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CN104203235B - 苯达莫司汀的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物。所述组合物可包含：苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的流体，所述流体包含：PEG和PG的混合物，足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH从约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论测量；和任选的抗氧剂。在从约5℃到约25℃的温度下至少约15个月的储存之后，含有苯达莫司汀的组合物含有少于约5％的总酯，标准化峰面积响应(“PAR”)通过高效液相色谱(“HPLC”)在223nm波长处进行测定。

Description

苯达莫司汀的制剂
相关申请交叉引用
本专利申请要求35 U.S.C§119(e)下的2012年2月14日提交的、名称为“苯达莫司汀的制剂”的美国临时专利申请No.61/598,729的优先权，所述内容以引用方式全部并入本文。
技术领域
苯达莫司汀游离碱表示为以下结构式(I)：
苯达莫司汀用于治疗多种癌症，包括白血病、霍奇金病和多发性骨髓瘤。苯达莫司汀是商品TreandaTM的活性成分，该商品是用于重新构建的冻干粉末。
背景技术
一旦对冻干产品进行重新构建，苯达莫司汀则呈现出快速降解。由于存在高度不稳定的脂肪族的氯原子，苯达莫司汀通过直接取代而不是加成消除的方式进行水解。苯达莫司汀的一些主要的降解产物为单羟基化合物已知如HP1(水解产物1)和二羟基化合物HP2(水解产物2)。单羟基化合物在相对保留时间(RRT)0.6处表现为主要杂质，而二羟基化合物在RRT0.27处表现为主要杂质。在RRT 1.2处出现的较小峰目前未知。苯达莫司汀在水中的稳定性是在几小时内测量的，因此其不适于以液体形式长期储存。冻干品具有良好的化学稳定性。然而，冻干品的重新构建在临床上是不方便的，占用15-30分钟并涉及化学不稳定性。这需要稳定性提高的即用型(RTU)苯达莫司汀制剂。
一些含低分子量PEG的胃肠外制剂的长期产品稳定性批次之间具有显著的差异。已经确定这种不可接受的性质至少部分、可能全部是由于所含PEG而引起的。这些制剂中观察到的降解量通常是苯达莫司汀的PEG-酯的形式，其对该制剂的所预期的货架期产生不利影响。批次之间的稳定性的可重现性确保了一致的产品效价(potency)，并降低了不成熟产品召回和销毁的需要。
低分子量的聚乙二醇(PEG)如液体的PEG具有200到600的分子量，PEG 400最常用，已被用于药物制剂几十年。它们可从全球许多家供应商处获得。已经发现赋形剂的稳定性存在显著差异，这取决于供应商、储存条件和处理条件等等。有时，收到供应商的包括PEG的批次带有所希望的性能说明书。其他时候，它们则没有。这甚至在某些情况下当使用某供应商的PEG制备的初始批次满足了性能要求时发生。防止或抵消液体制剂中一些PEG效果的恶化将是该领域的进步。本发明突出了这种需要。
发明内容
本发明的一些方面，液体的含有苯达莫司汀的组合物包含：a)含有丙二醇和聚乙二醇混合物的药学上可接受的流体；b)足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH值从约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的美国药典(USP)官方专论进行测量；和c)稳定量的抗氧剂。组合物中所含苯达莫司汀的量以盐酸盐进行计算，优选为从约20mg/mL到约60mg/mL。本发明更进一步的方面包括使用含有苯达莫司汀的组合物及其套件进行治疗的方法。
本发明的液体组合物的一个优点在于其具有实质上提高的长期稳定性。克服了由所含PEG导致的批次之间的稳定性差异。例如，在从约5℃到约25℃的温度下至少约15个月之后，本发明的苯达莫司汀组合物基本上不含杂质。本发明的制剂有利于即用或以备进一步的稀释。当需要治疗时，不需要进行冻干粉末的重新构建。
除非有不同的定义，本文中所有的技术和科学术语具有相同的含义，这正如本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的。如果本文中对一术语具有多重的定义，则以本部分为主，除非有其他说明。
正如本文所用的，RRT是通过相关峰的保留时间被主峰的保留时间相除而计算出的。RRT<1的任意峰在主峰之前洗脱出来，而RRT>1的任意峰在主峰之后洗脱出来。
为了本发明的目的，“基本上不含杂质”应理解为，在从约5℃到约25℃的温度下约15个月的期限之后，包括含有苯达莫司汀的组合物中全部的聚乙二醇酯和丙二醇酯的量少于约5％，以通过高效液相色谱(HPLC)在223nm波长处测定的标准化峰面积响应(PAR)进行计算。杂质的量也可以以组合物或制剂中苯达莫司汀(或其盐)的初始量为基础来计算。在一个实施方案中，在从约5℃到约25℃温度下至少约2年之后，通过例如PEG-苯达莫司汀酯和其PG酯而证实由于苯达莫司汀降解而形成的本发明组合物中的总杂质的量小于约3％，更优选小于约2.4％，PAR通过HPLC在223nm波长处测定。
