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CN104211676B - 获得奥洛他定以及中间体的方法 - Google Patents

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CN104211676B CN201410386655.7A CN201410386655A CN104211676B CN 104211676 B CN104211676 B CN 104211676B CN 201410386655 A CN201410386655 A CN 201410386655A CN 104211676 B CN104211676 B CN 104211676B
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Abstract

奥洛他定能够通过包括水解通式(II)化合物的方法而获得，其中Y为OR1，其中R1为C1‑C7烷基、C3‑C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或Y为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1‑C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元杂环，在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，上述通式(II)化合物通过包括将6,11‑二氢‑11‑氧代二苯并[b,e]噁庚英‑2‑乙酸的相应的酯或酰胺与适当的维悌希试剂反应而获得。

Description

获得奥洛他定以及中间体的方法
发明领域
本发明涉及用于获得奥洛他定的酯和酰胺的方法，将其用于制备奥洛他定及其盐。本发明还涉及一些可用于制备奥洛他定及其盐的中间体。
发明背景
下述通式的盐酸奥洛他定[(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸盐酸盐]为组胺H1受体的选择性拮抗剂，其用于治疗季节性过敏性结膜炎的眼部典型症状。其也用于过敏性鼻炎和过敏性荨麻疹的对症治疗，以及用于湿疹和皮炎的治疗。以固体口服药物剂型或作为眼用溶液，能够给予盐酸奥洛他定。
在专利EP 214779、US 4871865、EP 235796和US 5116863中描述了奥洛他定及其药物上可接受的盐。专利EP 214779描述了用于制备奥洛他定的两种常规方法，其中的一种方法涉及维悌希反应(Wittig reaction)，以及另一种涉及格利雅反应随后为脱水步骤。
专利US 5116863描述了由几种不同的方法来制备盐酸奥洛他定，其中的两种包括在位置11引入侧链的格利雅反应，以及通过维悌希反应将上述侧链引入位置11的第三种方法(在该专利中称为“方法C”)。在具体实施方案(实施例9)中，在6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸(3)底物上进行维悌希反应，该底物也被称为伊索克酸(Isoxepac)，在正丁基锂存在的条件下，将该底物与(3-二甲基氨基丙基)-三苯基溴化鏻氢溴酸盐反应以产生奥洛他定的Z/E混合物外加磷盐，通过将其转化为奥洛他定的甲酯(2)然后水解来纯化，从而提供了盐酸奥洛他定(1)，如反应方案1中所示。
反应方案1
在反应方案1所示的方法中，以每当量伊索克酸(3)中超过高达5当量的维悌希试剂[(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2Br-HBr]来使用，也使用危险试剂(正丁基锂)；该方法非常长，并且除了酯化以及随后的皂化之外，还包括了许多萃取过程、pH值的改变，由此该方法具有非常低的收率并且相当昂贵。没有描述在上述方法中获得的Z/E异构体的比。
Ohshima E.等人在J.Med.Chem.，1992，35：2074-2084(在US 5116863中指定的发明人)描述了用于合成盐酸奥洛他定以及类似结构的其它化合物的几种方法，该方法在某些情况下通过格利雅反应、以及在其它情况下通过维悌希反应，来引入侧链(3-二甲基氨基亚丙基)。按照反应方案1所示的合成方案，其从具有游离羧酸的式(3)化合物开始，并且(i)以相对于7.5当量碱/当量式(3)化合物的式(3)化合物的比，将正叔丁锂用作碱，以及(ii)以4.9当量维悌希试剂/当量式(3)化合物的式(3)化合物的比，将(3-二甲基氨基丙基)-三苯基溴化鏻氢溴酸盐用作维悌希试剂。一旦进行维悌希反应，为了能更好地分离产物，随后对酸进行酯化；因此，在通过柱层析法进行纯化之后，获得的Z/E异构体的比为2:1。在所述文中，作者认为(第2077页)从具有酯基的式(3)化合物而不是羧酸开始来进行相同的维悌希反应时，该反应没有发生，并且将没有反应的起始材料回收。该方法具有几个缺点，由于其需要大量的维悌希试剂和正丁基锂(已提到为危险试剂)的碱，其需要酯化、柱纯化、皂化以及再次纯化，据此整个方法(process)效率不高。
申请WO 2006/010459描述了通过以下方法获得盐酸奥洛他定：其中同样进行维悌希反应，但是这次，在开放式底物(open substrate)上，通过Pd催化剂以形成噁庚英而进行最终的环合，如反应方案2中所示。
反应方案2
[R为酸性保护基，特别为C1-C4烷基]
反应方案2所示的方法具有几个缺点：大量的合成步骤，使用增加了该方法成本的钯催化剂，在有利于Z异构体的情况下，获得的Z/E异构体比仅为2.5:1，最后，需要使用离子交换树脂和色谱柱，连同使用诸如氢化铝锂、正丁基锂或琼斯试剂的危险试剂，从而造成该方法在工业规模上难以实施。
申请US 2007/0232814描述了通过以下方法获得盐酸奥洛他定，该方法包括：伊索克酸(3)与相应的维悌希试剂[(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻或其盐]之间的维悌希反应，将氢化钠(NaH)用作碱，由此获得奥洛他定碱，将其随后形成加成盐(对于感兴趣的产品的制备和分离是必不可少的)以及纯化之后，生成盐酸奥洛他定(1)，如反应方案3中所示。
反应方案3
[X＝Cl]
在流程3所示的方法中，维悌希试剂和碱的用量非常高，因为当以2.7当量的盐形式使用维悌希试剂时，使用8.1当量的碱(NaH)，然而，如果使用2.7当量的游离维悌希试剂时，使用4.0当量的碱(NaH)。在这些条件中，反应非常长(其可以持续超过一天)，并且获得的Z/E异构体比仅为2.3:1，其导致相对低的最终收率并且使得随后的纯化必不可少。另外，该方法慢且冗长，由此从工业的角度出发，其不是很有吸引力。
因此，必须开发用于获得盐酸奥洛他定的替代方法，该方法克服了与本领域已知方法相关的所有或部分问题。
发明概述
为了获得奥洛他定及其盐，本发明解决了提供替代方法的难题，该方法克服了存在于奥洛他定及其盐的不同合成方法中的所有或部分问题，特别是在上述合成方法中的问题，所述问题涉及进行与本领域相关的维悌希反应。
本发明提供的溶液基于发明人已发现的下述事实：通过以下方法令人惊讶地可能有效获得(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸(奥洛他定)及其盐：所述方法包括在碱、有机溶剂以及任选的有机极性非质子共溶剂的存在下，将选自(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂与6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸酯或酰胺进行维悌希反应，以及随后将获得的化合物(奥洛他定酯或奥洛他定酰胺)进行保护羧酸的水解反应，从而获得相应的游离酸(奥洛他定)，并且若需要，将该化合物转化为盐。
