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CN1042328C - 取代的环己烷衍生物和含有它的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明叙述了式Ⅰ的环已烷衍生物：
式中基团R1到R6、X、Y和Z的定义如说明书所述，并叙述了这些化合物的制备方法及它们的有价值的药理性质，因而它们可用作治疗糖尿病的药物。

Description

取代的环己烷衍生物和含有它的药物
糖尿病的疾病特征是提高了的血糖值。依赖于胰岛素的或Ⅰ型糖尿病的原因是胰腺中产生胰岛素的β-细胞坏死，因而可用胰岛素进行治疗(代替治疗)。不依赖于胰岛素的或Ⅱ型糖尿病的特征则是降低了胰岛素对肌肉和脂肪组织的作用(胰岛素抗性)，并增高了肝脏葡萄糖的产生。代谢紊乱的原因仍不很清楚。磺酰脲类开创性的治疗引起胰岛素抗性是由于代偿性地提高了机体特有的胰岛素释放，但在所有情况下都不会使血糖水平正常化，不能阻止疾病的进展；许多Ⅱ型糖尿病患者最后由于产生胰岛素的β-细胞耗尽，造成晚期损伤，如白内障、肾病和血管病。因而希望有治疗Ⅱ型糖尿病的新的治疗原则。
在空腹状态下血中葡萄糖浓度由于肝脏中产生葡萄糖而是固定的。不同的研究组指出，Ⅱ型糖尿病的血糖值的增高与肝脏产生葡萄糖呈比例相关。由肝脏向血中分泌的葡萄糖既可由于肝糖原的降解(糖原分解)，也可由于葡萄糖异生作用。
6-磷酸葡萄糖既是葡萄糖异生作用也是糖原分解作用的共同的终产物。自6-磷酸葡萄糖经肝脏释放葡萄糖的最终步骤是由葡萄糖-6-磷酸酯酶(EC3.1.3.9)催化。葡萄糖-6-磷酸酯酶是存在于内质网中的多酶复合物。该多酶复合物是由处在内质网膜上的葡萄糖-6-磷酸移位酯、在内质网腔内的葡萄糖-6-磷酸酯酶和一种磷酸酯移位酶所组成〔见综述Ashmore,J和Weber.G.；“肝脏葡萄糖-6-磷酸酯酶对调节碳水化合物代谢的作用，”于“维生素和激素”，卷ⅩⅦ(Harris R.S.,Marrian G.F.,Thimann K.V.编)，92-132,(1959)；Burchell A；Waddell I.D.,“肝微粒体葡萄糖-6-磷酸酯酶系统的分子基础”，Biochim.Biophys.Acta1092,129-137(1990)〕。上述内容丰富的文献提示，在所有被研究的条件下，例如用链氮霉素、四氧嘧啶、可的松、甲状腺激素和饥饿导致试验动物血糖值增高时，该多酶复合物的活性也提高了。此外，许多研究还表明，Ⅱ型糖尿病被观测到葡萄糖产生的提高与葡萄糖-6-磷酸酯酶活性增高相联系。在葡萄糖正常的自行调节中葡萄糖-6-磷酸酯酶系统的意义通过Ⅰb型糖原贮存疾病的患者所具有的低血糖症状得到了进一步强调说明，这种病症缺乏葡萄糖-6-磷酸酯系统中的移位酶成分。
用适宜的有效物质(抑制剂)降低葡萄糖-6-磷酸酯酶活性应使肝脏的葡萄糖释放也相应地减少。这样的有效物质应能够使肝脏葡萄糖的产生在外周发生有效的消耗。因而在Ⅱ型糖尿病患者空腹状态下应有降低的血糖值，此外也应对糖尿病晚期损伤有预防作用。在文献中叙述了一系列非特异的葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，例如Phlorrhizin〔Soodsma,J.F.,Legler,B，和Nordlie,R.C,J.Bi-ol.Chem.242,1955-1960,(1967)〕,5,5′-二硫代-双-2-硝基-苯甲酸〔Wallin,B.K.和Arion,W.J.,Biochem.Biophys.Res.Commun.48,694-699(1972)〕,2,2′-二硫代异氰酸基芪和2-异硫氰酸基-2′-乙酰氧基芪〔Zoccoli,M.A和Karnowski,M.L.,J.Biol.Chem.255,1113-1119(1980)〕。最近还有没有治疗价值的葡萄糖-6-磷酸酯酶系统的抑制剂。
下面详细介绍的环己烷衍生物是新的、在化学和生物学文献中迄今尚未叙述的化合物，我们发现，取代的环己烷羧酸的一些酯如实施例14是葡萄糖-6-磷酸酯酶的抑制剂。
本发明涉及式Ⅰ的环己烷衍生物
Figure C9311736900071
式中各基团有如下意义：
R1：CN、COOH、经保护基保护的COOH基、C1-C4-链烷酰基、SO3-C1-C4-烷基、SO3H、SO2NR8R9、PO(OH)2、PO(OH)(O-C1-C4-烷基)、PO(O-C1-C4-烷基)2，R2：C1-C10-烷基(R11)n、O-C1-C10-烷基、(R11)n、C2-C10-链烯基(R11)n、O-C3-C10-链烯基(R11)n、C2-C10炔基(R11)n、O-C3-C10-炔基(R11)n、S-C1-C10-烷基(R11)n、S-C3-C10链烯基(R11)n、S-C3-C10-炔基(R11)n、NH-C1-C10-烷基(R11)n、NH-C3-C10链烯基(R11)n或NH-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11可任选地被R12取代，R3、R11和R13：含1-10个碳原子的烷基、3-8个环碳原子的环烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、恶唑基或它们的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合衍生物，其中芳环或杂芳环可被相同或不同的如下基团取代1次或多次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、NR8R9、苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-苄基，同时R3、R11和R13可相同或不相同；R4、R5和R6：H、OH、经普通的醇保护基保护的OH、F、Cl、Br或R2所述的含义，其中R4、R5和R6可以相同或不同；R7：C1-C4烷基、苯基或苄基；8和R9：H、C1-C4-烷基、C1-C4-链烷酰基、苯基，任选地被如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN，其中R8和R9可以相同或不同，或R8与R9同氮原子共同形成4-10元环的饱和杂环，其中一个CH2基可任选地被O、S或NR10置换，R10：H、C1-C4-烷基、苯基或苄基；R12：苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、恶唑基或它们的噻吩并或苯并稠合衍生物，其中的芳环或杂芳环上可被相同或不相同的如下基团取代1次或多次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4-链烯基、NR8R9、苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-苄基；X：(CH2)m、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-CH2-、-CH2
Figure C9311736900091
Y：(CH2)m、O、S、NR8，Z：(CH2)m、S、O、S-C1-C10-烷基、O-C1-C10-烷基、CH=CH、CH=CF、CH=CCl、CH=CBr、CH2CO、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亚环烷基、C3-C10亚环烯基，其中环上的1-3个碳原子可被S、O或N置换，COOR7、C≡C、CH=C(C1-C4-烷基)、CH=C(CN)、CH=C(NR8R9)、CH=C(C1-C4-链烷酰基)、CH=C(R13)、NR8，以及当Y是氧时，则
Figure C9311736900101
可为氨基酸残基，后者选自Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及它们经常规保护基保护的衍生物；n：0、1或2，m：0、1、2、3或4。
本发明的式Ⅰ化合物若含有羧基，可与无机或有机碱形成盐。因而本发明也涉及式Ⅰ化合物的药用盐。
本发明的式Ⅰ化合物含有一系列立体中心，故涉及所有可能的对映异构体和差向异构体。它们都由式Ⅰ表示。
只要不作其它说明，如下基团都理解为直链或是支链的：R1、R3、R7、R8、R9、R11、R12、R13、Z。上述烷基、链烷酰基和烷氧基是直链或支链的。
R2和R12代表烷基、烯基和炔基时为直链、支链或环系，其中基团有一部分也可形成环。
CH2基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置换，R11可被R12取代，并且当n=2时，两个R11基可以相同或不同。不饱和基团可以是一重不饱和或多重不饱和的。
被保护基保护的COOH基可为COO-C1-C10-烷基(直链、支链或环状)、COOCH(R7)-O-C1-C4-烷酰基(直链或支链)、COO-苄基、COO-苯基、CONH2、CONH-C1-C10-烷基(直链或支链)、-CONR8R9，其中R7、R8和R9的意义同前所述。
