CN104277089A - 一种雄甾-17β-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种雄甾-17β-羧酸的制备方法，包括如下步骤：将无机强碱溶于水后，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯悬浮于无机强碱水溶液中，缓慢升温至80℃～100℃反应，当悬浮液变为澄清溶液后，降温至60℃以下，用酸中和至pH＝4～6，甩滤甩干后，将滤饼水洗至中性后烘干获得3-羰-4-雄烯-17β-羧酸或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸。
Description
技术领域
本发明涉及中间体的制备，具体地说，涉及一种制备非那雄胺和度他雄胺重要中间体雄甾-17β-羧酸的制备方法。
背景技术
非那雄胺和度他雄胺，分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的良性前列腺增生及脱发的治疗药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体01(3-羰-4-雄烯-17β-羧酸)或02(3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸)是由03(3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯)或04(3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯)水解而来，其反应通式如下：
在现有文献记载和传统工业生产方法中，上述反应都是用醇、酮、醚等水溶性的有机溶剂作为反应溶剂，溶解部分或全部的底物，然后用无机强碱加热来进行水解，水解完成后，浓缩回收溶剂套用，加酸水析，甩滤，烘干，再用甲醇等溶剂精制。且现有技术认为，由于水不能溶解底物，所以是不可以用来作溶剂的。
但使用有机溶剂作为反应溶剂存在下列缺陷：一是用到有机溶剂，增加成本、存在较大的安全、环保和操作人员健康安全等方面的隐患；二是需要浓缩回收套用，增加能耗、降低效率、污染大气和水；三是需要用甲醇等溶剂来精制，增加成本，再次带来安全、环保和操作人员健康安全等方面的隐患；最关键的第四点是使用有机溶剂作为反应溶剂水解时，一些原料带来的杂质会增大，颜色差，并产生一些新的、大于0.1％的杂质，需要精制，大大影响质量、收率和成本，并且即使精制后，杂质也很难做到小于0.1％，达不到高端客户的要求(纯度大于99.5％，最大杂质小于0.1％)，摩尔收率小于94％(ChineseJournal of New Drugs 2006，Vol.15 No.20 P1759～1761)。
故而综合以上合成工艺考虑，开发一种合成方法简便，产品质量好，收率高，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种不添加任何有机溶剂即能通过水解反应制备雄甾-17β-羧酸的方法。
为了实现本发明目的，本发明首先提供一种雄甾-17β-羧酸的制备方法，所述雄甾-17β-羧酸为3-羰-4-雄烯-17β-羧酸或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸，该方法具体包括如下步骤：
将无机强碱溶于水后，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯悬浮于无机强碱水溶液中，缓慢升温至80℃～100℃(优选95～100℃)反应，当悬浮液变为澄清溶液后，表明反应已经完成，降温至60℃以下，用酸中和至pH＝4～6(可在此范围基础上适当调整，避免酸太强腐蚀设备即可)，甩滤，甩干，将滤饼水洗至中性后烘干获得3-羰-4-雄烯-17β-羧酸或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸。
反应终点控制不需要TLC或HPLC的复杂的方法，只要感官判断反应液变澄清即可。
实际上，只要除羧酸酯基官能团外，没有其它对碱水敏感的羧酸酯类底物水解制备羧酸时都适用于本发明。
作为优选，所述无机强碱水溶液的浓度为1％～5％。
作为优选，所述反应原料3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯与无机强碱的摩尔比为1.0:1.05～1.0:2.0。
进一步地，所述无机强碱为碱金属强碱和/或碱土金属强碱。
作为优选，所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钙，所述氢氧化钙可直接利用氧化钙、生石灰溶于水生成。
进一步地，所述水为去离子水或纯净水。
本发明的有益效果在于：
本发明克服了现有技术中的技术偏见，将传统工业生产中的有机溶剂替换为本领域技术人员通常认为不能够作为反应溶剂的水。传统工业生产方法均在有机溶剂中全溶或部分溶解后进行水解反应，而本发明利用强碱溶于水后的无机强碱水溶液具有一定的亲脂性，且一分子酯水解为一分子醇和一分子大分子的羧酸盐(类似一种表面活性剂)，能够进一步起到相转移催化剂的作用，促进了水解反应的进行。
本发明通过使用水作为反应溶剂，避免了传统合成工艺中所遇到的前述四大缺陷：
1、未用到有机溶剂，成本低、安全、环保、操作简单环境好；
2、不需要浓缩溶剂，能耗低、效率高、大气和水污染少；
3、不需要用精制，避免二次增加成本、避免再次带来安全、环保和操作人员健康安全等方面的隐患；
4、最关键的是使用水代替有机溶剂作为反应溶剂水解时，原料带来的杂质不会增大，颜色好，并未发现产生一些新的、大于0.1％的杂质，不需要精制，纯度大于99.7％，最大杂质小于0.1％，产品达到高端客户的要求，摩尔收率大于98％。
本发明原辅料都是易得的，生产简单、安全、环保，同时反应质量好，收率高，成本低，因而既经济环保又便于工业化实施。且本发明能以较高收率得到纯度较高的产物。
附图说明
图1为本发明所述雄甾-17β-羧酸的制备反应；
图2为实施例1中3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)的HPLC图谱；
图3为实施例2中3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)的HPLC图谱；
图4为实施例3中3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)的HPLC图谱；
