CN104292128A - 一种沙芬酰胺晶型a - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及沙芬酰胺晶型A及其制备方法、含有它的药物组合物及其在治疗治疗帕金森病、阿尔兹海默病的用途。所述的沙芬酰胺晶型A，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.018、11.575、13.988、14.553、15.239、15.611、16.567、17.235、17.491、18.859、19.671、20.915、21.349、22.074、23.663、24.311、27.468、28.432、30.302度2θ处有峰。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及沙芬酰胺晶型A及其制备方法、含有它的药物组合物及其在治疗治疗帕金森病、阿尔兹海默病的用途。
背景技术
沙芬酰胺（safinamide）由致力于开发中枢神经系统疾病药物的制药公司纽隆（Newron）及其市场合作伙伴赞邦（Zambon）联合研制开发。沙芬酰胺是一种钠通道和钙通道复合阻断剂，释放谷氨酸，又是选择性MAO-B抑制剂，能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。
沙芬酰胺与其竞争产品相比具有两个优点。第一，它对MAO-B具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制（dietary restrictions），这在同类的其它药品中仍然是一个很大的问题；第二，沙非酰胺有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放（glutamate release ）的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用，相比目前只提供对症治疗的情况，沙非酰胺更能满足市场上的关键未得到满足需求，目前的MAO-B抑制剂，特别是的雷沙吉兰，也已经提出了具有神经保护作用，但临床数据并不能充分支持这一假设。 因此，沙芬酰胺很可能会成为更受医生青睐的药品。无论如何，医生对这个药物药寄予厚望，相信它能减缓疾病的进展。
本品已分别于2013年12月5日、2014年5月29日向EMA，FDA提交了上市申请，其申报的剂型为片剂，工艺上采用直接压片，但沙芬酰胺具有稳定性差的特点。因而寻求一种稳定的沙芬酰胺晶型迫在眉睫。本发明人在不断的研究的过程中，通过试验摸索，意外的制备出了一种新的稳定的沙芬酰胺晶型A。
发明内容
本发明的目的是提供稳定的沙芬酰胺晶型A。
本发明所述的沙芬酰胺晶型A结构式如下：
本发明所提供的沙芬酰胺晶型A，经X-粉末衍射法测定了其特征，其具有以下光谱学特性。采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪对对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流40mA，狭缝为1.0/1.0/Ni/0.2，步长为0.02°；其X- 射线粉末衍射图表征以2θ 衍射角（Angle）、晶面间距（d-value）和衍射相对强度（Intensity%）表示，具体见表1。
表1 沙芬酰胺晶型A的X- 射线粉末衍射图表征数据
| Peak no | Angle | d-value | Intensity% |
| 1 | 9.018 | 9.798 | 10.4 |
| 2 | 11.575 | 7.639 | 32.9 |
| 3 | 13.988 | 6.326 | 344.0 |
| 4 | 14.553 | 6.082 | 10.4 |
| 5 | 15.239 | 5.809 | 48.0 |
| 6 | 15.611 | 5.672 | 25.9 |
| 7 | 16.567 | 5.347 | 24.4 |
| 8 | 17.235 | 5.141 | 64.6 |
| 9 | 17.491 | 5.066 | 19.5 |
| 10 | 18.859 | 4.702 | 11.9 |
| 11 | 19.671 | 4.509 | 100.0 |
| 12 | 20.915 | 4.244 | 33.8 |
| 13 | 21.349 | 4.159 | 14.7 |
| 14 | 22.074 | 4.024 | 39.4 |
| 15 | 23.663 | 3.757 | 10.8 |
| 16 | 24.311 | 3.658 | 11.1 |
| 17 | 27.468 | 3.245 | 19.4 |
| 18 | 28.432 | 3.137 | 12.1 |
| 19 | 30.302 | 2.947 | 11.4 |
本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各晶型数据，由于受到多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明的晶型其X- 射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差值可为±0.2。
本发明的另一个目的在于提供沙芬酰胺晶型A的制备方法：
将沙芬酰胺加入到于丙酮中，于搅拌下加热至回流，并保持回流搅拌1h，热过滤，将溶液冷却至-10~10℃，静置析晶，抽滤，收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得沙芬酰胺晶型A。更加详细的，本发明的制备方法在实施例中。
本发明还进一步的提供了沙芬酰胺晶型A在药物制剂中的应用。
本发明沙芬酰胺晶型A与药用载体制成药物制剂，所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、粉剂。
本发明的制剂，优选为片剂、胶囊剂与颗粒。其中每单位制剂中含有本发明沙芬酰胺晶型A为50~200mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法, 突出通常包括将本发明沙芬酰胺晶型A与药用辅料混合压片、填充胶囊或制成颗粒。
本发明的沙芬酰胺晶型A，其稳定性好，制备方法简便、易于操作、用时短，成本低，易于工业化生产。