醇的保护基是：被取代的醚，如甲氧甲基、甲硫甲基、叔丁硫甲基、苄氧甲基、对-甲氧基苄氧甲基、叔丁氧甲基、甲硅烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、1-乙氧乙基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对-硝基苄基、对一卤代苄基、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基和2-或4-甲基吡啶基。
氨基酸的保护基是：
a)氨基甲酸酯类如甲基和乙基、9-芴甲基、9-(2-磺基)芴甲基、9-(2,7-二溴)芴甲基、2,7-二叔丁基-〔9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)〕甲基、对-甲氧基苯基酰基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1,1-二甲基-2-卤乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴甲基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3,5-二叔丁苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N,N-二环己基羧酰胺基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷硫基、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基，对-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽甲基和二苯基甲基、叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2,2-二甲氧基羰基乙烯基、O-(N,N-二甲基羧酰胺基)苄基、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧酰胺基)丙基、1,1-二甲基丙炔基、二-(2-吡啶基)甲基、2-呋喃甲基、2-碘甲基、异冰片基、异丁基、异烟酰基、对-(对-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)-乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮)-苄基、2,4,6-三叔丁基苯基、4-(三甲铵基)苄基和2,4,6-三甲基苄基。b)脲类衍生物如：吩噻嗪-(10)-羰基衍生物、N′-对-甲苯磺酰胺基羰基和N′-苯胺基硫代羰基。c)酰胺如：N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶甲酰胺、N-苯甲酰苯丙氨酰衍生物、N-苯甲酰基和N-对-苯基苯甲酰基。
优选的式Ⅰ化合物中，各基团含义可为R1：CN、COOH、用保护基保护的COOH基或C1-C4-链烷酰基、且其余基团与前述的含义相同。
特别优选的式Ⅰ化合物中，各基团有如下含义：R1：CN、COOH、用保护基保护的COOH基或C1-C4-链烷酰基、R2：O-C1-C10-烷基(R11)n、(n=0、1、2)，其中烷基部分是直链、支链或环状的，并且CH2基之一可被O置换，R11可被R12取代，当n=2时，二个R11可以相同或不相同；O-C3-C10链烯基(R11)n、(n=0、1、2)，其中链烯基部分是直链、支链或环状的，并且CH2基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置换，并是一重或多重不饱和的，R11可被R12取代，当n=2时，二个R11基可以相同或不相同；O-C3-C10-炔基(R11)n(n=0、1、2)，其中炔基部分是直链、支链或环状，并是一重或多重不饱和的，CH2-基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置换，R11可被R12取代，当n=2时，二个R11基可以相同或不相同。R3到R11的含义同前所述。X：(CH2)m(m=0、1、2、3、4)、CH≡CH、C=C、CH2OCH2、CH2SCH2Y：(CH2)m(m=0、1、2、3、4)、O、S、NR8；Z：(CH2)m(m=0、1、2、3、4)、S、O、S-C1-C10-烷基、(直链或支链)、CH=CH、CH=CF、CH=CCl、CH=CBr、CH2-C(O)、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亚环烷基、C3-C10亚环烯基，COOR7、C≡C、CH=C(C1-C4-烷基)(直链或支链)、CH=C(CN)、CH=C(R13)、NR8。
本发明的式Ⅰ化合物若含有羧基，则可与无机或有机碱形成盐。优选为与无机碱形成盐，尤其是生理上安全的碱金属盐，最好是钠盐和钾盐。
式Ⅰ化合物可抑制哺乳动肝脏的葡萄糖-6-磷酸酯酶系统。因此这类化合物适于药用。因而本发明涉及基于式Ⅰ化合物的药物，任选为其生理盐的形式。
本发明还涉及式Ⅰ化合物或其盐治疗疾病的用途，这类疾病与葡萄糖-6-磷酸酯酶提高的活性相联系。
本发明还涉及式Ⅰ化合物或其盐治疗与肝脏产生葡萄糖增加有关的疾病的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物其盐治疗Ⅱ型糖尿病(不依赖于胰岛素的或老年糖尿病)的用途。
本发明还包括式Ⅰ化合物或其盐在制造用于治疗糖尿病和其它疾病药物中的用途，这些疾病的特征是：肝脏增高了葡萄糖的释放，或葡萄糖-6-磷酸酯酶活性提高了。
本发明化合物对葡萄糖-6-磷酯酯酶的作用是在肝微粒体的酶测定中研究的。
为了制备含有葡萄糖-6-磷酸酯酶的微粒体，用雄性Wistar大鼠新鲜肝脏，并按文献方法处理〔Canfield,W.K.和Arion,W.J.,J.Biol.Chem.263,7458-7460(1988)〕。这种微粒体部分于-70℃贮存2个月，其活性不会有显著的丧失。
测定葡萄糖-6-磷酯酯酶的活性如文献中所述(Arion,W.J.于Methods Enzymol.174,Academic Press 1989,58-67页)，是通过测定由6-磷酸葡萄糖中释放的磷酸进行的。0.1ml试液含有6-磷酸葡萄糖(1mMol/l)、受试物质、0.1mg微粒体部分和100mMol/l HEPES-缓冲液(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)，pH为7.0。加入酶使反应开始。室温反应20分钟后，加入0.2ml磷酸试剂使反应终止。反应物于37℃温育30分钟，于570nm测定蓝色光的吸收度(A)。受试物质的抑制活性由与对照反应比较而得到，对照反应中不含受试物质，按如下公式求出：
Figure C9311736900151
如果需要，求出作为受试物质加入浓度的函数的受试物质的抑制作用，由此对酶活性的50％抑制率(IC50)的浓度可计算出来。
下面列出了化合物的IC50值：实施例1〔1S,3R,4R,5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-苯基甲氧基-环己烷羧酸：IC50=190μm。实施例2〔1S,3R,4R,5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-(2-噻吩甲基)氧基-环己烷羧酸：IC50=110μm。实施例3〔1S,3R,4R,5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-(2-丙炔)氧基-环己烷羧酸：IC50=560μm。实施例8〔1S,3R,4R,5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-丙氧基-环己烷羧酸：IC50=230μm。实施例4〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氯苯丙基)氧基-4,5-二羟基-3-(2-吡啶羰基)氧基-环己烷羧酸：IC50=26μm。实施例44〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氯苯丙基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)丙基〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸：IC50=9.3μm。
             表实施例中化合物    IC50[μm]
       69       170
       113      3,7
       114      5,0
       115      8,9
       116      4,5
       117      41,0
       118      1,3
       119      12,0
       120      0,69
式Ⅰ中R2=O-烷基(R11)n、O-链烯基(R11)n或O-炔基(R11)n、R4=R5=OH和Y=O的本发明化合物的制备按下述图示中途径A进行。
Figure C9311736900171
M=碱金属R0=Cl、Br、
Figure C9311736900181
