CN104257686A - 一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物及其制备方法和用途，属医药技术领域。该药物组合物包含以下重量份的组份：十水硫酸钠20-60份，硫酸钾2-5份，七水硫酸镁2-5份，苯甲酸钠0.01-0.1份，三氯蔗糖0.2-0.5份，酸味剂0.2-1.0份，粉末香精0.4-2.5份，水100-260份。本发明还提供该口服液药物组合物的制备方法及其在制备肠道准备用药物中的用途。

Description

一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种复方口服液药物组合物及其制备方法和用途，具体涉及一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物及其制备方法和在制备肠道准备用药物中的用途，属医药技术领域。

背景技术

肠道准备是电子肠镜或胶囊内镜检查以及其他经肠道检查或治疗，或各种开腹手术的重要术前准备工作，其效果好坏直接影响到检查或手术的质量；同时，安全有效又舒适的肠道准备方法能减少患者的痛苦，容易被患者接受，能提高患者对检查和治疗的依从性。目前临床使用的中西医肠道准备方法有多种，其研究仍在继续深入。

灌肠法为传统的肠道准备方法，清洁灌肠是灌肠法的一种，是临床使用最广泛的肠道准备方法之一。自制软皂液是常用的一种灌肠液。由于大肠内环境为微碱性pH值7.0～8.4，偏酸性药物会产生刺激性；而软皂pH值在10～11，具有乳化性能，可起到清洁作用。也有用生理盐水或清水术前晚及术晨清洁灌肠。另外，低盐结肠清洁法是那些不能耐受常规准备溶液，容量过剩、准备时间短的结肠镜检病人最有效的代替法。有报道用磷酸氢盐混合溶液20mL(磷酸二氢钠16g，磷酸氢二钠6g，甘油40mL加蒸馏水至100mL后分装)保留灌肠，效果满意。灌肠法虽然可选到清洁肠道效果，但操作繁琐，既增加了护理的工作量，也给病人带来不便和痛苦。仅对于需在短时间内要进行胃肠道检查或手术前的肠道准备，采用此法较为理想。

口服药物导泻法，通过口服渗透性、刺激性、容积性泻药，以达到清洁肠道的目的，是目前常用的方法。目前常用的药物有聚乙二醇电解质散、硫酸镁、番泻叶、甘露醇、磷酸钠盐口服液。

聚乙二醇电解质散的药理作用是服药后几乎不吸收、不分解，以氢键结合水分子，有效增加肠道液体成分，刺激肠蠕动，引起腹泻而达到清洁肠道的目的。该药含无机盐成分与服用的适量水分，保证了肠道与体液之间的水电解质交换平衡，不容易出现电解质紊乱。目前，已被广泛应用于结肠镜检查前的肠道准备。聚乙二醇常见不良反应是腹胀、恶心和呕吐，罕见过敏性反应如荨麻疹。其最主要缺点是费用相对较高。

硫酸镁属渗透性泻药，口服后不被吸收，在肠道内形成一定的渗透压，刺激肠壁使肠蠕动加强而引起排便；同时口服后使小肠释放胆囊收缩素增多，结肠的分节运动增强而加速排便。硫酸镁因其服用方法简便、效果好、价格低廉而广泛应用于临床。口服后要求立即饮水，高渗硫酸镁到达肠腔立即饱和而达到效果，增加肠道清洁度，但大量饮水易引起腹胀、腹痛、恶心、呕吐等不良反应，饮水不够又影响肠道清洁效果。

甘露醇是一种高渗脱水药，经口服后肠道不吸收，通过升高肠腔内的晶体渗透压，阻碍肠腔内水分吸收，促进组织内的水分大量渗入肠腔内，增加肠腔内容物，对肠壁产生机械性刺激，加强加快肠蠕动，促使肠内容物排出体外，达到清洁肠道的作用，由于其口感好、效果好、价格低廉，病人容易接受。甘露醇在肠道细菌的作用下产生甲烷等易燃性气体，在行高频电手术时可能引起气体爆炸的危险，因而在开展镜下治疗的医院一般不采用此法。研究发现，服用甘露醇肠道气泡较多，影响内镜医生的观察，而且结肠镜结果显示肠腔扩大，黏膜水肿、充血、分泌增加，成堆细胞脱落等明显病理性改变。

磷酸钠盐口服液(辉灵)是第三代肠道清洁剂，是一种高渗性清肠剂，主要作用是使结肠远端肠道膨胀而刺激排便反射，同时体内水进入肠道可致渗透性腹泻从而清洁肠腔。因其口感好、病人耐受性好，磷酸钠盐口服液肠道准备方法在西方国家应用较普遍。有报道，口服磷酸钠溶液后发生严重的高磷酸血症，并发少尿型肾衰竭后死亡的病例，可能与胃排空和肾脏排泄功能障碍有关。美国FDA发出警告，称有报告发现做结肠镜检查或其它类似检查前口服磷酸盐药物(OSP)清肠可能与患者发生急性磷酸盐肾病变(一种急性肾病)之间存在关联。