图5为实施例4中3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)的HPLC图谱；
图6为实施例5中3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)的HPLC图谱；
图7为实施例6中3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)的HPLC图谱；
图8为实施例1、3、5中原料3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯(03)的HPLC图谱；
图9为实施例2、4、6中原料3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯(04)的HPLC图谱；
其中，01：3-羰-4-雄烯-17β-羧酸；02：3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸；03：3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯；04：3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)的制备
在一装配有温度计、回流冷凝器和搅拌器的5000L搪瓷闭式反应釜中，加纯净水3200L，搅拌，加氢氧化钠80kg，溶清后，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯(03)400kg。夹套通蒸汽加热，微回流(80～100℃)反应至反应澄清(约5h)，关、排夹套蒸汽，通循环冷却水降温至60℃以下，用工业浓盐酸调PH＝4～6，搅拌0.5h，放料甩滤，水洗至中性，再充分甩干，出料烘干、称重、检测，得到3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)376.6kg，重量收率94.15％，摩尔收率98.32％，纯度99.92％。
HPLC检测，结果如图2所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):243；流动相：55％乙腈醋酸缓冲液；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 9.652 | 963586.688 | 13576287.000 | 99.9242 |
| 2 | 9.652 | 773.693 | 10296.348 | 0.0758 |
| 总计 | 964360.381 | 13586583.348 | 100.0000 |
实施例2 3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)的制备
在一装配有温度计、回流冷凝器和搅拌器的5000L搪瓷闭式反应釜中，加纯净水3200L，搅拌，加氢氧化钾112kg，溶清后，加3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯(04)400kg。夹套通蒸汽加热，微回流(95～100℃)反应至反应澄清(约12h)，关、排夹套蒸汽，通循环冷却水降温至60℃以下，用工业浓盐酸调PH＝4～6，搅拌0.5h，放料甩滤，水洗至中性，再充分甩干，出料烘干、称重、检测，得到3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)376.2kg，重量收率94.05％，摩尔收率98.20％，纯度99.88％。
HPLC检测，结果如图3所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):210；流动相：40％乙腈磷酸缓冲液(pH＝3)；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 7.632 | 518626.781 | 6199186.000 | 99.8800 |
| 2 | 8.835 | 256.693 | 2951.595 | 0.0476 |
| 3 | 9.252 | 348.167 | 4494.876 | 0.0724 |
| 总计 | 519231.642 | 6206632.471 | 100.0000 |
实施例3 3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)的制备
在一装配有温度计、回流冷凝器和搅拌器的5000L搪瓷闭式反应釜中，加纯净水3200L，搅拌，加氢氧化钠80kg，溶清后，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯(03)400kg，加产物3-羰-4-雄烯-17β-羧酸10kg(与过量的氢氧化钠反应生成羧酸钠，类似一种表面活性剂，能够进一步起到相转移催化剂的作用，促进了水解反应的进行)。夹套通蒸汽加热，微回流(80～100℃)反应至反应澄清(约3h，比未加产物的快2小时左右)，关、排夹套蒸汽，通循环冷却水降温至60℃以下，用工业浓盐酸调PH＝4～-6，搅拌0.5h，放料甩滤，水洗至中性，再充分甩干，出料烘干、称重、检测，得到3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)376.9kg，重量收率94.23％，摩尔收率98.40％，纯度99.98％。
HPLC检测，结果如图4所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):243；流动相：55％乙腈醋酸缓冲液；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 10.172 | 827018.688 | 13098618.000 | 99.9828 |
| 2 | 11.225 | 151.322 | 2251.900 | 0.0172 |
| 总计 | 827170.009 | 13100869.900 | 100.0000 |
实施例4 3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)的制备