烷基、咪唑基、三唑基或四唑基，B=Cl、Br、I、磺酸酯R2′=烷基(R11)n、链烯基(R11)n、或炔基(R11)n(7=式Ⅰ化合物，R2=O-C1-C10-烷基(R11)n、O-C3-C10-链烯基(R11)n或O-C3-C10-炔基(R11)n、R4=R5=OH、R6=H、Y=O、X=(CH2)m，(m=0),R1=COOH,Z、R3、R11和n如式Ⅰ中所述定义)。
方法A的特点是：由化合物1开始，将文献已知的化合物2用强碱如叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾去质子化，为了引入R2，与相应的卤化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或对-甲苯磺酸酯反应，最好在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中进行反应，生成化合物3。作为碱优选用氢化钠，溶剂优选用二甲基甲酰胺。
由2到3的反应温度为-20℃到所用溶剂的沸点，优选温度范围为-10至60℃，尤其是0至30℃。
由2到3的优选反应方式是在二甲基甲酰胺中、在氢化钠或氢化钾存在下于0-60℃反应。反应在避湿气和保护气体(氮气或氩气)中进行较有利。
由2到3的反应所必需的原料(它有相应的R2基)可按照专业人员所熟知的标准方法制备。此时的问题是R2-B型的结构要适合方法A所说的限制要求(当然不能有结合的氧原子)。B例如是离去去基团如Cl、Br、I或OSO2R(R=CH3、Ph、甲苯基、CF3)。
在2或3中代替亚环己基保护基的基团还可有其它的在温和酸性条件下的可离去保护基，如亚异丙基或苄亚乙缩醛以及叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或四氢吡喃醚、甲硅烷醚、如三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚或羧酸酯如苄氧羰基-和叔丁氧羰基衍生物，这些在肽化学和甾体化学中是熟知的。这些被保护的化合物也由化合物1制备。
方法A的另一步是将内酯3水解成碱金属盐4，用碱金属的氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾来水解。反应在质子性或非质子性溶剂如低碳醇、四氢呋喃或二噁烷中是有利的，优选用二恶烷。
由3到4的反应温度在-20℃到所用溶剂的沸点之间，优选的温度范围是-10℃至60℃，尤其是0℃-30℃。
另外步骤是由4到6的反应，此时将R3-Z-C(O)-结合到4上，为此，4于非质子溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶或二甲亚砜中与化合物R3-Z-C(O)-R0(5)反应，R0可以是Cl、Br、OC(O)-C1-C4烷基、咪唑基、三唑或四唑基，优选为咪唑或三唑基。特别优选的反应条件是在二甲基甲酰胺中、在碱如氢化钠、氢化钾、4-二烷胺基吡啶或叔胺的存在下进行，尤其优选为氢化钠。
由4到6的反应温度为-20℃到所用溶剂的沸点，优选的温度范围为10°-60℃，尤其在0°-30℃。
化合物R3-Z-C(O)-R0(5)可按专业人员所熟知的标准方法制备。
由4到6的反应的优选条件是在二甲基甲酰胺中用氢化钠与4反应，然后在0°-20℃加入R3-Z-C(O)-咪唑(5)的二甲基甲酰胺溶液，避免潮气并用气体保护(氩或氮气)是有利的。
由6到7反应的去保护基按一般已知方法进行，例如用稀无机酸如盐酸或在惰性有机溶剂如环醚中的强有机酸如三氟乙酸并任选在水的存在下进行，温度为-20℃到所用的溶剂的沸点，优选为0°-30℃。
得到的本发明的式Ⅰ化合物若含有羧基，可与无机或有机碱形成盐，优选为无机盐，尤其是生理上安全的碱金属盐，最好为钠和钾盐。
由含有羧基的式Ⅰ化合物生成的碱金属盐可以制备上述指定R1的酯。为此，将化合物7于一种惰性有机溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜、优选为二甲基甲酰胺中、在-10°到60℃与卤代C1-C4烷、优选为碘代C1-C4-烷、溴苄或C1-C4-链烷酰-O-CH(R7)-Br或C1-C4-链烷酰-O-CH(R7)-I反应，生成R1为酯基、X=(CH2)m、m=0的本发明式Ⅰ化合物，其中使用了方法A中叙述的细节。
方法B(M、R0和B的含义见方法A)
Figure C9311736900211
Figure C9311736900221
(17和18=式Ⅰ化合物，其中R2=O-C1-C10-烷基(R11)n、O-C3-C10-链烯基(R11)n或O-C3-C10炔基(R11)n、R4为R2所给的定义和R5=OH，或R4=OH和R5为R2所给的定义，R6=H、Y=O、X=(CH2)m(m=o),R1=COOH,Z、R3和R11的定义同式Ⅰ所述)。
为了变换R4和R5，要用方法B，为此必须将3的亚环己基保护基裂解，成为化合物8，这可按专业人员已知的标准方法进行。水解3的优选条件是在惰性有机溶剂如低碳醇、在强有机酸如磺酸如对甲苯磺酸或三氟乙酸存在下进行。
由3到8的反应温度为-20℃到所用溶剂的沸点。优选的温度范围是-10°-+60℃，尤其是20°-50℃。
由3到8的反应在40℃、在对甲苯磺酸的存在下、于异丙醇中进行是尤其优选的。
方法B的一个有特征性的步骤是区分8中的两个游离羟基。为此，将化合物8与位阻较大的三烷基甲硅烷卤化物如叔丁基二甲基甲硅烷氯化物、叔丁基二苯基甲硅烷氯化物或三异丙基甲硅烷氯化物在惰性有机溶剂特别是二甲基甲酰胺中、在碱特别是咪唑存在下、于温度为-10°-40℃之间反应，生成化合物9和10，并用色谱法分离。
化合物9和10可按方法A由2到7的类似反应进行，因而按此方法，对式Ⅰ中R4和R5基团所述的基团意义在此也是可能的。方法C(R0的定义见方法A)
Figure C9311736900241
(7′=式Ⅰ化合物，其中R2=O-C3-烷基(R11)n(n=1),R11为如式Ⅰ所述的芳基，R4、R5=OH、R6=H、Y=O、X=(CH2)m(m=0)，R1=COOH、Z和R3同式Ⅰ所述，其中当不进行任选的生成3Ⅱ′或3Ⅳ的氢化时，化合物含有R2=O-C3-链烯基(R11)n或O-C3-炔基(R11)n)。
方法C是制备本发明的式Ⅰ化合物的方法A的另一途径，对于R2=O-C3-炔基(R11)，可用中间体3′，其R2=2-丙炔氧基与之相应，3′(R2=2-丙炔氧基)于惰性有机溶剂如甲苯、苯或正庚烷中、在钯复合物和卤化亚铜、特别是碘化亚铜的催化下与芳基卤、特别是芳基溴或芳基碘反应，生成3Ⅱ(R2=R11-2-丙炔氧基)。此时必须加入碱例如伯、仲或叔胺，特别是三乙胺。也可任选地将碱同时作为溶剂使用，而不用另加入有机溶剂了。
由3′(R2=2-丙炔氧基)到3Ⅱ(R2=R11-2-丙炔氧基)的反应温度为-20℃到所用溶剂的沸点，优选的温度范围是20-90℃，尤其是60-80℃。
钯复合物可用例如可由二氧化钯和三苯膦原位生成的复合物二氯化二(三苯膦)钯，或用类似方法由乙酸钯(Ⅱ)制得的复合物二(三苯膦)二乙酸钯，优选用二氯化二(三苯膦)钯。
由3Ⅱ(R2=R11-2-丙炔氧基)经催化氢化制成3Ⅱ′(R2=R11-2-丙炔氧基)或3Ⅳ(R2=R11-2-丙氧基)。反应在乙醇或吡啶中、氢气氛中常压氢化。
由3Ⅱ(R2=R11-2-丙炔氧基)生成3Ⅱ′(R2=R11-2-丙烯氧基)的反应是在0℃到所有溶剂的沸点之间、于钯-硫酸钡催化下进行氢化。优选的溶剂是吡啶，温度范围是20°-50℃，尤其是20-30℃。
由3Ⅱ′(R2=R11-2-丙烯氧基)生成3Ⅳ(R2=R11-2-丙氧基)的反应是在-20℃到所用溶剂的沸点之间、用钯-碳催化氢化，优选温度为20-50℃，尤其是20-30℃。
由3Ⅱ-Ⅳ及4′→7′的其它反应，即生成通式Ⅰ化合物的其它反应，可按方法A所述的进行。
方法D(R0的定义见方法A)
(24=式Ⅰ化合物，其中R1=CN、X=(CH2)m(m=0)、R2=O-C3-C10烷基(R11)n(n=0或1)，R4、R5=OH、R6=H、Y=O、R3、R11和Z含义同式Ⅰ所述)。
方法D的步骤(1)到(5)在实施例68中作了叙述。方法E(R0的定义见方法A)
Figure C9311736900291
(30=式Ⅰ化合物，其中R2=C1-C10烷基(R11)n,R4、R5、R6=H,Y=O,X=(CH2)m(m=0),R1=COOH,Z、R3、R11和n的含义同式Ⅰ所述)。
方法E适于制备实施例70所述的化合物。该实施例采用适宜的反应条件。
方法F(P0的定义见方法A)
Figure C9311736900292
Figure C9311736900301
(35=式Ⅰ化合物，其中R1=COOH、X=(CH2)m(m=3),R2=O-C1-C10烷基(R11)n、O-C3-C10链烯基(R11)n或O-C3-C10炔基(R11)n,R4、R5=OH、R6=H,Z、R3、R11和n的含义同式Ⅰ所述)。
该法在实施例63加以说明。
方法A到F的起始化合物是已知的或可按文献已知的方法制备，或按本说明书所述的方法得到。
化合物5(见方法A)在例如合成实施例68、78、82、96、97和98的化合物时被加入，化合物5可按下述的方法Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ制备。
方法Ⅰ
Figure C9311736900311
方法Ⅱ
Figure C9311736900312
方法Ⅲ
