CN104297404B - 一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法 - Google Patents
一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104297404B CN104297404B CN201410504861.3A CN201410504861A CN104297404B CN 104297404 B CN104297404 B CN 104297404B CN 201410504861 A CN201410504861 A CN 201410504861A CN 104297404 B CN104297404 B CN 104297404B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sample
- piperidines
- determination method
- acetic acid
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000205 computational method Methods 0.000 claims description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 aqua calcis Substances 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 61
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- PFCBHFDNVFQUJI-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-en-1-amine Chemical compound CC(C)=CCN PFCBHFDNVFQUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000192 parasympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法。所述方法主要包括：(1)取一定量的醋酸格拉替雷样品，置于气相顶空瓶中；(2)加入一定量碱性溶液溶解样品，压盖密封，并加热；(3)通过气相色谱分析样品中的哌啶含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法。
背景技术
醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)是一种合成的肽类化合物，是由以色列药厂TEVA所研发制造的，商品名Copaxone，于1996年获美国FDA核准用於治疗多发性硬化症，药品为白色至灰白色的灭菌冻晶粉末。
哌啶，又名六氢吡啶、一氮六环，英文名称：Piperidine，分子式：C5H11N，分子量为85.15，CAS号：110-89-4。为无色澄清液体，有类似氨的气味。其结构为：
哌啶主要用作溶剂、有机合成中间体、环氧树脂交联剂、缩合催化剂等。医药上用作麻醉剂、杀菌剂等，对眼睛和皮肤有强烈刺激性并是升压剂。小剂量可刺激交感和副交感神经节，大剂量反而有抑制作用，误服后可引起虚弱、恶心、流涎、呼吸困难、肌肉瘫痪和窒息。属于第二类易制毒。
在多肽药物的合成工艺中，哌啶被用作脱保护，所以在终产物中可能会有残留哌啶。能够准确、可靠的分析出醋酸格拉替雷中残留溶剂哌啶的含量，对于药物的生产控制和产品质量控制具有重要的实用价值。
哌啶极性很大，且无紫外吸收，所以不能用一般的高效液相色谱方法进行测定，目前关于哌啶的检测方法报道的不是很多，也不是很成熟，现有的方法主要是依靠阳离子色谱来进行分析，阳离子色谱法虽然能够分离出哌啶并进行检测，但其只能对游离哌啶进行检测，对于以结合形式存在的哌啶是无法进行分离、准确测定的，所以测定结果不能体现出样品中真正的哌啶含量。可见，开发出一种能够检测出所有存在形式的哌啶分析方法是很有必要的，
哌啶沸点为106度，且在高温下化学性质稳定，适合气相色谱分析要求，但一般的气相方法也只能对以游离形式存在的哌啶进行分析，当样品中同时存在结合形式的哌啶时，还是不能进行准确测定。
因此，需要一种更为准确的哌啶检测和定量方法
发明内容
针对上述哌啶检测分析过程中的问题，发明人根据多年的实际工作经验，结合在醋酸格拉替雷制备过程中的相应情况，研发了一种适用于醋酸格拉替雷样品中的哌啶杂质检测分析的新方法。
本发明首先涉及一种醋酸格拉替雷产品中哌啶杂质的检测分析方法，其步骤包括：
(1)取一定量的醋酸格拉替雷样品，置于气相顶空瓶中；
(2)加入一定量碱性溶液溶解样品，压盖密封，并加热；
(3)通过气相色谱分析样品中的哌啶含量。
其中，步骤(1)所述的醋酸格拉替雷样品的量为5～200mg/ml，所述的气相顶空瓶为10～50mL规格，优选为取150mg样品,置于10毫升气相顶空瓶中。
步骤(2)所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钡溶液、氢氧化钙溶液以及甲醇钠、乙醇钠等有机碱性溶液，其浓度为0.1-10M；制成的样品中含哌啶的浓度为0.1-10000ppm。优选为1M浓度的氢氧化钠溶液，用量为1mL氢氧化钠/50mg醋酸格拉替雷。
步骤(2)所述的加热温度为60～90℃下，加热处理时间为12～48小时，优选为在80℃下，加热处理24小时。
步骤(3)所述的气相色谱的条件为，