在一装配有温度计、回流冷凝器和搅拌器的5000L搪瓷闭式反应釜中，加纯净水3200L，搅拌，加氢氧化钾112kg，溶清后，加3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯(04)400kg。加产物3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)10kg(与过量的氢氧化钾反应生成羧酸钾，类似一种表面活性剂，能够进一步起到相转移催化剂的作用，促进了水解反应的进行)。夹套通蒸汽加热，微回流(95～100℃)反应至反应澄清(约8h，比未加产物的快4小时左右)，关、排夹套蒸汽，通循环冷却水降温至60℃以下，用工业浓盐酸调PH＝4～6，搅拌0.5h，放料甩滤，水洗至中性，再充分甩干，出料烘干、称重、检测，得到3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)376.3kg，重量收率94.08％，摩尔收率98.23％，纯度99.88％。
HPLC检测，结果如图5所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):210；流动相：40％乙腈磷酸缓冲液(pH＝3)；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 7.357 | 385259.875 | 4265180.000 | 99.8794 |
| 2 | 8.778 | 246.281 | 2835.837 | 0.0664 |
| 3 | 8.963 | 209.209 | 2312.506 | 0.0542 |
| 总计 | 385715.366 | 4270328.334 | 100.0000 |
对比例1 3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)的制备
在一装配有温度计、回流冷凝器和搅拌器的5000L搪瓷闭式反应釜中，加甲醇2800L，水400L，搅拌，加氢氧化钠80kg，溶清后，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯(03)400kg。夹套通蒸汽加热，回流反应至反应澄清(约2h)，关、排夹套蒸汽，通循环冷却水降温至50℃以下，用工业浓盐酸调PH＝4～6，搅拌0.5h，浓缩、水析、放料甩滤，水洗至中性，再充分甩干，出料不烘，湿品用4000L甲醇溶解、过滤、浓缩、冷冻结晶，放料甩滤、冷甲醇洗涤、甩干，出料烘干，称重、检测，得到3-羰-4-雄烯-17β-羧酸(01)368.7kg，重量收率92.18％，摩尔收率96.26％，纯度99.11％(低于原料03的纯度)。
HPLC检测，结果如图6所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):243；流动相：55％乙腈醋酸缓冲液；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 4.253 | 921.496 | 5570.450 | 0.1011 |
| 2 | 4.798 | 1129.809 | 8367.349 | 0.1519 |
| 3 | 5.922 | 1176.251 | 10132.099 | 0.1839 |
| 4 | 9.493 | 425838.188 | 5459821.000 | 99.1143 |
| 5 | 10.783 | 547.524 | 9912.699 | 0.1799 |
| 6 | 14.570 | 558.702 | 9753.398 | 0.1771 |
| 7 | 22.520 | 220.093 | 5056.148 | 0.0918 |
| 总计 | 430392.062 | 5508613.143 | 100.0000 |
对比例2 3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)的制备
在一装配有温度计、回流冷凝器和搅拌器的5000L搪瓷闭式反应釜中，加二氧六环2800L，水400L，搅拌，加氢氧化钾112kg，溶清后，加3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯(04)400kg。夹套通蒸汽加热，微回流(95～100℃)反应至反应澄清(约6h)，关、排夹套蒸汽，通循环冷却水降温至60℃以下，用工业浓盐酸调PH＝4～6，搅拌0.5h，浓缩、水析、放料甩滤，水洗至中性，再充分甩干，出料不烘，湿品用4000L二氧六环溶解、过滤、浓缩、甲醇冷冻结晶，放料甩滤、冷甲醇洗涤、甩干，出料烘干，称重、检测，得到3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸(02)368.5kg，重量收率92.12％，摩尔收率96.19％，纯度99.39％(低于原料04的纯度)。
HPLC检测，结果如图7所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):210；流动相：40％乙腈磷酸缓冲液(pH＝3)；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 4.107 | 478.404 | 2769.600 | 0.0890 |
| 2 | 7.708 | 268423.344 | 3093961.250 | 99.3936 |
| 3 | 7.708 | 553.334 | 7713.564 | 0.2478 |
| 4 | 8.967 | 533.701 | 6285.350 | 0.2019 |
| 5 | 11.903 | 166.632 | 2106.400 | 0.0677 |
| 总计 | 270155.414 | 3112836.165 | 100.0000 |
对比例3 3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯(03)的HPLC检测
实施例1、3、5中原料3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯(03)的HPLC检测，结果如图8所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):245；流动相：乙腈：水＝70：30；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 6.240 | 975.221 | 21940.229 | 0.2041 |
| 2 | 6.715 | 606.087 | 13370.172 | 0.1244 |
| 3 | 10.565 | 1318.435 | 16646.150 | 0.1549 |
| 4 | 14.105 | 609158.063 | 10682118.000 | 99.3854 |
| 5 | 16.410 | 448.401 | 8714.101 | 0.0811 |
| 6 | 18.473 | 256.053 | 5384.800 | 0.0501 |
| 总计 | 612712.259 | 10748173.452 | 100.0000 |
对比例4 3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯(04)的HPLC检测
实施例2、4、6中原料3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯(04)的HPLC检测，结果如图9所示。使用仪器类型：液相色谱；检测器：紫外；波长(nm):215；流动相：乙腈：水＝45：55；柱型号：C18。
分析结果表：峰号峰名保留时间峰高峰面积含量如下
| 1 | 8.068 | 855.184 | 11224.450 | 0.0960 |
| 2 | 10.973 | 156.241 | 2488.690 | 0.0213 |
| 3 | 11.325 | 151.199 | 2324.010 | 0.0199 |
| 4 | 12.150 | 340144.906 | 11646519.000 | 99.6179 |
| 5 | 14.597 | 1486.607 | 28634.199 | 0.2449 |
| 总计 | 342794.137 | 11691190.350 | 100.0000 |
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种雄甾-17β-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将无机强碱溶于水后，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯悬浮于无机强碱水溶液中，缓慢升温至80℃～100℃反应，当悬浮液变为澄清溶液后，降温至60℃以下，用酸中和至pH＝4～6，甩滤甩干后，将滤饼水洗至中性后烘干获得雄甾-17β-羧酸，所述雄甾-17β-羧酸为3-羰-4-雄烯-17β-羧酸或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机强碱水溶液的浓度为1％～5％。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯与无机强碱的摩尔比为1.0:1.05～1.0:2.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机强碱为碱金属强碱和/或碱土金属强碱。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钙。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯悬浮于无机强碱水溶液中，缓慢升温至95～100℃反应。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述水为去离子水或纯净水，用量为5～10倍。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，中和用酸为盐酸、硫酸、磷酸或冰醋酸。
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| Country | Link |
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| CN (1) | CN104277089A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016213A1 (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-01 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic hyperplasia, containing a 5 alpha-reductase inhibitor and an antiandrogen |
| US20060046994A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Sundaram Venkataraman | Process for preparing 3-oxo-4-aza-5-alpha-androstane-17-carboxylic acid |
| CN102532236A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
-
2014
- 2014-09-30 CN CN201410515694.2A patent/CN104277089A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016213A1 (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-01 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic hyperplasia, containing a 5 alpha-reductase inhibitor and an antiandrogen |
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| CN102532236A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 郑锦鸿 等: ""良性前列腺增生治疗新药非那甾胺的合成"", 《中国药物化学杂志》 * |
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