Figure C9311736900313
AlK代表C1-C4-烷基Azol代表R13，其意义是咪唑基、吲哚基、哌嗪基、四唑基、三唑基或它们的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合的衍生物。
方法Ⅰ：制备β-Azol-取代的肉桂酸甲酯
将50g 2,3-二溴-3-苯丙酸甲酯、100ml三乙胺和500ml甲苯的混合物加热回流1小时。然后冷却到室温，过滤。滤液减压蒸发，得到的2-溴代肉桂酸不需纯化而可用于下步。将0.2mol Azol衍生物溶解于无水DMF 150ml中，搅拌下滴加到4.7gNaH(80％含量，于矿物油中)于100ml无水DMF的悬浊液中。反应混合物的温度用冰冷却到35℃，加毕，室温下搅拌1小时，开始制成的α-溴代肉桂酸于200ml无水DMF中的溶液在冰冷却和搅拌下滴入Azol-钠盐溶液中，室温搅拌2小时后，加入10.8ml醋酸，混合物中加入1.5l冰水，用乙酸乙酯萃取多次，有机相用水洗涤，干燥后减压蒸发有机相，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂  正庚烷/乙酸乙酯)或用重结晶法纯化。
方法Ⅱ：制备β-Azol-取代的-肉桂酸乙酯
在氩气氛中室温下搅拌由20g苯丙酸乙酯、0.11mol Azol-衍生物和15ml无水DMF形成的混合物，加入一刮勺的NaH(80％含量，于矿物油中)。当氢气停止逸出后，加热至100-150℃(浴温)，板层(展开剂正庚烷/乙酸乙酯)跟踪反应。反应毕，冷至室温，减压浓缩，剩余物用正庚烷重结晶，或用少量正庚烷/乙酸乙酯稀释，硅胶柱层板(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯)纯化。
方法Ⅲ：由β-Azol-取代的肉桂酸酯制备β-Azol取代的肉桂酸
6.4mmol β-Azol取代的肉桂酸甲酯或乙酯悬浮于0.77gNaOH于50ml水和10ml甲醇的溶液中，室温下搅拌到反应完全(薄层层析检测，展开剂：正庚烷/乙酸乙酯)，生成一种澄清溶液，然后减压浓缩，用大约50ml水稀释，冰冷却下用2N盐酸调节pH为2-3。如果有固体析出，吸滤，真空干燥。或用CH2Cl2多次萃取，有机层干燥后，减压浓缩，剩余物用重结晶方法或硅胶层析(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯/冰醋酸)纯化。
本发明的另一个内容是含有一个或多个式Ⅰ化合物和(或)其药用盐的药物。
这些药物按已知的、专业人员常用的方法制备。本发明的有药理活性的化合物(即有效物质)作为药物或是以其本身或与适宜的药用助剂配伍，制成片剂、糖锭剂、胶囊剂、栓剂、乳化液、悬浊液、颗粒剂、散剂、溶液或有效物质控释剂，有效物质含量以0.1-95％为宜。
什么样的助剂宜用于所希望的药物剂型，专业人员根据他们的专业知识是很熟悉的。除了溶剂、粘合剂、栓剂基质、片剂助剂和其它的有效物质载体外，还可用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或染料等。
有效物质可局部、口服、胃肠外或静脉注射用药，优选的用药方式取决于被治疗的疾病，口服用药是优选的。
用于口服的剂型是将有效化合物与适宜的辅剂如赋形剂、稳定剂或惰性的稀释剂相混合，经常规方法制成适宜的服用剂型如片剂、糖锭剂、盖状胶囊、水性、醇性或油性悬浮剂或水性、醇性或油性溶液。惰性载体例如可用阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。制粒时既可用干法制粒也可用湿法制粒。油性载体或溶剂可考虑用植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
用于局部或静脉注射时，将有效化合物或其药用盐、任选地加入常规用物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂，制成溶液、悬浮液或乳化液。溶剂可考虑用例如水、生理食盐水溶液或醇类如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或者也可用不同溶剂的混合物。
滴眼剂是适于局部应用的药物制剂，此时有效化合物含于水性或油性溶液中。鼻腔应用气雾剂和喷雾剂以及经鼻孔迅速吸收的粗粉剂最好是用有效化合物于水溶液或油溶液的滴鼻剂。
式Ⅰ的有效物质用药的剂量和用药频度取决于所用的本发明化合物的作用强度和持续时间，此外也取决于被治疗的疾病的种类和严重性，以及被治疗的哺乳类的性别、年龄、体重、对药物应答的个体差异。本发明化合物的每日剂量建议平均为(按大约75kg体重计的哺乳类，主要是人)大约10-500mg，优选为25-250mg，服用时根据需要每日可分成数次用药。
下面的实施例对本发明加以说明，但并不限制本发明范围。
Wfr代表无水；室温是指大约18°-25℃。实施例1制备1L-(1(OH),3,4-O-亚环己基-5-四羟基环己烷羧酸1,5-内酯2，由奎尼酸(D-Chinasure)1开始。
163.3g(0.85mol)的1悬浮于186ml(1.8mol)环己酮中，加入0.5ml浓硫酸。然后于200℃外浴温度慢慢加热，共沸蒸去水/环己酮。不再蒸共沸物质后，将浅褐色的反应液再于200℃外浴中搅拌2小时。然后将反应物冷却到70℃，加入10g碳酸氢钠，加入700ml乙酸乙酯，有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩有机相，浅黄色剩余物用1∶1异丙醇/水重结晶，得142.1g(75％)内酯2，为无色结晶，熔点：140-141℃。制备〔1R、2R、3R、5S〕-1,2-O-亚环己基-5-苯甲氧基-3,5-内酯基环己烷-1,2-二醇(3,R2=O-CH2Ph)
0.81g(28mmol)氢化钠(80％含量，矿物油中)于氩气中悬浮于14ml无水二甲基甲酰胺中，于0℃下滴入7.1g(28mmol)醇2溶于16ml无水二甲基甲酰胺的溶液中，然后于25℃搅拌1小时，于0℃加入3.5ml溴苄。混合物于室温下搅拌4小时，0℃下加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩层，剩余物用正庚烷/甲基叔丁基醚(5∶1)重结晶，得7.18g(75％)苄醚3(R2=O-CH2Ph)，为无色结晶，熔点：122-126℃。
制备〔1S、3R、4R、5S〕-3-羟基-4,5-O-亚环己基-1-苯基甲氧基环己烷羧酸钠盐4(R2=O-CH2Ph)，由3(R2=OCH2Ph)开始：
3.1g(9mmol)内酯3(R2=O-CH2Ph)溶于20ml二噁烷中，室温下加入9.5ml 1N氢氧化钠溶液。将此乳化物于室温下搅拌4小时，然后减压浓缩，再将无色的剩余物于高真空中在氢氧化钾上干燥24小时，得到3.32g(96％)钠盐4(R2=OCH2Ph)，为无色固体，熔点：276-279℃(分解)。
制备〔1S、3R、4R、5S〕-3-〔(E)-3-(4-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)丙烯酰〕-氧基-4,5-O-亚环己基-1-苯甲氧基-环己基羧酸6(R2=O-CH2Ph)，由4(R2=O-CH2Ph)开始：
制备(E)-3-(4-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)-2-丙烯酰咪唑5(R0=咪唑基)α)1.62g(5.5mmol)(三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)丙烯酸5(R0=OH,Z=CH=CH,R3(被保护基)=4-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中。在室温下将0.92g(5.5mmol)羧基二咪唑于10ml无水二甲基甲酰胺的溶液滴加进去，然后于60-70℃加热此溶液1小时，此时可见CO2逸出。b)2.1g(5.5mmol)4(R2=O-CH2Ph)溶解于20ml无水二甲基甲酰胺中。于氩气氛、25℃下将165mg(5.5mmol)氢化钠(80％含量，于矿物油中)加入，25℃搅拌1小时，然后于0℃下将于a)项中制备的5的溶液滴入。于0°-5℃3小时后，反应混合物用饱和氯化铵溶液处理，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚醇/乙酸20∶6∶1)；得到2.5g(71％)酯6(R2=OCH2Ph,Z=CH=CH,R3(被保护的)=4-(三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)，为无色油状物。
制备〔1S、3R、4R、5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-苯甲氧基-环己烷羧酸7(R3=4-羟基苯基，Z=CH=CH,R2=苯甲氧基)，由6开始：
2.7g(7.0mmol)6溶解于130ml二噁烷中，室温和搅拌下加入95ml(0.19mol)2N盐酸，室温下搅拌20小时。反应毕，将澄清的溶液用2N氢氧化钠溶液调节pH为3-4，减压浓缩。固体剩余物于乙酸乙酯中加热搅拌，滤除不溶的氯化钠，浓缩滤液，剩余物用甲基叔丁基醚搅拌，吸滤剩余物，高真空中干燥，得到2.0g(70％)〔1S,3R,4R,5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-苯基甲氧基-环己烷羧酸7，为无色固体，熔点：209-212℃。
