当量～8摩尔当量使用，优选2摩尔当量～4摩尔当量，更优选3摩尔当量～4摩尔当量使用。相对于化合物B，有机碱可以约1摩尔当量～约4摩尔当量使用，优选1摩尔当量～3摩尔当量，更优选约1摩尔当量～约2摩尔当量使用。可用的有机碱包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺（DIEA），三丙胺等，优选三乙胺。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、THF、甲基叔丁基醚、THP等；卤代烃溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等；和其他溶剂，例如乙腈、DMF、DMSO等或其合适的混合物。优选溶剂为其他溶剂，更优选乙腈。步骤②的反应可在约-20℃～约80℃，优选0℃～50℃，更优选约10℃～30℃的温度下进行约24～26h或直到反应完全。
步骤③包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂和三正丁基氢化锡的作用下，化合物C经自由基反应以及与盐酸成盐反应得到化合物D，其中自由基反应这一步中，相对于化合物C，三正丁基氢化锡通常可以约1摩尔当量～5摩尔当量使用，优选1摩尔当量～3摩尔当量，更优选约1摩尔当量～1.3摩尔当量使用；相对于化合物C，催化剂通常可以约0.01摩尔当量～约0.5摩尔当量使用，优选0.05～0.3摩尔当量，更优选约0.1摩尔当量～约0.15摩尔当量使用。可用的催化剂包括AIBN。可用的有机溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、THF、甲基叔丁基醚、THP等；卤代烃溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等；和其他溶剂，例如乙腈、DMF、DMSO等或其合适的混合物。优选溶剂为芳香溶剂，更优选甲苯。自由基反应这一步中，反应可在约25℃～约150℃，优选50℃～120℃，更优选约80℃～100℃温度下进行约8h或直到反应完全。其中与盐酸成盐这一步反应中，相对于化合物C，盐酸通常可以约1摩尔当量～约5摩尔当量使用，优选1摩尔当量～3摩尔当量，更优选约1摩尔当量～约1.5摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、THF、甲基叔丁基醚、THP等；卤代烃溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等；和其他溶剂，例如乙腈、DMF、DMSO等或其合适的混合物。优选溶剂为酯类溶剂，更优选乙酸乙酯。与盐酸成盐这一步反应可在约0℃～约80℃，优选20℃～60℃，更优选约20℃～约30℃反应进行约14h或直到反应完全。
步骤④包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，化合物D与氨基保护基试剂反应得到化合物E，相对于化合物D，氨基保护基试剂通常可以约1摩尔当量～约5摩尔当量，优选1摩尔当量～3摩尔当量，更优选约1摩尔当量～约1.5摩尔当量使用，可用的氨基保护基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基等，优选苄氧羰基和叔丁氧羰基。相对于化合物D，碱通常可以约1摩尔当量～约5摩尔当量使用，优选1摩尔当量～3摩尔当量，更优选约1摩尔当量～约1.5摩尔当量使用。可用的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，优选氢氧化钠。可用的有机溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、THF、甲基叔丁基醚、THP等；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等；和其他溶剂，例如乙腈、DMF、DMSO等或其合适的混合物。优选酯类溶剂，更优选乙酸乙酯。步骤④的反应可以约在约-20℃～约80℃，优选-10℃～50℃，更优选约0℃～约30℃的温度下进行4～6h或直到反应完全。
本发明还提供了一种如式1所示的特拉匹韦中间体，
其中，R1为C1-C6直链或支链烷基，n为0、1或2，Z为氨基保护基。
本发明中，所述的R1较佳地为C1-C4直链或支链烷基。
本发明中，所述的Z较佳地为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基，更佳地为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
本发明还提供了一种特拉匹韦中间体化合物1的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，催化剂的作用下，将化合物E与硫醇试剂F进行反应，即可制得化合物1；
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
所述的催化剂较佳地为路易斯酸，更佳地为三氟化硼乙醚、三氯化铝和三氟乙酸中的一种或多种，最佳地为三氟化硼乙醚。
所述的催化剂与化合物E的摩尔比较佳地为（0.1:1～1:1），更佳地为（0.1:1～0.5:1），最佳地为（0.1:1～0.3:1）。
所述的溶剂较佳地为醚类溶剂、卤代烃溶剂、芳香烃溶剂、酯类溶剂、乙腈、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）和DMSO（二甲基亚砜）中的一种或多种，更佳地为卤代烃溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和四氢吡喃（THP）中的一种或多种。所述的卤代烃溶剂较佳地为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种，更佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃溶剂较佳地为甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯和氯苯中的一种或多种。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。
所述的溶剂与化合物E的体积质量比较佳地为5～20ml/g。