诸如本发明所提供的方法具有一些优点，因为不需要使用诸如正丁基锂的非常危险的试剂，并且对于这类反应，使用试剂的相对量低于目前本领域所描述的相对量，使得感兴趣的产物更好地分离以及更高的纯度可能无需使用昂贵的纯化技术(例如，层析法)，使得从工业角度该方法更有利。此外，令人惊讶地，在有些情况下获得高达4/1的高Z/E异构体比，相对于上述方法增加了反应的总收率，另外使得感兴趣的产物能够更简单地分离。
另外，应当强调Ohshima等人(J.Med.Chem.，1992，35：2074-2084)明确地放弃下述方法，相反地，在本发明中公开了该方法：在维悌希反应中使用6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸酯，将(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻或盐用作维悌希试剂，从而获得相应的缩合产物(condensation product)。
由此，在一方面，本发明涉及制备奥洛他定的酯或酰胺的方法，该方法包括在碱、一种或多种有机溶剂以及任选的有机极性非质子共溶剂的存在下，将(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻或其盐用作维悌希试剂，从而使6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸的酯或酰胺进行维悌希反应。
在另一方面，本发明涉及获得奥洛他定、其溶剂合物或盐的方法，该方法包括水解所述奥洛他定的酯或酰胺。
在另一方面，本发明涉及获得(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异丙酯的方法，该方法包括使6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸与异丙醇在包含有机溶剂的酸性反应介质中进行反应，然后使用(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻或其盐，让获得的中间体在碱存在的条件下、在包含有机溶剂以及任选的有机极性非质子共溶剂的反应介质中进行维悌希反应。
在另一方面，本发明涉及选自6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸二甲基酰胺、(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异丙酯和(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸苄酯的化合物。所述化合物用作奥洛他定合成的中间体。
发明详述
在一方面，本发明涉及获得通式(II)化合物、其溶剂合物或盐的方法，
其中，Y为
OR1，其中R1为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或
NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；
下文中本发明的方法包括：
a)在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应条件下，通式(III)化合物与选自(3-二甲基氨基丙基)三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂反应以获得通式(II)化合物；
其中Y具有上述含义，
以及
b)若需要，将通式(II)的化合物转化成其溶剂合物或盐。
本文使用的术语“C1-C7烷基”涉及衍生自1个至7个碳原子的直链烷烃或支链烷的自由基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基和C2-C3烯基的取代基所取代。
本文使用的术语“C1-C3烷基”涉及衍生自1个至3个碳原子的直链烷烃或支链烷的自由基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基和C2-C3烯基的取代基所取代。
本文所用的术语“C2-C3烯基”涉及衍生自2个或3个碳原子的烯的自由基，例如，乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、正丙烯基、异丙烯基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基和C2-C3烯基的取代基所取代。
本文使用的术语“芳基”涉及衍生自芳烃的自由基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C7烷基、羟基、C1-C3卤代烷基和C2-C3烯基的取代基所取代，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基等。优选地，术语“芳基”涉及具有6个至10个碳原子(“C6-C10芳基”)的基团。
本文使用的术语“芳烷基”涉及被芳基取代的烷基，其任选地由一个或多个独立地选自卤素、C1-C7烷基、羟基、C1-C3卤代烷基和C2-C3烯基的取代基所取代，例如，苄基等。优选地，术语“芳烷基”涉及具有7个至17个碳原子(“C7-C17芳烷基”)的基团。
本文使用的术语“C3-C7环烷基”涉及衍生自3个至7个碳原子的环烷的自由基，例如，环丙基、环丁基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基和C2-C3烯基的取代基所取代。
本文使用的术语“C1-C3卤代烷基”涉及衍生自1个至3个碳原子的直链烷或支链烷的自由基，其中一个或多个氢被卤素(例如，氟、氯、溴等)取代，例如，三氟甲基、三氟乙基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自羟基、C1-C3烷基和C2-C3烯基的取代基所取代。存在于卤代烷基自由基中的卤素可以相同或不同。
本文使用的术语“杂环”涉及衍生自3个至7个原子的环状化合物的自由基，该化合物包含至少一个不同于碳原子的原子(杂原子)作为环状结构的一部分，例如氧、氮、硫等，所述自由基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C7烷基、羟基、C2-C3烯基的取代基所取代，例如，由一个或多个上述取代基未取代或取代的唑、吡啶、呋喃、吡咯、环氧乙烷、咪唑、苯并呋喃、吲哚、嘧啶、噻唑等。
诸如本发明方法的方法具有几个优点，因为在一方面，(i)实施本发明的方法必不可少的维悌希试剂和碱的量基本上低于实施目前本领域所述的类似方法所需要的量，在其它原因中，由于保护了通式(III)化合物的羧基(以酯或酰胺的形式)的事实，所以由碱对维悌希试剂的作用而产生的部分磷叶立德未被中和(通过酸碱反应)；因此，由于需要较低量的维悌希试剂和碱，本发明的方法比较便宜；并且，此外(ii)由于使用了较低量的维悌希试剂，生成了较少的难于从该方法中除去的盐和中间体，例如三苯基鏻氧化物，从而有助于感兴趣产物的随后处理和分离。
根据本发明的方法，在维悌希反应条件下，在碱的存在下，在包含有机溶剂的反应介质中，在式(III)化合物与维悌希试剂之间发生维悌希反应，其中维悌希试剂选自(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻及其盐。在诸如强碱等适当的碱的存在下，所述维悌希试剂通过夺取磷原子附近的质子而形成中间体试剂(磷叶立德)，其中该中间体试剂攻击通式(III)化合物的羧基直至形成通式(II)化合物，依次获得由于非常稳定而增强反应的三苯基氧化膦。
在本发明的方法中用作起始产物的通式(III)的化合物为6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸(伊索克酸)的酯或酰胺，并且可以通过本领域技术人员已知的常规方法而获得，如一些参考书籍或文章所述，例如，“Protective groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，Greene T.W.，Wuts P.G.Wiley-Interscience，第三版，1999；“Advanced Organic Synthesis:Method and Techniques(高等有机合成：方法和技术)”，Richard S.Monson，学术出版社，1971；“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”，Francis A.Carey，Richard J.Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publishers，第四版，2000。