用类似的方法制备如下的化合物：实施例2〔1S,3R,4R,5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-(2-噻吩甲基)氧基-环己烷羧酸：熔点：140℃。实施例3〔1S,3R,4R,5S〕-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-(2-丙炔基)氧基-环己烷羧酸，熔点：197℃。实施例4〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氯苯基丙)氧基-4,5-二羟基-3-(2-吡啶羰基)氧基-环己烷羧酸，熔点：128-130℃。实施例5〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氯苯基丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：215-219℃。实施例6〔1S,3R,4R,5S〕-1-甲氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：242--243℃。实施例7〔1S,3R,4R,5S〕-1-乙氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：227-228℃。实施例8〔1S,3R,4R,5S〕-3〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-1-丙氧基-环己烷羧酸，熔点：221℃。实施例9〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-苯丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：203℃。实施例10〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氯苯基甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：211℃。实施例11〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-甲基苯甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：198℃。实施例12〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-三氟甲基苯甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：195-200℃。实施例13〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-联苯甲基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：222℃。实施例14〔1S,3R,4R,5S〕-1-(1-萘甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：165-170℃。实施例15〔1S,3R,4R,5S〕-1-(2-萘甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：198℃。实施例16〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-甲氧基苯甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：189-191℃。实施例17〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氟苯基甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：214℃。实施例18〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氰苯基甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：238-241℃。实施例19〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(3-甲氧苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：208-210℃。实施例20〔1S,3R,4R,5S〕-1-((E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：170-173℃。实施例21〔1S,3R,4R,5S〕-1-((3-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：211℃。实施例22〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-苯基丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：217℃。实施例23〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3,3-二苯基丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：155-160℃。实施例24〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-叔丁基苯基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：80-90℃。实施例25〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：190-194℃。实施例26〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(5-氯-2-甲氧苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：215-218℃。实施例 27〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)2-丙炔)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：233-234℃。实施例28〔1S,3R,4R,5S〕-1-〔3,3-二(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：122-126℃。实施例29〔1S,3R,4R,5S〕-1-((E)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：192-196℃。实施例30〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-苯氧基丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：194-195℃。实施例31〔1S,3R,R、5S〕-1-(3-(3,4-二氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：213-215℃。实施例32〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-(4-氯苯基)丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：77-82℃。实施例33〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=505(M+H+)。实施例34〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯丙基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=505(M+H+)。实施例35〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-(3-(2-乙氧羰基噻吩)氧基)丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：144-147℃。实施例36〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(2-噻吩基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：211-213℃。实施例37〔1S,3R,4R,5S〕-1-(2-噻吩基)甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：140℃(分解)。