以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：
用本发明实施例1 的方法制备的沙芬酰胺晶型A、和现有技术制备的无定形粉末进行加速试验的稳定性考察，结果表明，本发明晶型的稳定性比现有技术制备的无定形粉末更稳定。
表2沙芬酰胺晶型A稳定性考察
附图说明
图1 为沙芬酰胺晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2 为沙芬酰胺晶型A的DSC差热分析图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过对发明较佳具体实施例的描述，详细解释本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1 沙芬酰胺晶型A及其制备
将10g沙芬酰胺加入到于100ml丙酮中，于搅拌下加热至回流，并保持回流搅拌2h，热过滤，将溶液冷却至-10~-5℃，静置析晶，抽滤，收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得透明结晶体。其X- 射线粉末衍射图谱见附图1，DSC 差热分析图见附图2。
实施例2 沙芬酰胺晶型A及其制备
将10g沙芬酰胺加入到于50ml丙酮中，于搅拌下加热至回流，并保持回流搅拌1h，热过滤，将溶液冷却至-5~0℃，静置析晶，抽滤，收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得透明结晶体。其X- 射线粉末衍射图谱见附图1，DSC 差热分析图见附图2。
实施例3 沙芬酰胺晶型A及其制备
将10g沙芬酰胺加入到于80ml丙酮中，于搅拌下加热至回流，并保持回流搅拌6h，热过滤，将溶液冷却至-5~5℃，静置析晶，抽滤，收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得透明结晶体。其X- 射线粉末衍射图谱见附图1，DSC 差热分析图见附图2。
实施例4 沙芬酰胺晶型A及其制备
将10g沙芬酰胺加入到于75ml丙酮中，于搅拌下加热至回流，并保持回流搅拌3h，热过滤，将溶液冷却至5~10℃，静置析晶，抽滤，收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得透明结晶体。其X- 射线粉末衍射图谱见附图1，DSC 差热分析图见附图2。
实施例5 本发明的沙芬酰胺晶型A片剂
每片含50mg晶型A的沙芬酰胺片的制备：
将沙芬酰胺过100目筛，乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠（内加）、淀粉、乳糖混合均匀，加入粘合剂溶液30ml制备软材，30目制粒，60℃干燥85min，得干物料，加入外加羧甲基淀粉钠（外加）、硬脂酸镁，混合5min后，24目整粒，压片，即得。
实施例6 本发明的沙芬酰胺晶型A片剂
每片含100mg晶型A的沙芬酰胺片的制备：
将沙芬酰胺过100目筛，乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖混合均匀，加入粘合剂溶液40ml制备软材，30目制粒，60℃干燥95min，得干物料，加入硬脂酸镁，混合5min后，24目整粒，压片，即得。
实施例7 本发明的沙芬酰胺晶型A片剂
每片含200mg晶型A的沙芬酰胺片的制备：
将沙芬酰胺过100目筛，乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠（内加）、淀粉、乳糖混合均匀，加入粘合剂溶液50ml制备软材，30目制粒，60℃干燥75min，得干物料，加入外加羧甲基淀粉钠（外加）、硬脂酸镁，混合5min后，24目整粒，压片，即得。
实施例8 本发明沙芬酰胺晶型A的片剂
每片含100mg晶型A的沙芬酰胺片的制备：
将沙芬酰胺过100目筛，乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠（内加）、淀粉、乳糖混合均匀，加入粘合剂溶液50ml制备软材，30目制粒，60℃干燥75min，得干物料，加入外加羧甲基淀粉钠（外加）、硬脂酸镁，混合5min后，24目整粒，压片，即得。
实施例9 本发明的沙芬酰胺晶型A胶囊
每粒含100mg晶型A的沙芬酰胺胶囊的制备：
将沙芬酰胺过100目筛，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛，沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入粘合剂溶液50ml制备软材，40目制粒，60℃干燥65min，得干颗粒，加硬脂酸镁，混合5min后，填充1号胶囊，即得。
实施例9 本发明的沙芬酰胺晶型A胶囊
每粒含100mg晶型A的沙芬酰胺胶囊的制备：
将沙芬酰胺过100目筛，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛，沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入粘合剂溶液50ml制备软材，40目制粒，60℃干燥65min，得干颗粒，加硬脂酸镁，混合5min后，填充0号胶囊，即得。
实施例9：本发明的沙芬酰胺晶型A颗粒
每袋含100mg晶型A的沙芬酰胺颗粒的制备：
将沙芬酰胺过100目筛，乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠过80目筛，沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠、甘露醇、乳糖混合均匀，加入粘合剂溶液60ml制备软材，40目制粒，60℃干燥65min，得干颗粒，加硬脂酸富马酸钠，混合5min后，灌装，即得。
Claims (3)
1.一种沙芬酰胺晶型A，其X- 射线粉末衍射图表征如下：
。
2.根据权利要求1所述沙芬酰胺晶型A的制备方法，其包括：将沙芬酰胺加入到于丙酮中，于搅拌下加热至回流，并保持回流搅拌1h，热过滤，将溶液冷却至-10~10℃，静置析晶，抽滤，收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得。
3.根据权利要求2所述沙芬酰胺晶型A可与药用载体制成片剂、胶囊剂与颗粒。
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