在具体的实施方案中，通式(III)化合物为酯[通式(III)化合物，其中Y为OR1，其中R1为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环]，所述酯可以通过酯化反应从伊索克酸中获得，例如，通过与适当的醇在酸性介质中反应(费歇尔酯化反应)；例如，当Y为异丙基时，在对甲苯磺酸的存在下，所述异丙酯可以通过伊索克酸与异丙醇进行反应而获得。
在另一具体实施方案中，通式(III)化合物为酰胺[通式(III)的化合物，其中Y为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环]，如上所述，在酸性氯化物或酯中，在转化之后从伊索克酸中获得所述酰胺，并且随后其与胺进行反应。
通式(III)特别优选的化合物为下述化合物，其中：
a)Y为OR1，其中R1为C1-C7烷基，优选乙基或异丙基；或者，
b)Y为OR1，其中R1为芳基或芳烷基，优选苄基；或者，
c)Y为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环，优选地，R2和R3为甲基。
因此，在具体并优选的实施方案中，通式(III)化合物为式(IIIa)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸二甲基酰胺。
在具体实施方案中，通过加入二甲胺、以及在有机溶剂中或几种有机溶剂的混合物中加热，从酯中可以获得式(IIIa)的所述酰胺，其中上述酯例如通式(III)化合物，其中Y为OR1，其中R1为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环，例如通式(IIIb)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异丙酯；所述有机溶剂的示例性实例包括芳烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)。
可以将所述式(IIIa)的酰胺用作合成奥洛他定及其盐的中间体，并且所述酰胺构成了本发明的另一方面。
用于将本发明的方法投入实践的维悌希试剂选自(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻及其盐。
在具体实施方案中，所述维悌希试剂为通式：
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-
的(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻。其中Ph为苯基，并且X为卤素，优选氯、溴或碘。在具体实施方案中，所述(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻为(3-二甲基氨基丙基)-三苯基溴化鏻。
在另一具体实施方案中，所述维悌希试剂为通式：
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-.ZH
的(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻，其中Ph为苯基，并且X和Z彼此独立地表示卤素，优选氯、溴或碘。在具体的实施方案中，所述(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻的盐为(3-二甲基氨基丙基)-三苯基溴化鏻氢溴酸盐。
尽管维悌希试剂与通式(III)化合物之间的比(以当量)可以在宽的范围内变化，在具体实施方案中，维悌希试剂与通式(III)化合物的比为每当量通式(III)化合物1至2当量维悌希试剂。
在本发明的方法中使用的碱可以几乎为能够使通式(III)化合物去质子化的任何碱，优选不是很亲质子的碱，例如，金属氢化物、金属醇盐、金属酰胺、具有大空间体积的酰胺等及其混合物。本文所用“具有大空间体积的酰胺”涉及具有明显碱特性的酰胺，并且由于其庞大的尺寸，该酰胺不很亲质子；因此，其不具有不期望的底物加成的问题。在具体实施方案中，所述碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐、碱金属酰胺、碱土金属酰胺、具有大空间体积的酰胺及其混合物；所述碱的示例的非限制性实例包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾及其混合物，优选氢化钠、乙醇钾、叔丁醇钾及其混合物。
碱与通式(III)化合物之间的比(以当量)可以在宽的范围内变化；然而，在具体实施方案中，碱与通式(III)化合物的比为每当量通式(III)化合物1至2当量维悌希试剂。
在碱的存在下，在包含适当有机溶剂的反应介质中进行维悌希试剂与通式(III)化合物之间的维悌希反应。在具体实施方案中，使用非质子有机溶剂，例如，芳烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷等)、醚、例如脂族醚(例如，二异丙醚、二叔丁醚等)、环醚(例如，四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(Me-THF))、二噁烷(例如1,3-二噁烷、1,4-二噁烷及其衍生物)等、极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等)及其混合物。在具体实施方案中，所述溶剂选自芳烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)、脂族醚(例如，二异丙醚等)、环醚(例如，THF、二噁烷等)及其混合物，优选THF、甲苯及其混合物。
在0℃至所用溶剂的回流温度之间的温度下，可以进行维悌希试剂与通式(III)化合物之间的维悌希反应，反应时间等于或大于15分钟，典型地为30分钟至12小时，通常为3小时至6小时。
在具体实施方案中，将金属醇盐(例如，乙醇钾、叔丁醇钾等)用作碱，在包含THF为溶剂的反应介质中进行维悌希反应。
在优选实施方案中，将金属醇盐(例如，乙醇钾、叔丁醇钾等)用作碱，在包含甲苯为溶剂的反应介质中进行维悌希反应。
另外已观察到当碱为金属氢化物(例如，氢化钠(NaH))时，当除了有机溶剂之外，介质包含有机极性非质子共溶剂时，令人惊讶地非常好地进行了维悌希反应；尽管在本发明的方法中，几乎可以将任何有机极性非质子溶剂用作共溶剂，在具体实施方案中，所述有机极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉(NMM)及其混合物，优选DMA、DMF及其混合物，甚至更优选DMA。
所述有机极性非质子共溶剂的存在有助于(增加)碱(例如，氢化钠或类似物)的溶解度，其中所述碱通常不溶于包含THF或甲苯作为溶剂的反应介质中，因此，反应更加快速有效，在短暂的反应时间中形成磷叶立德，由此获得更好的收率。
最后存在于反应介质中的所述有机极性非质子溶剂的量可以在宽的范围内变化；然而，在具体实施方案中，相对于存在于反应介质中的溶剂的量，存在于反应介质中的所述有机极性质子共溶剂的量包括以体积计2％的共溶剂至50％的共溶剂，优选5％至20％共溶剂。