所述的硫醇试剂F与化合物E的摩尔比较佳地为（1:1～5:1），更佳地为（1:1～3:1），最佳地为（1:1～1.5:1）。
所述的反应的温度较佳地为0～80℃，更佳地为20～60℃，最佳地为20～30℃。
所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以化合物E消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为0.5～4小时。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的特拉匹韦中间体的制备方法简单易行。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
2-环戊烯酮购自上海特伯化学科技有限公司，4-甲基-5-羟乙基噻唑、1,2-乙二硫醇、雷尼镍购自上海达瑞精细化工有限公司，雷尼镍型号为RTH-3110。三正丁基氢化锡，偶氮二异丁腈购自百灵威化学，其余试剂和溶剂均购自国药集团化学试剂有限公司。无水二氯甲烷由二氯甲烷与五氧化二磷回流后蒸馏所得。
实施例1
化合物C的制备（按文献J.Org.Chem.,Vol.59,No.10,1994中的方法）：
在20℃下，向三口烧瓶中加入4-甲基-5-羟乙基噻唑（40g,0.27mol）、溴乙酸乙酯（37.1ml,0.33mol）、EtOH400ml，升温至回流，搅拌3个小时，停止加热，旋蒸除去溶剂。用CH2Cl2和乙醚重结晶得50g白色固体B。
在N2保护下，将化合物B（20g,64.5mmol）、2-环戊烯酮（25g,304.5mmol）和无水乙腈加入反应瓶中，在25℃下，向悬浮液中缓慢滴加三乙胺（7.17g,70.9mmol），滴加完毕，氮气保护下室温反应24h。向反应液中加入100ml水淬灭反应，用乙醚萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得17.9g棕色油状物。柱层析得到13.6g C-1和2.0gC-2。
Z为苄氧羰基时，化合物E的制备（按文献J.Org.Chem.,Vol.59,No.10,1994中的方法）：
在20℃下，向三口烧瓶中加入C-1和C-2（3.5g,11.25mmol），AIBN（278mg,1.69mmol）、三正丁基氢化锡（3.9ml,14.63mmol）和无水甲苯（35ml），在N2的保护下，升温至回流，搅拌8h，旋蒸除去溶剂，得残留物。将残留物、1N HCl（15ml,14.3mmol）和乙醚（15ml）加入反应瓶中，室温搅拌14h，用乙酸乙酯萃取水相，取水相投下一步反应。
在20℃下，向三口烧瓶中加入上一步水相、乙酸乙酯（30ml）和氯甲酸苄酯（1.7ml,12.4mmol），将两相溶液冷却至0℃。向溶液中缓慢滴加2NNaOH水溶液（15.8ml,31.5mmol），滴加完毕，保持0℃搅拌1h，升至20℃反应3h。用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得黄色油状物2.8g，柱层析得2.4g白色固体（化合物E）。
实施例2
n为0，R1为乙基，Z为苄氧羰基时，化合物1的制备：
在N2保护下，向三口烧瓶中加入化合物E（2g,6.04mmol）、1,2-乙二硫醇（0.8ml,9.05mmol）和无水二氯甲烷（20ml），20℃下向反应液中缓慢滴加三氟化硼乙醚（0.5ml,3.13mmol），滴加完毕，搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得2.6g淡黄色油状物。柱层析得2.3g化合物1为无色油状物，收率为92%。m/z(M+Na+)430.01,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.27(m,3H),1.69(s,1H),2.15-2.35(m,3H),2.81-2.86(m,1H),3.01-3.06(m,1H),3.28(s,4H),3.51-3.59(m,1H),3.75-3.82(m,1H),4.07-4.30(m,3H)5.04-5.16(m,2H),7.26-7.36(m,5H)。
实施例3
n为1，R1为乙基，Z为苄氧羰基时，化合物1的制备：
在N2保护下，向三口烧瓶中加入化合物E（0.5g,1.51mmol）、1,3-丙二硫醇（0.25ml,2.26mmol）和无水二氯甲烷（8ml），20℃下向反应液中缓慢滴加三氟化硼乙醚（0.2ml,1.25mmol），滴加完毕，搅拌0.5h,加入饱和碳酸氢钠（20ml）淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得0.6g淡黄色油状物。经硅胶柱层析纯化，得0.5g化合物1为无色油状物，收率为93%。m/z(M+Na+)444.01,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.27(m,3H),1.69(s,1H),1.88-1.97(m,1H),2.11-2.13(m,3H),2.31-2.41(m,1H),2.72-2.91(m,3H),2.92-3.01(m,2H),3.26-3.32(m,1H),3.62-3.79(m,2H),4.07-4.09(m,1H),4.11-4.20(m,2H),5.03-5.29(m,2H),7.26-7.36(m,5H)。
实施例4
Z为叔丁氧羰基的化合物E的制备（化合物D的制备同实施例1）：
在20℃下，向三口烧瓶中加入实施例例1中含D化合物的水相、四氢呋喃（30ml）和二碳酸二叔丁酯（2.8ml,12.4mmol），将两相溶液冷却至0℃。向溶液中缓慢滴加2N NaOH水溶液（15.8ml,31.5mmol），滴加完毕，保持0℃搅拌1h，升至20℃反应3h。用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得黄色油状物2.4g，柱层析得2.0g无色油状物（化合物E）。
实施例5
n为0，R1为乙基，Z为叔丁氧羰基时，化合物1的制备：