番泻叶是含蒽醌衍生物，其有效成分主要为番泻苷A、番泻苷B，经胃、小肠吸收后在肝中分解，分解产物经血行而兴奋骨盆神经节，收缩大肠而引起腹泻，该药对多种肠道菌有明显的抑制作用，大剂量服用番泻叶容易引起腹痛、呕吐等不良反应，病人耐受性差，尤其是老年病人。病人排便次数多，水电解质大量丢失，造成脱水甚至水电解质紊乱。

因此，目前临床上还需要一种安全有效、使用方便、低容量、不产生临床上显著体液或电解质变化的理想的肠道准备用药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物及其制备方法，用于一种肠道准备药物的制备。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物，包含以下组份：十水硫酸钠，硫酸钾，七水硫酸镁，苯甲酸钠，三氯蔗糖，酸味剂，粉末香精，水。

组合物中所述各组份的重量份为：十水硫酸钠20-60份，硫酸钾2-5份，七水硫酸镁2-5份，苯甲酸钠0.01-0.1份，三氯蔗糖0.2-0.5份，酸味剂0.2-1.0份，粉末香精0.4-2.5份，水80-260份。

进一步，所述各组份的重量份为：十水硫酸钠35-45份，硫酸钾2-4份，七水硫酸镁2-4份，苯甲酸钠0.04-0.07份，三氯蔗糖0.2-0.4份，酸味剂0.3-0.7份，粉末香精0.5-1.7份，水100-180份。

组合物中，所述酸味剂选自磷酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、偏酒石酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、乙酸、琥珀酸中的一种或多种的混合。

组合物中，所述粉末香精选自青苹果粉末香精，柠檬粉末香精，葡萄粉末香精中的一种或多种的混合。

进一步，组合物中所述水为纯化水。

通过如下步骤制备本组合物：

(1)取配制量70％的水，加热至60℃以上；

(2)按处方量加入硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解；

(3)加热煮沸30分钟；

(4)待药液冷却至40℃以下，按处方量加入酸味剂和粉末香精，搅拌溶解；

(5)0.45μm滤膜过滤；

(6)补加纯化水至全量，搅拌均匀；

(7)0.22μm滤膜过滤；

(8)灌封，即得。

进一步，上述步骤中所述水为纯化水。

本发明提供的药物组合物用于肠道准备用药物的制备。

本发明药物组合物具有以下优点：

(1)本发明提供了一种新的肠道准备用口服液药物组合物，满足了临床需要。

(2)本发明药物组合物中三种硫酸盐属于容积性泻药(盐类泻药)，在肠道难以吸收，大量口服形成高渗压而阻止肠内水分的吸收，扩张肠道，刺激肠壁，促进肠道蠕动。

(3)本发明药物组合物用于肠道准备，不产生临床上显著体液或电解质的变化。口服磷酸盐药物清肠，磷酸盐的吸收，可能会促进肾脏磷酸钙晶体的沉积，产生急性磷酸盐肾病变(一种急性肾病)。通常硫酸盐比磷酸盐吸收更差，难以吸收，硫酸盐相比磷酸盐产生的电解质和液体的变化更少，是理想的清肠成份。

(4)本发明药物组合物可以提供钠、钾离子，肠道吸收部分钠、钾离子，纠正了电解质紊乱，使不良反应的发生率明显降低。

(5)低容量。相比聚乙二醇电解质，患者服用量少，顺应性高。

(6)原料硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁都是无机盐，成本低。

(7)本发明特定比例酸味剂和粉末香精的加入，屏蔽了药物强烈的苦、咸味，改善了口感，使患者易于接受，提高了患者服药的顺应性。

本发明的有益效果：

本发明药物组合物中硫酸盐能提供吸收性差的硫酸根阴离子，未被吸收的硫酸根阴离子和相应阳离子的渗透作用，导致水分滞留在肠道内。当大量水进入体内后，由于未被吸收的离子的渗透作用，使水分滞留在肠道，从而产生水样腹泻。

用本发明药物组合物对比格犬进行了28天的口服毒性研究，最大日剂量为5g/kg/day，均引起了水样腹泻，结肠镜检查显示结肠清洁成功有效率高达98％，极少粪便/液体附着，等级达“极好”级。高剂量组未见有肾脏微观变化。用聚乙二醇电解质散作平行实验，结肠镜检查显示结肠清洁成功有效率达90％，少量粪便/液体附着，不影响检查，等级为“好”级。

本发明药物组合物中硫酸盐的主要排泄途径是粪便排泄。6名健康受试者，第一次半剂量给药后，硫酸盐血清浓度达峰时间(T_max)为17小时，第二次半剂量给药后，达峰时间为5小时，随后以半衰期8.5小时消除。