使用金属氢化物(例如，NaH)作为碱，并且使用除了有机溶剂之外，包含有机极性非质子共溶剂(例如，DMA)的反应介质，已测试了一些伊索克酸酯(例如、乙基、异丙基、苄基等)，观察到当伊索克酸酯为异丙酯时获得最佳结果。由此，在具体实施方案中，在NaH的存在下，在包含DMA为有机极性非质子共溶剂的反应介质中，优选在包含THF为有机溶剂并且DMA为有机极性非质子共溶剂的反应介质中，使用式(III)的化合物来进行维悌希反应，该化合物中Y为OR1，其中R1为乙基、异丙基或苄基，优选为异丙基。在这些条件下，使用非常少量的维悌希试剂，非常好地发生了高收率的维悌希反应，所述量通常为每当量式(III)化合物大约1至1.6当量维悌希试剂，这有利于在工业水平上加工和制备奥洛他定及其盐。
本发明的方法允许获得高于根据目前本领域的参考文献所预期的Z/E异构体比。根据存在于用于维悌希反应的起始材料[式(III)化合物]中的Y取代基，Z/E异构体的比能够具有一些变化。在具体实施方案中，当起始产物为式(III)化合物时，其中Y为OR1，其中R1为C1-C7烷基，在偏向于期望Z异构体时，Z/E异构体的比能够为3.5/1，或甚至更高，即高于使用伊索克酸(其中，获得的Z/E异构体比通常为2.5/1)而获得的比。该Z/E异构体比通过将NaH用作碱以及使用包含THF为溶剂和DMA为共溶剂的反应介质而获得。在具体及优选的实施方案中，起始材料为伊索克酸的异丙酯[式(III)的化合物，其中Y为OR1，其中R1为异丙基]，其允许获得的Z/E异构体比约为4/1。
本发明的方法允许获得通式(II)化合物、其溶剂合物(包括水合物)和盐。
通式(II)优选的化合物为那些，其中：
a)Y为OR1，其中R1为C1-C7烷基，优选乙基或异丙基；或者，
b)Y为OR1，其中R1为芳基或芳烷基，优选苄基；或者，
c)Y为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、芳烷基，或连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环，优选地，R2和R3为甲基。
通式(II)特别优选的化合物包括：
-式(IIa)的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异丙酯
-式(IIb)的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸苄基酯
可以将式(IIa)和式(IIb)的酯用作奥洛他定及其盐合成中的中间体，并且所述酯构成了本发明的另一方面。
通式(II)化合物为胺，并且当与化学计量的适当酸在水、有机溶剂或两者的混合物中反应时，其可以与有机酸或无机酸形成加成盐。优选的非水介质通常为二异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；和有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。所述盐能够由常规方法、通过将游离胺与所述的酸反应而获得。在具体实施方案中，所述盐为药物上可接受的盐，例如，盐酸盐。所述盐能够通过将游离胺与盐酸反应而获得。若需要，通过常规方法，能够将所述加成盐任选地转化为相应的游离胺，例如，通过改变包含所述盐的溶液的pH值来获得游离胺。
通式(II)化合物能够以游离碱或盐的形式而获得。在两种情况中，优选以结晶的形式获得，作为游离化合物和溶剂合物(例如，水合物)，两种形式包含在本发明的范围之内。在本领域中溶剂化的方法通常是已知的。
能够将通式(II)化合物用于制备奥洛他定及其盐。
由此，在另一方面，本发明涉及用于获得式(I)的奥洛他定及其溶剂合物和盐的方法，
所述方法包括：
a)为了获得通式(II)化合物，在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应条件下，将通式(III)化合物与选自(3-二甲基氨基丙基)-三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂反应，
其中，Y为OR1，其中R1为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、芳烷基，或连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；
其中Y具有上述含义，并且
b)若需要，将通式(II)化合物转化为其溶剂合物或盐；
c)将通式(II)化合物进行水解；以及若需要，
d)将所述式(I)的化合物转化为其盐或溶剂合物。
根据与本发明之前所述方法相关的上述反应条件，能够获得通式(II)化合物。通过常规方法，能够将存在于通式(II)化合物中的酯基团或酰胺基团水解从而获得相应的羧酸，所述常规方法例如在参考的化学书籍中通常描述的任何脱保护方法，例如，“Protective groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Greene T.W.,Wuts P.G.Wiley-Interscience，第三版，1999；“Comprehensive Organic Transformation(广泛的有机转换)”，Richard C.Larock，VCH，第二版，1999。
通式(II)化合物的水解可以为碱或酸。
在具体实施方案中，通过与碱反应，通式(II)化合物进行碱水解；能够使用的碱的非限制性示例性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾等。
在另一具体实施方案中，通过与酸反应，通式(II)化合物进行酸水解，所述酸例如，有机酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)及其混合物。
在具体并优选的实施方案中，使用盐酸进行酸水解，因为若需要，其允许奥洛他定分离为盐酸盐。
在反应介质中进行通式(II)化合物的水解，该反应介质包含有机溶剂，例如，醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(例如，乙腈等)或它们的混合物，或者，上述有机溶剂和水的混合物，优选任选地与水混合的丙酮、异丙醇或乙腈。在具体实施方案中，所述反应介质包含丙酮，然而在另一个具体实施方案中，所述反应介质包含丙酮和水。
可以在广泛的温度范围内进行通式(II)化合物的水解，直至完成脱保护或直至其达到平衡点；然而，在具体实施方案中，在包括室温(18℃至22℃)至所用溶剂的回流温度的温度下，进行所述水解反应，反应时间等于或大于15分钟，通常为30分钟至18小时。通常，通过加热反应混合物能够加速通式(II)化合物的水解。在具体实施方案中，在丙酮的回流温度下进行所述加热。
通过常规方法，可以分离具有脱保护羧酸的通式(I)化合物[奥洛他定]，例如，在反应混合物中存在的酸可以导致形成相应的以固体的形式沉淀的胺的酸加成盐，该固体能够通过使用本领域技术人员公知的常规技术而分离。例如，若需要，将通式(II)化合物在反应介质中进行酸水解从而可以引起奥洛他定的酸加成盐的沉淀，所述反应介质包含部分或全部与水混合的一种或多种有机溶剂，例如，醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)、腈(例如，乙腈等)或它们的混合物，或者，所述有机溶剂和水的混合物。
式(I)的化合物[奥洛他定]为胺，并且当与化学计量的适当酸在水中、有机溶剂中或两者的混合物中反应时，能够与有机酸或无机酸形成加成盐。通常，优选的非水介质为二异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；和有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。所述盐可以由常规方法、通过将游离胺与所述的酸反应而获得。在具体实施方案中，所述盐为药物上可接受的盐，例如，盐酸盐。所述盐可以通过游离胺与盐酸反应而获得。任选地，若需要，通过常规方法，可以将所述加成盐转化为相应的游离胺，例如，通过改变包含所述盐的溶液的pH值从而获得游离胺。在另一具体实施方案中，所述盐不是药物上可接受的盐，由此，不能将其用于制备药物制剂；然而，为了期望的最终产物分离和/或纯化的目的，制备上述盐令人感兴趣，所述期望的最终产物例如，奥洛他定或其药物上可接受的盐中的一种。另外，奥洛他定能够形成碱加成盐和金属盐。碱加成盐能够在适当的溶剂(例如，水、有机溶剂、或它们的混合物)中，通过奥洛他定与化学计量的适当的碱、通常为有机碱反应而获得。碱加成盐包括有机胺的加成盐，例如三乙胺、吗啉等。上述盐能够通过常规方法、让游离酸与所述的碱反应而获得。奥洛他定与适当的碱反应能够获得奥洛他定的金属盐；奥洛他定金属盐的非限制性示例性实例包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、锌盐等。