实施例38〔1S,3R,4R,5S〕-1-(2-噻吩基)甲)氧基-3-〔(E)-3-(3-甲氧噻吩基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=455(M+H+)。实施例39〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(3-噻吩基)甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：156-160℃。实施例40〔1S,3R,4R,5S〕-1-〔3-(2-(5-氯噻吩基)丙〕氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：215-218℃。实施例41〔1S,3R,4R,5S〕-1-〔4-(3,5-二甲基二噻吩并(3,2-b：3′,2′-e)吡啶基)丁氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：240-244℃。实施例42〔1S,3R,4R,5S〕-1-〔(3,5-二甲基二噻吩并(3,2-b：3′,2′-e)吡啶基)甲〕氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：240-244℃。实施例43〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(3-噻吩基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：211-213℃。实施例44〔1S,3R,4R,5S〕-1-(4-氯苯基丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-丙〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：157-159℃。
按照方法C制备另一系列化合物。1．烷基化
30.0g(0.118mol)内酯2溶解于200ml无水二甲基甲酰胺中，在氩气氛和室温下，将5.3g(0.176mol)氢化钠(80％含量，在矿物油中)加到上面溶液中。于0-10℃冷却1.5小时后，于30分钟内滴加20ml(0.265mol)溴丙炔，溶液慢慢变成暗色。1小时后(板层控制)向反应液中加入半饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩后，剩余物经1kg硅胶过滤(洗脱剂∶乙酸乙酯/正庚烷1∶5)，得到30.0g(87％)炔丙醚3′(R2=丙炔氧基)，为粘稠油状物。2．偶联反应
24.0g(0.082mol)炔丙醚3′(R2=丙炔氧基)溶解于无水甲苯和50ml无水三乙胺中。氩气氛下相继加入0.354g(0.002mol)二氯化钯、1.05g(0.004mol)三苯膦、19.55g(0.082mol)4-氯碘代苯和0.050g(0.0003mol)碘化亚铜、缓慢加热到80℃并将此反应溶液维持此温度4小时。冷却到室温后，滤除三乙胺氢溴酸盐，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，粘稠的油状剩余物经1kg硅胶纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正庚烷1∶5，剩余物用少量(!!)乙酸乙酯溶解，加到硅胶上)。得到23.0g(69％)苯基丙炔基醚3Ⅱ(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)，用甲基环己烷重结晶，熔点：79℃。制备烯3Ⅱ′(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙烯氧基)，由炔3Ⅱ(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)开始：
12.0g(29.8mmol)炔3Ⅱ(R2=(3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)溶解于300ml吡啶中，加入3.0g钯-硫酸钡(10％钯)，25℃氢气氛下将悬浮液振摇氢化，吸氢停止后，滤除催化剂，减压蒸除吡啶，得到11.2g(93％)烯3Ⅱ′(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙烯氧基)，为无色固体，熔点：155-157℃。
后面的反应步骤按方法A进行(由3到7步)。制备烷3Ⅳ(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙氧基，由炔3Ⅱ′(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)开始：
6.0g(14.9mmol)炔3Ⅱ′(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)溶解于50ml乙醇/乙酸乙酯(1∶4)中，加入1g铷-氧化铝(5％铷)，反应混合物于室温氢气氛下振摇大约15小时。然后滤除催化剂，减压浓缩滤液，得到6.05g(100％)烷3Ⅳ(R2=3-(4-氯苯基)-2-丙氧基)，为无色油状物。
按照方法A(3-7步)也可得到烷3Ⅳ。实施例45〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氟苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：140-170℃。实施例46〔1S,3R,4R,5S〕-1-((Z)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：208-209℃。实施例47〔1S,3R,4R,5S〕-1-((Z)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：75-78℃。实施例48〔1S,3R,4R,5S〕-1-((Z)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-O-亚环己基-环己烷羧酸，熔点：165-167℃。实施例49〔1S,3R,4R,5S〕-1-((Z)-3-(2-萘基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：146-149℃。实施例50〔1S,3R,4R,5S〕-1-((Z)-3-(3-三氟甲苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：187-190℃。实施例51〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸甲酯，MS：m/e=505(M+H+)。实施例52〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-苯基-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=475(M+H+)。实施例53〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(3,4-二氯苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=543(M+H+)。实施例54〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-2-苯基-1-环丙基羰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=489(M+H+)。实施例55〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔3-(4-羟基苯基)丙酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=493(M+H+)。实施例56〔1S,3R,4R,5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔3-(4-甲氧苯基)丙酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，MS：m/e=507(M+H+)。实施例57〔1S,3R,4R,5S〕-1-(2-(4-氯苯基)-1-亚环丙烷甲基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4,5-二羟基-环己烷羧酸，熔点：195-199℃。
按方法B使R4,R5为各种不同基团的实施例。制备内酯二醇8(R2=-O-CH2-CH=CH-(对-氯苯基)，顺式)，由3(R2=-O-CH2-CH=CH-(对-氯基)，顺式)开始：
11.0g(27.7mmol)内酯3(R2=-O-CH2-CH=CH-(对-氯苯基)，顺式)溶解于异丙醇中，加入40ml 2N HCl，室温放置48小时后，用1N NaOH中和。减压浓缩后，剩余物经硅胶层析，得到7.8g(90％)内酯二醇8(R2=-O-CH2-CH=CH-(对-氯苯基)，顺式)，为无色固体，熔点：117-120℃。