1)色谱柱包括但不限于SGE AC-5、DB-5、HP-5、SPB-5、Rtx-5、BP-5等色谱柱，优选为Agilent CP-Sil8CB-Amines；柱长为10～100m，内径：0.2～0.53mm，膜厚：0.25～3.0μm；
2)样品进样方式为直接进样和顶空进样，进样量为1-1000微升。
本发明所述的顶空进样的条件参数为：
1)样品加热温度为40-150度，样品瓶加热时间为10到100分钟；
2)进样口温度为120-300℃，柱温为40-200℃；
3)所用检测器为氢火焰离子化检测器，即FID检测器，检测器温度为150-450℃，分流比为0-100:1；
4)样品分析所用载气为高纯氮气、高纯氦气或高纯氢气，优选为高纯氮气；
5)载气流速为0.2到10mL/min。
本发明所述的哌啶含量的计算方法优选为外标法。
附图说明
图1、本发明所述气相色谱方法检测空白溶剂的谱图。
图2、本发明所述气相色谱方法检测醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质的谱图。
图3、本发明所述气相色谱方法检测哌啶标准品的谱图。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：系统适用性试验
为了保证该分析方法的可行性，首先进行了系统适用性试验，结果如下：
称取251.17毫克的哌啶，置于50mL容量瓶中，用50％DMSO水溶液稀释至刻度，作为母液；取1mL母液置于100mL容量瓶中，用1M氢氧化钠溶液稀释至刻度，制成浓度为50.23μg/mL的哌啶对照品溶液，连续进样5针，计算峰面积RSD，其结果为5.12％，可见其结果符合要求。
实施例2：分析方法准确度的测定
具体过程为：
2.1.对照液的配置：
50％浓度水平对照液：取实施例1中的母液0.5mL，置于100mL容量瓶中，用1M氢氧化钠溶液稀释至刻度。
100％浓度水平对照液：取实施例1中的母液1.0mL，置于100mL容量瓶中，用1M氢氧化钠溶液稀释至刻度。
150％浓度水平对照液：取实施例1中的母液1.5mL，置于100mL容量瓶中，用1M氢氧化钠溶液稀释至刻度。
2.2.回收样品溶液的配置：
50％浓度水平的样品溶液：分别称取醋酸格拉替雷样品150.31mg、154.28mg、148.20mg置于10毫升气相顶空瓶中，加入3mL50％浓度水平对照液，压盖。
100％浓度水平的样品溶液：分别称取醋酸格拉替雷样品149.67mg、155.26mg、153.06mg置于10毫升气相顶空瓶中，加入3mL100％浓度水平对照液，压盖。
150％浓度水平的样品溶液：分别称取醋酸格拉替雷样品149.66mg、149.12mg、156.01mg置于10毫升气相顶空瓶中，加入3mL150％浓度水平对照液，压盖。
将以上各回收样品溶液在80℃加热24小时，以实施例1中的对照液，作为对照进行测定，计算回收率。三个浓度水平的平均回收率为98.26％，回收率RSD为1.01％，可见此方法可以对样品中的哌啶进行准确测定。
实施例3：样品中的哌啶含量测定方法一
分别称取样品151.78mg、150.49mg,置于10毫升气相顶空瓶中，加入3mL1M氢氧化钠溶液，压盖，在80℃加热24小时，
色谱条件为：色谱柱为Agilent CP-Sil 8CB,(30m*0.32mm*1.0μm)气相色谱柱。样品进样方式为顶空进样，进样量为1000微升，样品瓶加热温度为90度，样品瓶加热时间为30分钟，进样口温度为180度，起始柱温为150℃，维持5分钟，以每分钟20℃的速率升温至230℃，维持10分钟，所用检测器FID检测器，检测器温度为250度，分流比为20:1，样品分析所用载气为高纯氮气；载气流速为2.0mL/min。
以实施例1中的对照品溶液，作为对照进行测定，测得样品中哌啶含量为0.026％。可见此方法可以对样品中的少量哌啶进行准确测定。
结果见说明书附图：图1为空白溶剂图，图2为样品图谱，图3为对照图谱。
实施例4：样品中的哌啶含量测定方法二
分别称取样品150.22mg、148.37mg,置于10毫升气相顶空瓶中，加入3mL1M氢氧化钠溶液，压盖，在80℃加热15小时，
色谱条件为：色谱柱为Agilent CP-Sil 8CB,(30m*0.32mm*1.0μm)气相色谱柱。样品进样方式为顶空进样，进样量为1000微升，样品瓶加热温度为60度，样品瓶加热时间为20分钟，进样口温度为220度，起始柱温为180℃，维持5分钟，以每分钟20℃的速率升温至230℃，维持10分钟，所用检测器FID检测器，检测器温度为250度，分流比为20:1，样品分析所用载气为高纯氮气；载气流速为2.0mL/min。
以实施例1中的对照品溶液，作为对照进行测定，测得样品中哌啶含量为0.026％。可见此方法可以对样品中的少量哌啶进行准确测定。
实施例5：样品中的哌啶含量测定方法三
分别称取样品149.33mg、152.14mg,置于10毫升气相顶空瓶中，加入3mL1M氢氧化钠溶液，压盖，在80℃加热45小时，
色谱条件为：色谱柱为Agilent HP-5(30m*0.32mm*0.25μm)气相色谱柱。样品进样方式为顶空进样，进样量为1000微升，样品瓶加热温度为120度，样品瓶加热时间为85分钟，进样口温度为250度，起始柱温为60℃，维持5分钟，以每分钟20℃的速率升温至230℃，维持10分钟，所用检测器FID检测器，检测器温度为250度，分流比为10:1，样品分析所用载气为高纯氮气；载气流速为2.0mL/min。
以实施例1中的对照品溶液，作为对照进行测定，测得样品中哌啶含量为0.026％。可见此方法可以对样品中的少量哌啶进行准确测定。
实施例6：样品中哌啶含量的测定方法四