能够以游离碱或盐的形式来获得式(I)的化合物[奥洛他定]。在两种情况中，优选以结晶形式来获得，两者作为游离化合物和作为溶剂合物(例如，水合物)，两种形式包含在本发明的范围之内。在本领域中溶剂化方法通常已知。
在具体实施方案中，所述加成盐为药物上可接受的盐，例如，盐酸盐。使用适当的溶剂，优选丙酮，上述盐能够通过存在于通式(I)化合物[奥洛他定]中的游离胺与盐酸反应而获得。
从无需分离的通式(II)化合物开始，能够实现获得式(I)的化合物；另外，通过常规方法，能够分离上述化合物，并且若需要，将其纯化。因此，在具体实施方案中，无需分离，从由本发明的方法直接获得的通式(II)化合物获得式(I)化合物。在另一具体实施方案中，从通过本发明的方法获得的通式(II)化合物获得式(I)化合物，将其分离，以及任选地纯化。在任何情况中，通过包括将上述通式(II)化合物进行水解来获得上述式(I)的化合物以及若需要，将上述式(I)的化合物转化为其盐或溶剂合物的方法，能够将式(II)的化合物转化为奥洛他定(I)，或其溶剂合物或盐。
在另一方面，本发明涉及获得式(IIa)的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二 氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异丙酯及其盐的方法，
所述方法包括：
a)为了获得式(IIIb)化合物，在包含至少有机溶剂的酸性反应介质中，将式(III)的化合物与异丙醇反应；
b)为了获得上述式(IIa)的化合物，在维悌希反应条件下、在碱存在下、在包含有机溶剂的介质中，将上述式(IIIb)化合物与选自(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂进行维悌希反应；以及任选地
c)将式(IIa)的化合物转化为其盐。
根据该方法，通过形成异丙酯[步骤a)]、通过包括伊索克酸与异丙醇在酸性反应介质中反应的酯化反应，从而保护伊索克酸(III)的羧基，所述酸性反应介质包括一种或多种有机酸或无机酸，例如，对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等。
上述反应介质包含异丙醇或包含异丙醇和有机溶剂的混合物。几乎能够将任何有机溶剂连同异丙醇一起使用；然而，在具体实施方案中，所述有机溶剂为能够带走反应中形成的水的溶剂，例如，甲苯、二甲苯等；在优选实施方案中，使用的有机溶剂仅为异丙醇，通过蒸馏其也可以带走反应中形成的水，另外，其允许通过产物的过滤来进行分离，其中上述产物在降温时变为不溶的。
然后，在步骤b)中，为了获得所述式(IIa)的化合物，在维悌希反应条件下，在碱的存在下，在包含有机溶剂的介质中，将式(IIIb)化合物与选自(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂进行维悌希反应。反应条件与涉及本发明方法前述的那些类似，因此，与进行维悌希反应有关的所述方法中提及的条件能用于本方法。
因此，在具体实施方案中，所述维悌希试剂为通式：
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-
的(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基卤化鏻，其中Ph为苯基，并且X为卤素，优选为氯、溴或碘。在具体实施方案中，上述(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基卤化鏻为(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基溴化鏻。
在另一具体实施方案中，所述维悌希试剂为通式：
(Ph)3P+(CH2)3N(Me)2.X-.ZH
的(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基卤化鏻的盐，其中Ph为苯基，并且X和Z彼此独立地表示卤素，优选为氯、溴或碘。在具体的实施方案中，(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基卤化鏻的所述盐为(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基溴化鏻氢溴酸盐。
在具体实施方案中，维悌希试剂与式(IIIb)化合物的比为每当量式(IIIb)化合物1至2当量维悌希试剂。
事实上，能够将能够使式(IIIb)化合物脱保护的任何碱用作碱，例如，金属氢化物、金属醇盐、金属酰胺、具有大空间体积的酰胺等，及其混合物。在具体实施方案中，所述碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐、碱金属酰胺、碱土金属酰胺、具有大空间体积的酰胺及其混合物；上述碱的非限制性示例性实例包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂及其混合物，优选氢化钠、乙醇钾、叔丁醇钾及其混合物。在具体实施方案中，碱与式(IIIb)化合物的比为每当量式(IIIb)化合物1至2当量碱。
在碱的存在下，在适当的有机溶剂中进行维悌希试剂与式(IIIb)化合物的维悌希反应，所述适当的有机溶剂例如，芳烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)，卤化溶剂(例如，二氯甲烷等)，醚，例如脂族醚(例如，二异丙醚、二叔丁醚等)、环醚(例如，四氢呋喃(THF)，甲基-四氢呋喃(Me-THF))，二噁烷(例如1,3-二噁烷、1,4-二噁烷及其衍生物等)，极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)等)及其混合物。在具体实施方案中，在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下，所述溶剂选自芳烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)、脂族醚(例如，二异丙醚等)、环醚(例如，THF、Me-THF、二噁烷等)及其混合物，优选THF、甲苯或其混合物；反应时间等于或大于15分钟，通常包括30分钟至12小时，通常为3小时至6小时。
在具体实施方案中，将金属醇盐(例如，乙醇钾、叔丁醇钾等)用作碱，在包含THF为溶剂的反应介质中进行维悌希反应。
在优选实施方案中，将金属醇盐(例如，乙醇钾、叔丁醇钾等)用作碱，在包含甲苯作为溶剂的反应介质中进行维悌希反应。
另外，已观察到当碱为金属氢化物(例如，氢化钠(NaH))时，令人惊讶地，介质中除了有机溶剂，包含有机极性非质子共溶剂时，非常好地发生了维悌希反应；在具体实施方案中，所述极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉(NMM)及其混合物，优选DMA、DMF及其混合物，甚至更优选DMA。在具体实施方案中，以与反应介质中存在的溶剂量相关的共溶剂体积计量，存在于反应介质中的所述有机极性非质子共溶剂的量为2％至50％，优选为5％至20％。
已测试碱和溶剂的多种组合，并且已发现将金属醇盐(例如，乙醇钾、叔丁醇钾等)用作碱以及将THF或甲苯用作溶剂，获得良好的结果；另外，将金属氢化物(例如，NaH等)用作碱以及反应介质包含作为溶剂的THF和作为有机极性非质子共溶剂的DMA，也获得良好的结果，因为，在这些条件中，使用非常少量的维悌希试剂，以高收率非常好地发生了维悌希反应，所述维悌希试剂的量通常为每当量式(IIIa)化合物大约1至1.6当量维悌希试剂，这有利于在工业水平上加工和制备奥洛他定和其盐。
最后，若需要，通过与通式(II)化合物相关的上述常规方法，能够将式(IIa)的化合物转化为盐。
以下实施例说明了本发明，并且不认为其限制本发明的范围。
实施例1
6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯
将10g(0.037mol)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸溶解于50ml的乙醇(EtOH)中，并且向该溶液中加入1g(0.005mol)对甲苯磺酸(p-TsOH)。在回流下将所得溶液加热，在大气压下蒸馏EtOH(10ml)，立即将该EtOH放回反应介质中。在90分钟内将该操作重复几次。此后，将反应冷却到20℃至25℃，并且加入0.54g(0.005mol)乙酸钾。然后在减压条件下将其浓缩直到获得残余物，向上述残余物中加入40ml的CH2Cl2和10ml的H2O。将混合物搅拌5分钟并且倾析，有机相与水相分离。在减压下将有机相浓缩直至获得残余物，向上述残余物上加入20ml的乙酸乙酯(AcOEt)。在室温下(18℃至22℃)将所得的悬浮液搅拌30分钟。此后，在0℃至5℃下将悬浮液冷却30分钟，然后将其过滤，在0℃至5℃下用AcOEt洗涤获得的固体，将所述固体在具有空气循环的烘箱中，在50℃至55℃下干燥，由此获得10.2g(0.034mol，93％)被确定为标题化合物的白色固体，其光谱特性为：
1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.24(t,3H)；3.61(s,2H)；4.14(q,2H)；5.15(m,2H),7.00(d,1H)；7.33(d,1H)；7.42(m,2H)；7.52(m,1H)；7.86(d,1H)；8.09(d,1H)ppm.
13C-NMR(CDCl3,400MHz),δ:14.28；40.33；61.04；73.68；121.09；125.20；127.87；128.02；129.30；129.54；132.49；132.82；135.64；136.41；140.52；160.50；171.49；190.88ppm.
MS,M++1:297.10.
实施例2
6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸异丙酯
将10g(0.037mol)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸溶解于150ml的异丙醇(iPrOH)中，并且向该溶液中加入2g(0.01mol)的对甲苯磺酸(p-TsOH)。在回流下将生成的溶液加热，从反应介质中蒸馏出100ml的iPrOH。将反应冷却到40℃至45℃，并且加入1ml(0.007mol)的Et3N。然后，将反应混合物留下来冷却到20℃至25℃，并且在该温度下保持搅拌30分钟。然后，将悬浮液留下来冷却至5℃至10℃，将其过滤，并且用iPrOH洗涤生成的产物。获得11g(0.035mol，96％)被确定为标题化合物的白色固体，其光谱特性为：
1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.21(d,6H)；3.59(s,2H)；4.12(m,1H)；5.11(s,2H),6.97(d,1H)；7.29(d,1H)；7.38(m,2H)；7.47(m,1H)；7.84(d,1H)；8.08(d,1H)ppm.
13C-NMR(CDCl3,400MHz),δ:21.78(2)；40.22；68.35；73.55；120.95；125.10；127.93；129.18；129.42；132.34；132.72；135.55；136.31；140.39；160.40；170.90；171.37；190.71ppm.
MS,M++1:311.12
实施例3
6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸苄酯
将10g(0.037mol)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸溶解于100ml的甲苯中，并且向该溶液中加入2g(0.01mol)的对甲苯磺酸(p-TsOH)和17.5ml(0.169mol)的苄醇。该反应装备有迪安-斯托克(Dean-Stark)装置，由此将水/甲苯的混合物蒸馏。保持该反应直至收集了0.7ml的水。将反应冷却到20℃至25℃，在该温度下加入1.5ml(0.011mol)的Et3N。在减压条件下将生成的溶液浓缩直至获得残余物，将该残余物溶解于异丙醇(50ml)中以生成悬浮液。在20℃至25℃下将获得的悬浮液搅拌30分钟，然后在0℃至5℃下冷却。在该温度下保持搅拌30分钟。然后，将悬浮液过滤并且洗涤，获得12.5g(0.036mol，98％)被确定为标题化合物的白色固体，其光谱特性为：
1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ:3.70(s,2H)；5.14(m,4H),7.02(d,1H),7.33(m,1H)；7.41-7.46(m,4H),7.52(m,3H)；7.88(m,2H)；8.15(d,1H)ppm.
13C-NMR(CDCl3,400MHz),δ:39.95；66.56；73.37；120.88；124.92；127.48；127.64；128.04(2)；128.10；128.39(2)；129.05；129.25；132.32；132.58；135.33；135.53；136.20；140.60；160.72；171.48；191.01.
MS,M++1:358.12.
实施例4
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
A部分：(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸乙 酯
在N2气流下，在反应烧瓶中将21.49g(0.050mol)的(3-二甲基氨基丙基)-三苯基膦溴化物悬浮于80ml的四氢呋喃(THF)中。在20℃至25℃下保持获得的悬浮液，将1.86g(0.046mol)60％的NaH小心地加入。然后，向上述悬浮液中缓慢地加入10ml二甲基乙酰胺。在35℃至40℃下将生成的混合物加热1小时。最后，向上述溶液中逐滴加入溶解于30ml THF的10g(0.031mol)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯。在35℃至40℃下将获得的反应混合物保持2小时。此后，将反应混合物冷却至温度低于10℃，然后在反应混合物中加入150ml的水。通过减压蒸馏来除去溶剂直至获得含水残余物，向该含水残余物中加入100ml的甲苯。然后，将有机相和水相倾析并分离。用浓HCl(2×50ml)洗涤有机相。然后，将有机相和水相倾析并分离。将获得的水相集中，并且向其中加入100ml的甲苯和2×10ml的20％Na2CO3溶液。将有机相和水相倾析并分离，并且减压浓缩有机相直至获得无需纯化即可用于部分B的残余物。
在通过硅胶柱层析法纯化之后，能够鉴定获得的产物。用二氯甲烷/甲醇/氨(95/5/1)混合物来洗提标题化合物，所述化合物的色谱特性为：
1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.24(t,3H),2.80(s,6H),2.89(m,2H),3.20(m,2H),3.51(s,2H),4.11(m,2H),5.15(bs,2H),5.63(t,1H),6.82(d,1H),7.04(m,2H),7.25(m,4H)ppm.
13C-NMR(CDCl3,400MHz),δ:14.41；25.03；40.12；43.14；57.33；61.16；70.93；120.34；123.95:125.44；126.34；126.63；127.72；128.27；129.33；130.85；131.64；133.66；143.74；144.12；154.96；163.34；172.27ppm.
MS,M++1:366.06.
B部分：(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
在反应烧瓶中，将化合物(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸乙酯(在A部分中获得的残余物)溶解于100ml的丙酮中。向该溶液中加入3.4ml(0.040mol)HCl。在回流下将反应加热10小时，在上述时间内，反应从溶液变为悬浮液。此后，将反应冷却直至达到20℃至25℃。将固体过滤、洗涤，并且在50℃至55℃下，在具有空气循环的烘箱中将获得的产物干燥，获得5.2g(0.015mol，50％)的被确定为(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸的白色固体，将该固体分离为盐酸盐，其光谱特性如下：
1H-NMR(DMSO,400MHz),δ:2.69(s,6H)；2.77(m,2H)；3.24(m,2H)；3.56(s,2H)；5.15(bs,2H)；5.62(t,1H)；6.76(d,1H)；7.06(m,2H)；7.30(m,4H)ppm.
13C-NMR(DMSO,400MHz),δ:25.12；40.13；42.44(2)；56.02；70.26；119.95；123.43；126.62；127.64；128.03；128.47(2)；129.85；131.34；132.57；134.12；141.63；145.25；154.52；173.67ppm.
MS,M++1:338.17
实施例5
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
A部分：(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异 丙酯
重复实施例4的A部分中所述的方法，但是使用6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸异丙酯代替6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯。无需纯化，将获得的残余物用于B部分。
在通过硅胶层析法纯化之后，能够鉴定获得的产物。最后，用庚烷/乙酸乙酯/三乙胺(20/10/0.5)混合物洗提鉴定为(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异丙酯的标题化合物，该化合物的光谱特性为：
1H-NMR(DMSO,400MHz),δ:1.13(d,6H)；2.06(s,6H)；2.34(m,2H)；2.46(m,2H)；3.50(s,2H)；4.85(m,1H)；5.15(bs,2H)；5.64(t,1H)；6.74(d,1H)；7.05(m,2H)；7.32(m,4H)ppm.
13C-NMR(DMSO,400MHz),δ:22.21；28.13；40.32；45.65；59.34；68.11；70.14；119.86；123.85；126.43；126.94；128.14；128.48；129.86；130.74；131.94；132.63；134.14；139.38；146.05；154.53；171.42ppm.
MS,M++1:380.21
B部分：(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
按照与实施例4的B部分相同的方法，从A部分获得的残余物中得到6.6g(0.02mol，67％)鉴定为(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸的白色固体，将该固体分离为盐酸盐，该固体的光谱特性已在上述实施例4中描述。
实施例6
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
A部分：(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸苄 酯
重复实施例4的A部分所述的方法，但是使用6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸苄酯代替6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯。无需纯化，将获得的残余物用于B部分。
在通过硅胶层析法纯化之后，能够鉴定获得的产物。最后，用庚烷/乙酸乙酯/三乙胺(50/10/1)混合物洗提鉴定为(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸苄酯的标题化合物，该化合物的光谱特性为：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.08(m,2H)；2.25(s,6H)；2.42(m,2H)；3.53(s,2H)；5.24(s,2H)；5.34(m,2H)；5.98(t,1H)；6.63(m,1H)；6.85(m,1H)；6.99(s,1H)；7.08(m,1H)；7.16(m,2H)；7.24(d,1H)；7.32-7.38(m,5H)ppm.
13C-NMR(CDCl3,400MHz):δ24.28；45.93(2)；48.36；68.41；75.71；113.28；114.78；115.33；126.94；127.08；127.18(2)；127.72；127.82；128.27；128.82；128.93；129.06(2)；135.21；137.03；140.10；158.45,171.24ppm.
MS,M++1:428.21
B部分：(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
按照与实施例4的B部分相同的方法，从A部分获得的残余物中获得12.8g(0.03mol，61％)鉴定为(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸的白色固体，其中将该固体分离为盐酸盐，该固体的光谱特性如在上述实施例4中所述。
实施例7
6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸二甲基酰胺
将8g(0.029mol)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸溶解于30ml的乙腈中，并且向该溶液中加入0.15ml的DMF。在20℃至25℃下，向生成的溶液中加入2.3ml(0.032mol)的亚硫酰氯。一旦反应已经结束，将反应混合物缓慢地倾倒入40％的Me2NH(14.4g,0.32ml)水溶液中，将该水溶液在0℃至5℃下冷却，并且在该温度下保持搅拌30分钟。然后，将有机部分减压蒸馏，并且加入80ml的二氯甲烷。倾析该相，分离有机相。蒸馏溶剂，以60％的收率获得具有标题产物的油。
实施例8
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
按照实施例6中所述的方法，但是将6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸二甲基酰胺[实施例7]用作起始材料，从而获得标题产物。
实施例9
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
在N2气流下，在反应烧瓶中在10ml的四氢呋喃(THF)中悬浮3.98g(0.009mol)的(3-二甲基氨基丙基)-三苯基膦溴化物和2.0g(0.006mol)的6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯。在30℃至35℃下保持获得的悬浮液，小心地加入0.98g(0.009mol)的叔丁醇钾。在35℃至40℃下将生成的混合物加热3小时。此后，在低于10℃的温度下，将反应混合物冷却，然后向反应混合物中加入50ml的水。减压蒸馏除去溶剂直至获得含水残余物，向该含水残余物中加入50ml的甲苯。然后，将有机相和水相倾析并分离。用浓HCl(2×20ml)洗涤有机相。然后，将有机相和水相倾析并分离。将获得的水相集中，并且加入40ml的甲苯和2×5ml的20％Na2CO3溶液。将有机相和水相倾析并分离，并且将有机相减压浓缩直至获得残余物。将未经纯化的所述残余物进行与实施例4的B部分所述类似的处理。
以44％的收率获得0.88g(0.003mol)标题产物，该产物分离为盐酸盐，该产物的光谱特性已经在上述实施例4中描述。
实施例10
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
在N2气流下，在反应烧瓶中在30ml的四氢呋喃(THF)中悬浮3.96g(0.009mol)的(3-二甲基氨基丙基)-三苯基膦溴化物。在20℃至25℃下保持该悬浮液，加入0.73g(0.009mol)的乙醇钾(EtOK)。在50℃至60℃下将生成的混合物加热1小时。