制备5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基化合物9((R2=-O-CH2-CH=CH-(对-氯苯基)，顺式)，由内酯二醇8(R2=-O-CH2-CH=CH-(对-氯苯基)，顺式)开始：
5.0g(15.4mmol)内酯二醇8(R2=-O-CH2-CH=CH-(对氯苯基)，顺式)和4.15g(61.9mmol)咪唑溶解于50ml无水二甲基甲酰胺中。于0℃下加入3.9g(26mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。4小时后，加入饱和氯化铵溶液，用甲基叔丁基醚萃取。合并有机层，硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物及硅胶纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1∶3)，得到5.7g(84％)硅醚9(R2=-O-CH2-CH=CH-(对氯苯基)，顺式)，为无色固体，熔点：71℃。
当反应于室温下进行时，该方法可得到两个硅醚9和10，用上述层析法可将溶液的混合物分开。制备3,3-二(4-氯苯基)-2-丙烯醚11(R2=-O-CH2-CH=CH-(对氯苯基)，顺式)，由9(R2=-O-CH2-CH=CH-(对氯苯基)，顺式)开始：
1.0g(2.3mmol)醇9(R2=-O-CH2-CH=CH-(对氯苯基)，顺式)溶解于20ml无水二甲基甲酰胺中。在氩气和室温下滴加入150mg(5mmol)氢化钠(80％含量，于矿物油中)，搅拌1小时。然后冷却到0℃，加入0.85g(3.2mmol)3,3-二-(4-氯苯基)-2-丙烯溴于5ml无水二甲基甲酰胺的溶液中。反应混合物温热至室温。14小时后加入饱和氯化铵溶液，用甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正庚烷，1∶3)，得到0.5g(84％)醚11(R2=-O-CH2-CH=CH-(对氯苯基)，顺式)，为无色油状物。
按照方法A,11可制成实施例58的化合物实施例58〔1S,3R,4R,5S〕-1-((Z)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)丙〕氧基-4-〔3,3-二(4-氯苯基-2-丙烯)氧基-5-羟基-环己烷羧酸，熔点：157-161℃。
用类似于实施例58方法，也合成了实施例59化合物。实施例59〔1S,3R,4R,5S〕-1-((Z)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羟基苯基)丙酰〕氧基-4-苯甲氧基-5-羟基-环己烷羧酸钠盐。按类似于实施例1的方法，制备如下实施例的化合物：实施例60
Figure C9311736900531
熔点：230℃实施例61
Figure C9311736900532
熔点：175-179℃实施例62
Figure C9311736900533
熔点：211-212℃实施例631)30.0g(73.7mmol)63A溶于250ml无水甲苯中，于氩气氛和-50--60℃加入68ml 1.2M氢化二异丁基铝，
Figure C9311736900541
1小时后于-60℃下滴入50ml甲醇/水混合物(9∶1)，将反应混合物温热至0℃，然后加入1N硫酸氢钾溶液(pH约为4)，乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，浓缩后得到30.0g63B，无需纯化进入下一步。
Figure C9311736900542
2)19.8g(88.1mmol)三乙膦乙酸酯溶解于200ml无水四氢呋喃中。在氩气氛和0℃-5℃下，分次加入2.65g80％氢化钠。20分钟后，溶液为棕色澄明液。于-40--50℃下滴入30.0g(73.4mmol)63B于100ml无水四氢呋喃的溶液。于-20℃--30℃4小时后，反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶层析，得22.3g 63C，为无色油状物。
Figure C9311736900551
3)按专业人员已知的方法将63C转变成63D，
Figure C9311736900552
按实施例1(步骤b和6→7)进一步反应得到下式63。
Figure C9311736900561
m/e=503(M+H+)用类似于实施例1的方法制备如下实施例实施例64熔点：205-208℃实施例65熔点：194-195℃实施例66
Figure C9311736900571
m/e=605(M+H+)实施例67
Figure C9311736900572
熔点：158-161℃实施例681)15ml 2M二乙基锌的甲苯溶液于0℃下加到150ml无水二氯甲烷中，在氩气氛中滴加10.4g(59.2mmol)氯碘甲烷，并于0-5℃搅拌30分钟，然后滴入6.0g(14.8mmol烯)68A于50ml无水二氯甲烷的溶液随后于25℃温热反应溶液2小时，加入饱和氯化铵溶液使之水解后，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到5.5g(91％)式68B的环丙烷衍生物，两个差向异构体混合比为3∶1，可用异丙醇经结晶化使之分开。
Figure C9311736900582
2)2.0g(4.8mmol)内酯68B溶于50ml无水甲苯中，于-60℃和氩气氛下滴加4.1ml 1.2M氢化二异丁基铝的甲苯溶液，于-60℃搅拌2小时，加入10ml水使反应溶液水解。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2.0g(99％)下式环状半缩醛68C，为无色油状物
Figure C9311736900591
3)2.0g(4.76mmol)68C溶解于50ml甲醇，25℃下向其中滴加5.1g盐酸羟胺和5.0g氢氧化钾于50ml甲醇的溶液。25℃搅拌2小时后，反应液中加入水，用甲基叔丁基醚萃取，硫酸镁干燥，减压浓缩，得68D，粗产物不必纯化进入下一步反应。
Figure C9311736900592
4)2.1g(4.8mmol)68D溶解于50ml无水二氯甲烷，于25℃加入羰基二咪唑4.6g(12.3mmol)。于40℃温热3小时。CO2停止逸出后，加入100ml无水甲醇，再于40℃加热4小时。减压浓缩后，剩余物用甲基叔丁基醚溶解，用0.1N硫酸氢钾溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥。浓缩有机相，剩余物经硅胶层析(洗脱剂∶乙酸乙酯/正庚烷1∶4)纯化，得1.3g 68E，为无色油状物。5)按照实施例1中由4→6的类似反应，可由68E得到化合物68
Figure C9311736900602
m/e=584(M+H+)Fp.：197-202℃实施例69按照实施例1制备化合物69。
Figure C9311736900611
实施例70步骤1：由70A制备1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕-环己-3-烯羧酸甲酯70B
85mmol(11.9ml)干燥的二异丙胺溶解于200ml干燥的THF中，于保护气氛下(氮或氩)，用干冰-丙酮冷却。在强烈搅拌下，加入80mmol(50ml)1.6M浓度的正丁基锂的己烷溶液。搅拌10分钟后，滴入75mmol(10.5g)环己-3-烯羧酸甲酯70A(可以买到)于10ml THF的溶液中，
Figure C9311736900612
滴加时温度不得超过-65℃。然后于-70°--80℃搅拌30分钟，之后滴入74mmol(21.8g)4-(4-氯苯基)碘丁烷于25ml THF的溶液，滴入时温度不得超过-65℃，再于-70°-80℃搅拌3小时，撤去冷却浴。内温升至10℃后。加入400ml饱和氯化铵溶液，搅拌，用甲基叔丁基醚萃取3次，合并萃取液，水洗3次，饱和氯化钠溶液洗涤2次。硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产物经硅胶闪蒸层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1/9(体积/体积))纯化，得到产物70B，为白色低熔点蜡状物，质谱：m/e=307(M+H+)。步骤2：由70B.制备1-〔4-(4-氯苯基)丁基〕环己-3-烯-1-羧酸钠盐70C
22.7g 1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕环己-3-烯-1-羧酸甲酯70B溶解于100ml甲醇和100ml二噁烷中，向其中加入8g氢氧化钠于50ml水的溶液，在保护气保护下加热回流6小时。冷却后的反应液加入200ml水、100ml甲苯和100ml正庚烷，充分搅拌吸滤析出的产物，用少量冷水和正庚烷/甲苯(1∶1体积/体积)洗涤，减压干燥，得到70℃，为无色光亮鳞片状，到240℃仍不熔融，钠盐用浓盐酸酸化后，得到游离酸，熔点：86-87℃。
Figure C9311736900631
步骤3：1-〔4-(4-氯苯基)丁基〕-4-外-碘代-6-氧杂双环〔3.2.1〕辛-7-酮70D的制备，由70C出发：