分别称取样品148.71mg、150.55mg,置于10毫升气相顶空瓶中，加入3mL1M氢氧化钠溶液，压盖，在80℃加热24小时，
色谱条件为：色谱柱为Agilent DB-5(30m*0.53mm*1.50μm)气相色谱柱。样品进样方式为顶空进样，进样量为1000微升，样品瓶加热温度为80度，样品瓶加热时间为30分钟，进样口温度为200度，起始柱温为40℃，维持5分钟，以每分钟20℃的速率升温至230℃，维持10分钟，所用检测器FID检测器，检测器温度为250度，分流比为20:1，样品分析所用载气为高纯氮气；载气流速为5.0mL/min。
以实施例1中的对照品溶液，作为对照进行测定，测得样品中哌啶含量为0.027％。可见此方法可以对样品中的少量哌啶进行准确测定。
Claims (11)
1.一种醋酸格拉替雷产品中哌啶杂质的检测分析方法，其步骤包括：
(1)取一定量的醋酸格拉替雷样品，置于气相顶空瓶中；
(2)加入一定量碱性溶液溶解样品，压盖密封，并加热；
(3)通过气相色谱分析样品中的哌啶含量；
其中，步骤(2)中加热温度为60～90℃下，加热处理时间为12～48小时。
2.根据权利要求1所述的检测分析方法，其特征在于，步骤(1)所述的醋酸格拉替雷样品的量为5～200mg/ml，所述的气相顶空瓶为10～50mL规格。
3.根据权利要求1所述的检测分析方法，其特征在于，取醋酸格拉替雷样品150mg，置于10毫升气相顶空瓶中。
4.根据权利要求1至3任一所述的检测分析方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钡溶液、氢氧化钙溶液、甲醇钠或乙醇钠，其浓度为0.1-10M；制成的样品中含哌啶的浓度为0.1-10000ppm。
5.根据权利要求4所述的检测分析方法，其特征在于，步骤(2)所述碱性溶液为1M浓度的氢氧化钠溶液，用量为1mL氢氧化钠/50mg醋酸格拉替雷。
6.根据权利要求1至3任一所述的检测分析方法，其特征在于，步骤(2)的加热温度为在80℃下，加热处理24小时。
7.根据权利要求1至3任一所述的检测分析方法，其特征在于，步骤(3)所述的气相色谱的条件为，
1)色谱柱选自SGE AC-5、DB-5、HP-5、SPB-5、Rtx-5、BP-5；柱长为10～100m，内径：0.2～0.53mm，膜厚：0.25～3.0μm；
2)样品进样方式为直接进样和顶空进样，进样量为1-1000微升。
8.根据权利要求7所述的检测分析方法，其特征在于，所述色谱柱为Agilent CP-Sil 8CB-Amines。
9.根据权利要求7所述的检测分析方法，其特征在于，所述的顶空进样的条件参数为：
1)样品加热温度为40-150℃，样品瓶加热时间为10到100分钟；
2)进样口温度为120-300℃，柱温为40-200℃；
3)所用检测器为氢火焰离子化检测器，即FID检测器，检测器温度为150-450℃，分流比为0-100:1；
4)样品分析所用载气选自高纯氮气、高纯氦气或高纯氢气；
5)载气流速为0.2到10mL/min。
10.根据权利要求9所述的检测分析方法，其特征在于，所述样品分析所用载气为高纯氮气。
11.根据权利要求9所述的检测分析方法，其特征在于，所述的哌啶含量的计算方法优选为外标法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410504861.3A CN104297404B (zh) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | 一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410504861.3A CN104297404B (zh) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | 一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104297404A CN104297404A (zh) | 2015-01-21 |
| CN104297404B true CN104297404B (zh) | 2016-08-24 |
Family
ID=52317225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410504861.3A Active CN104297404B (zh) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | 一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104297404B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112649538B (zh) * | 2015-04-28 | 2024-03-29 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 多肽混合物高效液相色谱分析方法 |
| EP3170836B1 (en) * | 2015-11-23 | 2018-10-24 | Chemi SPA | Rp-hplc analysis of complex polypeptide mixtures |
| CN107522774B (zh) * | 2016-06-22 | 2021-07-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法 |