最后，向上述溶液中逐滴地加入溶解于10ml THF的2.0g(0.006mol)6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯。将获得反应混合物在50℃至60℃下保持2小时。此后，在低于10℃的温度下，将反应混合物冷却，然后，向反应混合物中加入50ml的水。减压蒸馏除去溶剂直至获得含水残余物，其中向该含水残余物中加入50ml的甲苯。然后，将有机相和水相倾析并分离。用浓HCl(2×20ml)洗涤有机相。然后，将有机相和水相倾析并分离。将获得的水相集中，并且加入40ml的甲苯和2×5ml的20％Na2CO3溶液。将有机相和水相倾析并分离，并且减压浓缩有机相直至获得残余物。将未经纯化的所述残余物进行与实施例4的B部分所述类似的处理。
以32％的收率获得0.62g(0.002mol)的标题产物，该产物分离为盐酸盐，该产物的光谱特性已经在上述实施例4中描述。
实施例11
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
在N2气流下，在反应烧瓶中在60ml的四氢呋喃(THF)中悬浮16.12g(0.037mol)的(3-二甲基氨基丙基)-三苯基膦溴化物。在20℃至25℃下保持该悬浮液，小心地加入1.51g(0.035mol)的60％NaH。在35℃至40℃将生成的混合物加热1小时。最后，向上述溶液中逐滴地加入溶解于22ml THF的7.4g(0.023mol)6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯。将获得反应混合物在35℃至40℃保持2小时。此后，在低于10℃的温度下，将获得的反应混合物冷却，然后，向反应混合物中加入110ml的水。减压蒸馏除去溶剂直至获得含水残余物，其中向该含水残余物中加入75ml的甲苯。然后，将有机相和水相倾析并分离。用浓HCl(2×40ml)洗涤有机相。然后，将有机相和水相倾析并分离。将获得的水相集中，并且加入100ml的甲苯和2×8ml的20％Na2CO3溶液。将有机相和水相倾析并分离，并且减压浓缩有机相直至获得残余物。将未经纯化的所述残余物进行与实施例4的B部分所述类似的处理。
以41％的收率获得2.96g(0.008mol)的标题产物，该产物分离为盐酸盐，该产物的光谱特性已经在上述实施例4中描述。
实施例12
(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸
保持温度在20℃至25℃下，在N2气流下，在反应烧瓶中在30ml的甲苯中悬浮9.02g(0.020mol)的(3-二甲基氨基丙基)-三苯基膦溴化物。在该温度下，小心地加入2.19g(0.020mol)的叔丁醇钾，保持温度低于35℃。保持温度在35℃至40℃下，在1小时内加入溶解于9ml甲苯的3.0g(0.009mol)6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-基乙酸乙酯。
在35℃至40℃下，将生成的混合物加热3小时。此后，在低于10℃的温度下，将反应混合物冷却，随后，向反应混合物中加入15ml的水，然后加入16ml的甲苯。随后，将有机相和水相倾析并分离。用浓HCl(2×20ml)洗涤有机相。然后，将有机相和水相倾析并分离。将获得的水相集中，并且向其加入30ml的甲苯和2×5ml的20％Na2CO3溶液。将有机相和水相倾析并分离，并且将有机相减压浓缩，将丙酮(21ml)和盐酸(1.5ml)加入，加热回流的混合物6小时，将混合物冷却到20℃至25℃，并且过滤获得的固体。
获得1.91g(0.006mol，64％收率)的标题化合物，其分离为盐酸盐，该化合物的光谱特性已经在上述实施例4中描述。

Claims (16)

1.用于获得通式(II)化合物、其溶剂合物或盐的方法，
其中，Y为
OR1，其中R1为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基、苄基或杂环；或
NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、苄基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；
所述方法包括：
a)在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应的条件下，将通式(III)化合物与选自(3-二甲基氨基丙基)三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂反应以获得通式(II)化合物；
其中Y具有上述含义，
以及
b)若需要，将所述通式(II)化合物转化为其溶剂合物或盐；
其中步骤a)中的所述碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐及其混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化鏻或其盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂与所述通式(III)化合物的比为每当量通式(III)化合物1至2当量维悌希试剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾及其混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自芳烃溶剂、卤化溶剂、醚、极性非质子溶剂及其混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二异丙醚、二叔丁醚、四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(Me-THF)、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)及其混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中在包含THF或甲苯作为溶剂的反应介质中，将碱金属醇盐或碱土金属醇盐用作碱来进行所述维悌希反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中在包含甲苯作为溶剂的反应介质中，将叔丁醇钾用作碱来进行所述维悌希反应。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述反应介质还包含有机极性非质子共溶剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述有机极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉(NMM)及其混合物。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为氢化钠，并且所述介质包含溶剂和有机极性非质子共溶剂。
12.如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂和DMA作为有机极性非质子共溶剂的反应介质中，将碱金属氢化物或碱土金属氢化物用作碱来进行所述维悌希反应。
13.用于获得式(I)的奥洛他定、其溶剂合物或盐的方法，其包括：
a)根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法获得通式(II)化合物，
b)将所述通式(II)化合物进行水解，
其中，Y为
OR1，其中R1为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基、苄基或杂环；或
NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、苄基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；
以及若需要，
c)将获得的式(I)的化合物转化为其盐或溶剂合物。
14.用于获得式(IIa)的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸异丙酯及其盐的方法，
其包括：
a)在包含至少有机溶剂的酸性反应介质中，将式(III)化合物与异丙醇反应以获得式(IIIb)化合物，
b)在包含有机溶剂的介质中，在碱的存在下，在维悌希反应的条件下，将所述式(IIIb)化合物与选自(3-二甲基-氨基丙基)-三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂进行维悌希反应以获得所述式(IIa)化合物；以及任选地，
c)将所述式(IIa)化合物转化为其盐；
其中步骤b)中的所述碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐及其混合物。
15.如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂的反应介质中，将金属醇盐用作碱来进行所述维悌希反应。
16.如权利要求15所述的方法，其中将叔丁醇钾用作碱来进行所述维悌希反应。
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