为了本发明的目的，药学上可接受的流体为适于制药应用的流体。
优选地，在从约5℃到约25℃的温度下至少约15个月的储存期限之后，本发明组合物中，任意单一聚乙二醇酯的量不超过0.2％，且任意单一丙二醇酯的量不超过1.5％，PAR通过HPLC在223nm波长处测定。优选地，全部聚乙二醇酯的量小于约2％。优选地，全部丙二醇酯的量小于约3％。在一些方面，当在本发明所述的条件下储存时，显示长期储存稳定性的本发明组合物的时间的量为至少约18个月，且优选至少约2年。
根据本发明的一方面，本发明提供了长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物，其包含：
a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)PEG和PG的混合物；
ii)足够量的有机化合物或无机化合物或其混合物，以获得表观pH为约6.0到约11的聚乙二醇，并按照用于聚乙二醇的USP官方专论进行测量；以及
iii)稳定量的抗氧剂。
在约5℃到约25℃温度下至少约15个月之后，本发明组合物中的由于组合物中苯达莫司汀降解而形成的总杂质少于约5％，PAR通过HPLC在223nm波长处进行测定，这样具有至少相同期限或更长的长期稳定性。优选地，含有苯达莫司汀的组合物显示了至少约2年的长期储存稳定性，特别是在低温(冷藏)的温度下储存时。
在本发明的一些方面，苯达莫司汀优选在制剂中以盐酸盐的形式存在。
在本发明的一些方面，本发明组合物中苯达莫司汀的浓度以盐酸盐为基础计为约10mg/mL到约100mg/mL，优选20mg/mL到约60mg/mL。优选本发明组合物中苯达莫司汀的浓度为从约25mg/mL到约50mg/mL，更优选从约30mg/mL到约50mg/mL。可以理解，该组合物包含上述范围内的任意有用的浓度，即10、20、25、30、35、40、45、50、55、60…100都是可以考虑的。在其他实施方案中，组合物中苯达莫司汀的浓度为约25mg/mL。在可替换的方面，苯达莫司汀的量超出这些范围，但该量是足以用于单次或多次施用的剂量，其通常被认为是有效的量。
在本发明的几个实施方案中，药学上可接受的流体为非水性的，且可以是但非必要是用于苯达莫司汀或其盐的溶剂。在这方面，药学上可接受的流体为丙二醇(PG)和聚乙二醇(PEG)的混合物。例如，药学上可接受的流体可包含约50％的PEG和约50％PG。可替换地，药学上可接受的流体包含约95％的PEG和约5％PG。PEG和PG的量可以在该范围内变化，即在药学上可接受的流体中PEG:PG的比例可以从约95:5到约50:50进行变化。在这个范围内，药学上可接受的流体含有约75％的PEG和约25％的PG；优选80％的PEG和20％的PG。在另一实施方案中，药学上可接受流体可包含约85％的PEG和约15％的PG，而另一优选的药学上可接受流体包含约90％的PEG和约10％的PG。PEG的分子量在药学上可接受的重量范围内，尽管PEG400是在本发明许多方面中都是优选的。
根据用于聚乙二醇的USP官方专论，参见USP 35-NF30，其内容以引用方式并入本文，PEG的pH按如下测定：将5g的PEG溶入100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml的饱和KCl溶液。然后测量pH。该值有时称为表观pH。不同量的有机化合物或无机化合物可以加入到PEG中以达到从约6.0到约11的pH值。优选地，PEG的pH为从约6.0到约11。更优选地，PEG的pH为从约6.5到约8。在其他优选的方面，pH为约8。
PEG的pH不同于最终的苯达莫司汀盐酸盐制剂的pH。优选地，最终的含有苯达莫司汀的制剂的pH是约3.3到约4。更优选地，最终的含苯达莫司汀的制剂的pH是约3.5。最终的含有苯达莫司汀的制剂的pH是根据用于聚乙二醇的USP官方专论进行测量的。优选地，将最终的含有苯达莫司汀的制剂的5g等分加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml的饱和KCl溶液。如果必要，然后测量并调整pH到优选的范围。
不受限于任何理论或假设，聚乙二醇质量可以从批到批、制造商到制造商、整个产品生命周期(over product lifetime)和处理结果而变化。这种变化使得很难利用大量的聚乙二醇和丙二醇制备可重现的长期储存稳定的含苯达莫司汀的制剂，由于形成的PEG和PG的酯高。为了获得可重现的制剂，用有机化合物或无机化合物处理PEG以实现所希望的USP表观pH。这种处理可形成可重复生产的长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物，基本上不会形成PEG或PG的酯。
根据本发明几个优选方面，含有苯达莫司汀的组合物包含稳定量的抗氧剂。为了本发明目的，“稳定量的”应理解为包括增加或提高本发明组合物中苯达莫司汀的稳定性的那些量。使用本发明所描述的一种或多种抗氧剂有助于、至少部分地有助于该组合物的长期稳定性。在这种指导下，组合物中适宜的抗氧剂浓度可以变化从约2.5mg/mL到约35mg/mL，优选从约5mg/mL到约20mg/mL，或从约10mg/mL到约15mg/mL。在一些其他实施方案中，含有苯达莫司汀的组合物中的抗氧剂浓度为约5mg/mL。
适宜的抗氧剂包括那些药学上可接受的用于人和兽用制剂的、但不限于那些当前被任何监管当局认为安全的。例如，抗氧剂可以选自硫辛酸、硫代甘油(或称为单硫代甘油)和其类似物、没食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸、偏亚硫酸氢盐、甲醛次硫酸钠、含苯酚的芳香族和脂肪族化合物、二氢硫辛酸和上述的混合物。优选地，抗氧剂为硫代甘油、硫辛酸或其混合物。本发明一些特别优选的实施方案包括硫代甘油。
在本发明一些方面中，有机化合物、无机化合物和它们的混合物为适宜的酸性/碱性调节剂。有机化合物包括羧酸化合物、含氮化合物、碳酸类、重碳酸类、和它们的盐。优选地、有机化合物选自单乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺四乙酸(EDTA)磷脂盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、柠檬酸钠、磺酸钠、十二烷基硫酸钠、季铵、季铵盐和醋酸钠。优选地，有机化合物选自有机酸的无机盐。更优选地，有机化合物为醋酸钠。无机化合物包括本领域技术人员已知的化合物，包括但不限于氢氧化物的盐、磷酸盐、甲酸钠、磷酸钠、氢氧化钾和磷酸。最优选地，无机化合物为氢氧化钠。
在本发明的一些实施方案中，所提供的作为酸性/碱性调节剂的有机化合物或无机化合物的量足以获得pH为约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论测量。在本发明的一些方面，每1mL含苯达莫司汀的组合物使用约0.5μL到约50μL的1N酸性/碱性调节剂。优选地，每1mL含苯达莫司汀的组合物使用约1μL到约10μL的1N酸性/碱性调节剂。在本发明的一些方面，在向制剂中加入其他原料之前，将酸性/碱性调节剂加入到聚乙二醇中。在其他方面，根据需要，在加入其他原料之后，将酸性/碱性调节剂加入到药学上可接受的流体中以调节酸性或碱性。在本发明的一些方面，最终制剂中有机化合物的浓度为约0.005M(摩尔浓度)到约0.1M(摩尔浓度)，更优选地，为约0.01M。在本发明的一些方面，最终制剂中无机化合物的浓度为约0.0005M(摩尔浓度)到约0.04M(摩尔浓度)。可以理解为该范围内的任意可用的浓度，即0.001、0.0015、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04都是可考虑的。优选地，在最终制剂中无机化合物的浓度为约0.01摩尔浓度。
鉴于以上所述，本发明中一些优选的非水性的、液体的、长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物包含：
I.a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)聚乙二醇和丙二醇；
ii)足够量的有机化合物或无机化合物、或它们的混合物，以获得pH从约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)稳定量的硫代甘油；或
II.a)约25mg/mL苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)约90％的PEG和约10％的PG；
ii)足够量的有机化合物或无机化合物、或它们的混合物，以获得pH从约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)约2.5mg/mL的硫代甘油。
这些组合物中的每一种均具有所述的相同稳定性特征，即在约5℃到约25℃温度下储存至少约15个月之后，总酯少于约5％，PAR通过HPLC在223nm波长处进行测定。
一些更优选的制剂包含：
I.a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)聚乙二醇和丙二醇；
ii)足够量的氢氧化钠，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)稳定量的硫代甘油；或
II.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)90％的聚乙二醇和10％的丙二醇；
ii)足够量的氢氧化钠，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油；或
III.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)85％的聚乙二醇和15％的丙二醇；
ii)足够量的氢氧化钠，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油；或
IV.a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)聚乙二醇和丙二醇；
ii)足够量的醋酸钠，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)稳定量的硫代甘油；或