在N2保护下，向三口烧瓶中加入化合物E（0.5g,2.13mmol）、1,2-丙二硫醇（0.27ml,3.19mmol）和无水二氯甲烷（8ml），20℃下向反应液中缓慢滴加三氟化硼乙醚（0.2ml,1.25mmol），滴加完毕，搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷（20ml×3）萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得0.6g淡黄色油状物。柱层析得0.5g化合物1为无色油状物，收率为93%。m/z(MH+)312.011H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.28(m,3H),1.45(s,9H)1.70(s,1H),2.13-2.34(m,3H),2.83-2.86(m,1H),3.03-3.08(m,1H),3.28(s,4H),3.51-3.59(m,1H),3.75-3.82(m,1H),4.07-4.30(m,3H)。
实施例6
n为1，R1为乙基，Z为叔丁氧羰基时，化合物1的制备：
在N2保护下，向三口烧瓶中加入化合物E（0.5g,2.13mmol）、1,3-丁二硫醇（0.34ml,3.19mmol）和无水二氯甲烷（8ml），20℃下向反应液中缓慢滴加三氟化硼乙醚（0.2ml,1.25mmol），滴加完毕，搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得0.6g淡黄色油状物。柱层析得0.5g化合物1为无色油状物，收率为93%。m/z(MH+)326.011H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.27(m,3H),1.45(s,9H)1.69(s,1H),1.88-1.97(m,1H),2.11-2.13(m,3H),2.31-2.41(m,1H),2.72-2.91(m,3H),2.92-3.01(m,2H),3.26-3.32(m,1H),3.62-3.79(m,2H),4.07-4.09(m,1H),4.11-4.20(m,2H)。
实施例7
n为0，R1为乙基，Z为苄氧羰基时，由化合物1制备化合物2：
在N2保护下，向三口瓶中加入化合物1（2g,4.91mmol），无水乙醇（20ml），雷尼镍（20g）搅拌，升温（80℃）至回流。反应4h后，过滤，取滤液，旋蒸除去溶剂得1.4g无色液体，经硅胶柱层析得1.0g化合物2为无色油状物，收率为64%。
实施例8
n为0，R1为乙基，Z为叔丁氧基时，由化合物1制备化合物2：
在N2保护下，向三口瓶中加入化合物1（2g,6.43mmol），无水乙醇（20ml），雷尼镍（20g）搅拌，升温（80℃）至回流。反应4h后，过滤，取滤液，旋蒸除去溶剂得1.2g无色液体，经硅胶柱层析得0.86g化合物2为无色油状物，收率为61%。

Claims (14)

1.一种特拉匹韦中间体化合物2的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：有机溶剂中，在脱硫试剂的作用下，将化合物1进行脱硫反应，即可制得化合物2；
其中，R1为C1-C6直链或支链烷基，n为0、1或2，Z为氨基保护基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1为C1-C4直链或支链烷基；所述的Z为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱硫试剂为雷尼镍；所述的脱硫试剂与化合物1的质量比为（5:1～20:1），较佳地为（5:1～15:1），更佳地为（5:1～10:1）。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醚类溶剂、卤代烃溶剂、芳香烃溶剂、醇类溶剂、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和四氢吡喃中的一种或多种；所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种；所述的芳香烃溶剂为甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯和氯苯中的一种或多种；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱硫反应的温度为20～120℃，较佳地为40～100℃，更佳地为60～80℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物1由下述方法制得：溶剂中，催化剂的作用下，将化合物E与硫醇试剂F进行反应，即可制得化合物1；
然后，按照权利要求1的方法，即可制得化合物2。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为路易斯酸，较佳地为三氟化硼乙醚、三氯化铝和三氟乙酸中的一种或多种，更佳地为三氟化硼乙醚；所述的催化剂与化合物E的摩尔比为（0.1:1～1:1），较佳地为（0.1:1～0.5:1），更佳地为（0.1:1～0.3:1）。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醚类溶剂、卤代烃溶剂、芳香烃溶剂、酯类溶剂、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和四氢吡喃中的一种或多种；所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种；所述的芳香烃溶剂为甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯和氯苯中的一种或多种；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的硫醇试剂F与化合物E的摩尔比为（1:1～5:1），较佳地为（1:1～3:1），更佳地为（1:1～1.5:1）。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为0～80℃，较佳地为20～60℃，更佳地为20～30℃。
13.一种如式1所示的特拉匹韦中间体，
其中，R1、n和Z为如权利要求1或2所述。
14.一种如权利要求13所述的特拉匹韦中间体1的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：溶剂中，催化剂的作用下，将化合物E与硫醇试剂F进行反应，即可制得化合物1；
其中，各反应条件如权利要求7～12中任一项所述。
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