本发明药物组合物含特定比例的不同种类的酸味剂和粉末香精，矫正了硫酸盐的苦咸味，增强了无机盐口服液的适口性。

具体实施方式

以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。

实施例1：复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物的制备

处方：

工艺：

(1)取配制量70％的水，加热至60℃以上；

(2)按处方量加入硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解；

(3)加热煮沸30分钟；

(4)待药液冷却至40℃以下，按处方量加入苹果酸、柠檬酸、青苹果粉末香精、柠檬粉末香精、葡萄粉末香精，搅拌溶解；

(5)0.45μm滤膜过滤；

(6)补加纯化水至全量，搅拌均匀；

(7)0.22μm滤膜过滤；

(8)灌封，即得。

实施例2：复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物的制备

处方：

工艺：

(1)取配制量70％的水，加热至60℃以上；

(2)按处方量加入硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解；

(3)加热煮沸30分钟；

(4)待药液冷却至40℃以下，按处方量加入乳酸、延胡索酸、柠檬粉末香精、葡萄粉末香精，搅拌溶解；

(5)0.45μm滤膜过滤；

(6)补加纯化水至全量，搅拌均匀；

(7)0.22μm滤膜过滤；

(8)灌封，即得。

实施例3：复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物的制备

处方：

工艺：

(1)取配制量70％的水，加热至60℃以上；

(2)按处方量加入硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解；

(3)加热煮沸30分钟；

(4)待药液冷却至40℃以下，按处方量加入酒石酸、葡萄糖酸、青苹果粉末香精、柠檬粉末香精，搅拌溶解；

(5)0.45μm滤膜过滤；

(6)补加纯化水至全量，搅拌均匀；

(7)0.22μm滤膜过滤；

(8)灌封，即得。

实施例4：复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物的制备

处方：

工艺：

(1)取配制量70％的水，加热至60℃以上；

(2)按处方量加入硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解；

(3)加热煮沸30分钟；

(4)待药液冷却至40℃以下，按处方量加入琥珀酸、葡萄粉末香精，搅拌溶解；

(5)0.45μm滤膜过滤；

(6)补加纯化水至全量，搅拌均匀；

(7)0.22μm滤膜过滤；

(8)灌封，即得。

实施例5：复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物的制备

处方：

工艺：

(1)取配制量70％的水，加热至60℃以上；

(2)按处方量加入硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解；

(3)加热煮沸30分钟；

(4)待药液冷却至40℃以下，按处方量加入苹果酸、磷酸、青苹果粉末香精、柠檬粉末香精、葡萄粉末香精，搅拌溶解；

(5)0.45μm滤膜过滤；

(6)补加纯化水至全量，搅拌均匀；

(7)0.22μm滤膜过滤；

(8)灌封，即得。

实施例6：加速试验

分别取上述实施例1、3、5制备的样品，用口服液体药用聚酯瓶包装，于温度为40±2℃、相对湿度为20±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、3、6个月末取样，考察性状、含量等指标，结果分别见下表1、2、3。

表1加速试验检测结果(实施例1样品)

表2加速试验检测结果(实施例3样品)

表3加速试验检测结果(实施例5样品)

加速试验考察结果表明：用口服液体药用聚酯瓶包装，在40±2℃/RH20±5％条件下放置1、3、6个月后，样品各项检查指标与0月结果相比无明显变化，结果稳定。

Claims (9)

1.一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物，其特征在于，包含以下组份：十水硫酸钠，硫酸钾，七水硫酸镁，苯甲酸钠，三氯蔗糖，酸味剂，粉末香精，水。

2.根据权利要求1 所述的药物组合物，其特征在于，所述各组份的重量份为：十水硫酸钠20-60份，硫酸钾2-5份，七水硫酸镁2-5份，苯甲酸钠0.01-0.1份，三氯蔗糖0.2-0.5份，酸味剂0.2-1.0份，粉末香精0.4-2.5份，水80-260份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述各组份的重量份为：十水硫酸钠35-45份，硫酸钾2-4份，七水硫酸镁2-4份，苯甲酸钠0.04-0.07份，三氯蔗糖0.2-0.4份，酸味剂0.3-0.7份，粉末香精0.5-1.7份，水100-180份。

4.根据权利要求1-3 所述的药物组合物，其特征在于，所述酸味剂选自磷酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、偏酒石酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、乙酸、琥珀酸中的一种或多种的混合。

5.根据权利要求1-3 所述的药物组合物，其特征在于，所述粉末香精选自青苹果粉末香精，柠檬粉末香精，葡萄粉末香精中的一种或多种的混合。

6.根据权利要求1-3 所述的药物组合物，其特征在于，所述水为纯化水。

7.制备权利要求1-3所述药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）取配制量70%的水，加热至60℃以上；

（2）按处方量加入硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解；

（3）加热煮沸30分钟；

（4）待药液冷却至40℃以下，按处方量加入酸味剂和粉末香精，搅拌溶解；

（5）0.45                                                滤膜过滤；

（6）补加纯化水至全量，搅拌均匀；

（7）0.22滤膜过滤； 

（8）灌封，即得。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水为纯化水。

9.权利要求1-8所述药物组合物在制备肠道准备用药物中的用途。