| CN110412140A (zh) * | 2018-04-28 | 2019-11-05 | 人福普克药业（武汉）有限公司 | 一种测定贝沙罗汀软胶囊残留溶剂异丙醇的方法 |
| CN113533610A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-10-22 | 山西新宝源制药有限公司 | 一种测定原料药中哌啶残留的检测方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2012150443A (ru) * | 2010-04-27 | 2014-06-10 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Получение полипептидов и их солей |
| CN103641897B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-01-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
-
2014
- 2014-09-26 CN CN201410504861.3A patent/CN104297404B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104297404A (zh) | 2015-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104297404B (zh) | 一种用于测定醋酸格拉替雷样品中哌啶杂质含量的方法 | |
| CN104749288B (zh) | 一种帕瑞昔布钠有关物质的液相色谱分析方法 | |
| EP3226884B1 (en) | Method of removing acetaldehyde from radioactive pharmaceuticals | |
| CN106596828B (zh) | 一种甲磺酸沙芬酰胺有关物质的检测方法 | |
| CN106018586A (zh) | 同时检测7种睡眠类化学药品的检测方法 | |
| CN103592379A (zh) | 一种奥美拉唑有关物质的分析方法 | |
| Dharani et al. | In-use stability assessment of FDA approved metformin immediate release and extended release products for N-Nitrosodimethylamine and dissolution quality attributes | |
| CN101008637A (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液的质量控制方法 | |
| CN104483404A (zh) | 一种开喉剑喷雾剂中岩白菜素的含量测定方法 | |
| CN105004803A (zh) | 一种分离测定托伐普坦中多个杂质的液相色谱方法 | |
| CN105301127B (zh) | 一种利巴韦林药物组合物及其有关物质检测方法 | |
| CN105606724A (zh) | 一种用高效液相色谱法测定醋酸赖氨酸中有关物质的方法 | |
| CN1790013B (zh) | 一种同时测定生脉注射液中原儿茶酸和5-羟甲基糠醛含量的方法 | |
| CN108663460A (zh) | 一种盐酸达泊西汀异构体检测方法 | |
| CN106645542A (zh) | 一种测定右旋布洛芬有关物质的方法 | |
| CN104502491A (zh) | 一种顶空进样测定原料药奥芬达唑溶剂残留的方法 | |
| CN104101665B (zh) | 一种测定血浆中球毛壳碱甲浓度的方法 | |
| Vardakou et al. | Migration study of zinc dibutyldithiocarbamate in eye drops solutions | |
| Foppa et al. | Development, validation and stability study of pediatric atenolol syrup | |
| Nyola et al. | Method Development and Validation ofLevosalbutamol in Pure and Tablet Dosage Formby RP-HPLC | |
| CN105203649B (zh) | 盐酸莫西沙星中l‑(+)‑酒石酸的检测方法 | |
| CN103293242A (zh) | 一种测定药品中硬脂酸钙的方法 | |
| CN102375044A (zh) | 一种盐酸苯达莫司汀中间体z6有关物质的分析方法 | |
| Avula et al. | Development and validation of LC method for the analysis of metoclopramide in pharmaceutical dosage form and plasma | |
| Gong et al. | Analytical solutions for challenges in headspace GC-MS analysis of volatile extractable and leachable compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |