CN104231000A - 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 - Google Patents
一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104231000A CN104231000A CN201410413057.4A CN201410413057A CN104231000A CN 104231000 A CN104231000 A CN 104231000A CN 201410413057 A CN201410413057 A CN 201410413057A CN 104231000 A CN104231000 A CN 104231000A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cis
- purified water
- synthetic method
- hours
- picoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 4
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 title abstract description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 10
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 abstract description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 abstract 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- FHHAOPXGDLWQQM-UHFFFAOYSA-N N.[K] Chemical compound N.[K] FHHAOPXGDLWQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- -1 silver ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法。该方法以K2Pt(NO2)4溶液与醋酸酸化的2-甲基吡啶反应生成K[Pt(NO2)3(C6H7N)]，再与氨水反应生成cis-Pt(NH3,C6H7N)(NO2)2固体，最后与盐酸肼反应生成甲啶铂。上述方法操作简单，不引入对人体有害的重金属银，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
甲啶铂(picoplatin)，别称：吡铂；化学名称为：顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)，分子式：C6H7N.PtCl2.NH3，分子量：376.14，结构式：
甲啶铂是由Poniard医药公司开发的一种具有空间位阻特点的铂类抗肿瘤药物，是继顺铂、卡铂、奥沙利铂之后的新一代铂抗肿瘤药物。抗肿瘤作用类似顺铂，但毒性较低；与顺铂无交叉耐药性，对多株耐顺铂细胞有效，部分克服顺铂引起的耐药性；主要治疗小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌等。该品种即可以静脉注射又可以口服给药，其中静脉给药方式在南美、欧洲和印度已经完成III期临床研究，在俄罗斯和北美已经完成了II期临床研究。该品种的口服给药方式在美国完成了I期临床研究。
文献报道的甲啶铂合成方法主要有两种。一种是以三氯氨铂酸钾K[Pt(NH3)Cl3]为起始原料，先后与碘化钾、2-甲基吡啶、硝酸银和氯化钾反应生成目标化合物，如合成路线1所示。该方法主要的问题是：起始原料三氯氨铂酸钾的制备难度较大，成本高，而且在反应过程中引入了银离子，较难除去，容易造成目标产品银超标。
另一种方法是采用顺式-二碘-二(2-甲基吡啶)合铂(II)为起始原料，生成双核的碘桥聚合物，再与氨水、硝酸银和氯化钾反应生成目标化合物，如合成路线2所示。该方法是合成混胺铂配合物常用的方法，但是由于该方法的杂质较多，反应难控制，不适合用于药品生产。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术中合成路线的不足，提供了一种甲啶铂的合成方法，该方法路线短，操作简便，收率高，产品中不引入银。
本发明的技术方案如下：一种甲啶铂的合成方法，其特征在于，四硝基铂(II)酸钾K2Pt(NO2)4的水溶液与醋酸酸化的2-甲基吡啶反应生成K[Pt(NO2)3(C6H7N)]，再与氨水反应生成cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体，最后与盐酸肼反应生成甲啶铂。合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)取K2Pt(NO2)4加入纯化水搅拌溶解；取2-甲基吡啶用纯化水稀释后用醋酸调节pH值为5～7，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4的水溶液中，在室温下搅拌反应3～7小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液；
(2)取氨水用纯化水稀释后滴加到步骤(1)制备的浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应2～5小时，抽滤，滤饼烘干得到浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2；
(3)取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2加入纯化水搅拌成悬浊液后加入盐酸肼，加热回流(沸腾)2～7小时，抽滤，滤饼烘干得到甲啶铂。
上述步骤(1)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述2-甲基吡啶的用量为0.2～0.4ml/g。
上述步骤(2)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述氨水的用量为0.5～1ml/g。
上述步骤(3)中，以cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2的质量计，所述盐酸肼的用量为0.5～1.1g/g。
所述四硝基铂(II)酸钾K2Pt(NO2)4可以采用市售产品，也可以自制，其自制方法为：氯亚铂酸钾的水溶液与亚硝酸钠水溶液在60℃反应3～5小时后浓缩制得。
本发明的有益效果是：该方法同上述文献报道的方法相比，产品中不引入银，从而避免了银超标的问题。同时该方法的工艺路线短、合成步骤及后处理步骤简单，反应条件要求低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1：
称取5克K2Pt(NO2)4，加入150ml纯化水搅拌溶解；量取2-甲基吡啶1.5ml用21ml纯化水稀释后用醋酸调节pH值为5，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4溶液中，在室温下搅拌反应4小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液。
量取氨水2.7ml，用4ml纯化水稀释后滴加到浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应3小时，抽滤，得滤饼，烘干得到3.95克浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2，产率91％。
称取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体3克，加入300ml纯化水搅拌成悬浊液后加入2.5克盐酸肼，回流加热至沸腾3小时，抽滤，得滤饼，烘干得到2.65克甲啶铂，产率93％。
ESI-MS(m/z)数据：399，[M+Na]+，1H-NMR(DMSO，500MHz):3.07(s,3H,CH3)；4.19(s,3H,NH3)；7.34～7.37(m,1H,CHCHN)；7.51～7.53(d,1H,NCHCHCHCH)；7.74-7.77(m,1H,CHCH(CH3)N)；8.82～8.84(d,1H,CHN)。实施例2：
称取5克K2Pt(NO2)4，加入200ml纯化水搅拌溶解；量取2-甲基吡啶1.6ml用25ml纯化水稀释后用醋酸调节pH值为6，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4溶液中，在室温下搅拌反应4.5小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液。
量取氨水3ml，用5ml纯化水稀释后滴加到浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应2.5小时，抽滤，得滤饼，烘干得到3.74克浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2，产率86％。
称取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体3克，加入250ml纯化水搅拌成悬浊液后加入2.7克盐酸肼，回流加热至沸腾5小时，抽滤，得滤饼，烘干得到2.61克甲啶铂，产率92％。
实施例3：
称取5克K2Pt(NO2)4，加入180ml纯化水搅拌溶解；量取2-甲基吡啶2ml用30ml纯化水稀释后用醋酸调节pH值为6，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4溶液中，在室温下搅拌反应5小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液。
量取氨水3ml，用5ml纯化水稀释后滴加到浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应3小时，抽滤，得滤饼，烘干得到3.56克浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2，产率82％。