将22.2g1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕-环己-3-烯-1-羧酸钠盐70C悬浮于22g碳酸氢钠和68g碘化钾于350ml水的溶液中。加入175ml甲基叔丁基醚和20g碘，室温和保护性气氛中搅拌16小时，向反应溶液中分批加入10％二硫化钠水溶液，直到碘颜色褪去。用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用饱和食盐水溶液洗涤2次，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到式70D化合物，为浅黄色固体，熔点84-86℃。
Figure C9311736900632
步骤4：由70D制备1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕-6-氧杂双环〔3.2.1〕-辛-7酮70E
2g1-(4-(4-氯苯基)-丁基〕-4-外-碘代-6-氧杂双环〔3.2.1〕-辛-7酮70D溶解于20ml干燥的甲基叔丁基醚中，气体保护下加入大约0.1ml1摩尔浓度的三乙基硼于THF的溶液，然后滴入氢化三丁基锌1.35ml。室温下搅拌30分钟，滤除析出的沉淀，滤液用甲基叔丁基醚萃取，用水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，硫酸钠干燥后，减压蒸发，粗产品用硅胶作闪蒸层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1/3体积/体积)纯化，得70E，为无色油状物，呈低熔融的蜡状。质谱：m/e=293(M+H+)。
Figure C9311736900641
步骤5和6按实施例1进行，得到下式化合物70。
Figure C9311736900642
m/e=470按类似于实施例1的方法，制备如下实施例的化合物：实施例71
Figure C9311736900651
m/e=475(M+H+)实施例72
Figure C9311736900652
m/e=543(M+H+)实施例73
Figure C9311736900653
m/e=488(M+H+)实施例74
Figure C9311736900661
m/e=489(M+H+)实施例75
Figure C9311736900662
m/e=450(M+H+)实施例76
Figure C9311736900663
m/e=505(M+H+)实施例77
Figure C9311736900671
m/e=507(M+H+)实施例78
Figure C9311736900672
m/e=541(M+H+)实施例79
Figure C9311736900673
m/e=576(M+H+)实施例80m/e=502(M+H+)实施例81
Figure C9311736900682
m/e=601(M+H+)实施例82m/e=591(M+H+)实施例83
Figure C9311736900691
m/e=491(M+H+)实施例84
Figure C9311736900692
m/e=449(M+H+)实施例85
Figure C9311736900693
m/e=539(M+H+)实施例86
Figure C9311736900701
m/e=495(M+H+)实施例87m/e=500(M+H+)实施例88m/e=500(M+H+)实施例89
Figure C9311736900711
m/e=476(M+H+)实施例90
Figure C9311736900712
m/e=499(M+H+)实施例91
Figure C9311736900713
m/e=463(M+H+)实施例92m/e=553(M+H+)实施例93
Figure C9311736900722
m/e=481(M+H+)实施例94m/e=473(M+H+)实施例95
Figure C9311736900731
m/e=603(M+H+)实施例96
Figure C9311736900732
m/e=619(M+H+)实施例97
Figure C9311736900733
m/e=467(M+H+)实施例98
Figure C9311736900741
m/e=465(M+H+)实施例99
Figure C9311736900742
m/e=491(M+H+)实施例100
Figure C9311736900743
m/e=489(M+H+)实施例101
Figure C9311736900751
m/e=683(M+H+)实施例102
Figure C9311736900752
m/e=683(M+H+)实施例103m/e=489(M+H+)实施例104
Figure C9311736900761
m/e=539(M+H+)
按照方法C，用类似于实施例45所述方法制备如下实施例的化合物：实施例105
Figure C9311736900762
m/e=507(M+H+)实施例106
Figure C9311736900763
m/e=509(M+H+)实施例107
Figure C9311736900771
m/e=483(M+H+)l.p.：135℃实施例108
Figure C9311736900772
m/e=555(M+H+)实施例109
Figure C9311736900773
m/e=588(M+H+)实施例110
Figure C9311736900781
m/e=515(M+H+)实施例111熔点：161℃实施例112m/e=565(M+H+)实施例113
Figure C9311736900784
m/e=495(M+H+)实施例114
Figure C9311736900791
m/e=511(M+H+)实施例115m/e=455(M+H+)实施例116m/e=533(M+H+)实施例117
Figure C9311736900794
m/e=443(M+H+)实施例118
Figure C9311736900801
m/e=475(M+H+)实施例119m/e=479(M+H+)实施例120
Figure C9311736900803
m/e=483(M+H+)

Claims (3)

1．式Ⅰ的环乙烷衍生物及其药用盐：
式中各基团有如下含义：
R1：CN、COOH、被保护基保护的COOH基团、C1-C4-链烷酰基，
R2：C1-C10-烷基(R11)n、O-C1-C10-烷基(R11)n、C2-C10-链烯基(R11)n、O-C3-C10-链烯基(R11)n、C2-C10炔基(R11)n、O-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11可任选地被R12取代，
R3和R13：含有1-10个碳原子的烷基、含3-8个环碳原子的环烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚胺、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它们的噻吩并或苯并稠合衍生物，其中芳环或杂芳环可被相同或不同的如下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基，R3和R13相同或不相同；
R11：含有1-10个碳原子的烷基、含3-8个碳原子的环烷基，苯基，其中芳环可被相同或不同的如下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基；
R4、R5和R6：H、o、由常规的醇保护基保护的羟基、F、Cl、Br，其中R4、R5和R6相同或不相同；
R7：C1-C4烷基、苯基或苄基；
R12：苯基，
X：(CH2)m、-CH=CH-；
Y：O；
Z：(CH2)m、S、O、S-C1-C10-烷基、O-C1-C10-烷基、CH=CH、CH=CF、CH=CCL、CH≡CBr、CH2CO、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亚环烷基、C3-C10-亚环烯基，其中1-3个环碳原子可被S、O或N原子置换，COOR7、C≡C、CH=C(C1-C4-烷基)、CH=C(CN)、CH=C(NR8R9)、CH=C(C1-C4-链烷酰基)、CH=C(R13)、NR8，且当Y是氧时，则为
Figure C9311736900031
为氨基酸残基后者自Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及其用常规保护基保护的衍生物；
R8和R9：H、C1-C4-烷基、C1-C4-链烷酰基、苯基，它必要时被F、Cl、Br、I、OH、C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN取代，其中R8和R9相同或不同，或R8和R9与氮原子共同形成一个4-10元饱和环；
n：0、1或2，
m：0、1、2、3或4。
2．按照权利要求1的化合物的应用，用于制造治疗Ⅱ型糖尿病和其它以肝脏葡萄糖释放量增高或葡萄糖-6-磷酸酯酶活性增高为特征的疾病的药物。
3．用于治疗糖尿病的药物，它含有治疗有效量的、按照权利要求1的式Ⅰ化合物和其它制药助剂。
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