称取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体3克，加入200ml纯化水搅拌成悬浊液后加入3克盐酸肼，回流加热至沸腾5小时，抽滤，得滤饼，烘干得到2.56克甲啶铂，产率90％。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法，其特征在于，K2Pt(NO2)4的水溶液与醋酸酸化的2-甲基吡啶反应生成K[Pt(NO2)3(C6H7N)]，再与氨水反应生成cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体，最后与盐酸肼反应生成甲啶铂。
2.如权利要求1所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，
(1)取K2Pt(NO2)4加入纯化水搅拌溶解；取2-甲基吡啶用纯化水稀释后用醋酸调节pH值为5～7，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4的水溶液中，在室温下搅拌反应3～7小时，滤除不溶物得到浅黄色溶液；
(2)取氨水用纯化水稀释后滴加到步骤(1)制备的浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应2～5小时，抽滤，滤饼烘干得到浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2；
(3)取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2加入纯化水搅拌成悬浊液后加入盐酸肼，加热回流2～7小时，抽滤，滤饼烘干得到甲啶铂。
3.如权利要求1或2所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述2-甲基吡啶的用量为0.2～0.4ml/g。
4.如权利要求1或2所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述氨水的用量为0.5～1ml/g。
5.如权利要求1或2所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，以cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2的质量计，所述盐酸肼的用量为0.5～1.1g/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410413057.4A CN104231000A (zh) | 2014-08-20 | 2014-08-20 | 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410413057.4A CN104231000A (zh) | 2014-08-20 | 2014-08-20 | 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104231000A true CN104231000A (zh) | 2014-12-24 |
Family
ID=52219990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410413057.4A Pending CN104231000A (zh) | 2014-08-20 | 2014-08-20 | 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104231000A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001076569A2 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Anormed Inc. | An improved pt(iv) antitumor agent |
| CN1350540A (zh) * | 1999-04-13 | 2002-05-22 | 阿诺麦德股份有限公司 | 制备胺铂配合物的方法 |
| WO2009150448A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Improvements in platinum compounds preparation by use of tetrabutylammounium amminetrichloroplatinate as intermediate |
| CN101775040A (zh) * | 2009-12-31 | 2010-07-14 | 南京臣功制药有限公司 | 吡铂的制备新方法 |
| CN102766169A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-11-07 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法 |
-
2014
- 2014-08-20 CN CN201410413057.4A patent/CN104231000A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1350540A (zh) * | 1999-04-13 | 2002-05-22 | 阿诺麦德股份有限公司 | 制备胺铂配合物的方法 |
| WO2001076569A2 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Anormed Inc. | An improved pt(iv) antitumor agent |
| WO2009150448A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Improvements in platinum compounds preparation by use of tetrabutylammounium amminetrichloroplatinate as intermediate |
| CN101775040A (zh) * | 2009-12-31 | 2010-07-14 | 南京臣功制药有限公司 | 吡铂的制备新方法 |
| CN102766169A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-11-07 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4756669B2 (ja) | アミン白金錯体を調製するためのプロセス | |
| CN102268046B (zh) | 基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物及其合成方法和应用 | |
| CN101367557A (zh) | 一种合成硝酸四氨合铂(ii)的新方法 | |
| CN103896970B (zh) | 2-吡啶甲醇铜配合物及制备方法和应用 | |
| CN101289467A (zh) | 有机酸铂盐及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN101787051B (zh) | 一种水溶性羧桥双核Pt(Ⅱ)抗肿瘤配合物 | |
| CN103923107B (zh) | 金刚烷基吡啶配合物、中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101768191A (zh) | 一种合成抗肿瘤药物Miriplatin的新方法 | |
| CN104231000A (zh) | 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 | |
| CN101830933A (zh) | 一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法 | |
| CN104230997B (zh) | 一种铂（ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN110156841B (zh) | 一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法 | |
| CN104086597B (zh) | 以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(ii)抗肿瘤化合物 | |
| RU2309158C1 (ru) | Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii) | |
| CN103936770B (zh) | 金刚烷基吡啶酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用 | |
| CN102328962A (zh) | 一种氯化四氨铂的制备方法 | |
| CN102766169A (zh) | 一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法 | |
| CN101775040B (zh) | 吡铂的制备方法 | |
| RU2367610C1 (ru) | Способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины(ii) | |
| CN104327063B (zh) | 一种吖啶噁二唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN105218589A (zh) | 一种奥沙利铂的合成方法 | |
| CN111808141A (zh) | 一种高效制备洛铂无水物的方法 | |
| CN114230616B (zh) | 一种癌细胞靶向的抗癌Pt配合物及其制备方法与应用 | |
| CN107698460A (zh) | 一种席夫碱钾盐及其制备方法 | |
| CN103936771B (zh) | 金刚烷基吡啶甲酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141224 |