V.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)90％的聚乙二醇和10％的丙二醇；
ii)足够量的醋酸钠，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油；或
VI.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)85％的聚乙二醇和15％的丙二醇；
ii)足够量的醋酸钠，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油。
这些组合物中的每一种具有所述的相同稳定性特征，即在约5℃到约25℃温度下储存至少约15个月之后，总酯少于约5％，标准化峰面积响应(“PAR”)通过高效液相色谱法(“HPLC”)在223nm波长处进行测定。
在本发明的其他方面，优选的本发明长期储存稳定的含苯达莫司汀组的组合物包含：
I.a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)聚乙二醇和丙二醇；
ii)足够量的氢氧化钠，以获得pH从约3.3到约4.2的长期储存稳定的含苯达莫司汀组的组合物，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)稳定量的硫代甘油；或
II.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)90％的聚乙二醇和10％的丙二醇；
ii)足够量的氢氧化钠，以获得pH从约3.3到约4.2的长期储存稳定的含苯达莫司汀组的组合物，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油；或
III.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)85％的聚乙二醇和15％的丙二醇；
ii)足够量的氢氧化钠，以获得pH从约3.3到约4.2的长期储存稳定的含苯达莫司汀组的组合物，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油；或
IV.a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)聚乙二醇和丙二醇；
ii)足够量的醋酸钠，以获得pH从约3.3到约4.2的长期储存稳定的含苯达莫司汀组的组合物，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)稳定量的硫代甘油；或
V.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)90％的聚乙二醇和10％的丙二醇；
ii)足够量的醋酸钠，以获得pH从约3.3到约4.2的长期储存稳定的含苯达莫司汀组的组合物，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油；或
VI.a)浓度约25mg/mL的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)85％的聚乙二醇和15％的丙二醇；
ii)足够量的醋酸钠，以获得pH从约3.3到约4.2的长期储存稳定的含苯达莫司汀组的组合物，按照用于聚乙二醇的USP专论进行测量；和
iii)浓度约5mg/mL的硫代甘油；或
这些组合物中的每一种具有所述的相同稳定性特征，即在约5℃到约25℃温度下储存至少约15个月之后，总酯少于约5％，标准化峰面积响应(“PAR”)通过高效相色谱法(“HPLC”)在223nm波长处进行测定。
本发明另一实施方案提供了治疗哺乳类动物的癌症的方法。该方法包括向需要的哺乳动物施用有效量的本文所述的一种含有苯达莫司汀的组合物。由于本发明组合物中的活性成分部分为FDA批准的药物，本领域技术人员应了解，本发明这方面所用的苯达莫司汀的剂量与为市场所售的商品名TREANDA的苯达莫司汀而设定的任意治疗方案中使用的那些剂量相似。含有剂量信息的患者药品说明书通过引用方式并入本文。治疗方法还包括施用本发明制剂以用于任意目的或身体状况，其中所述目的或身体状况中苯达莫司汀已被显示是有用的。
本发明另一实施方案包括制备本文所述含有苯达莫司汀组合物的方法。该方法包括将冻干的苯达莫司汀优选其盐酸盐合并到药学上可接受的流体中，所述流体包含：
A)i)本文所述的希望比例范围内的PEG和PG混合物，如90:10，等；
ii)足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH从约6.5到11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论检测；和
iii)稳定量的抗氧剂。
所述步骤在药学上可接受的环境下进行操作以灭菌和制造。
本发明进一步方面提供了控制或防止含有苯达莫司汀组合物在长期储存期间形成聚乙二醇酯和丙二醇酯的方法。该方法包括将一定量的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐与足够量的药学上可接受的流体合并，所述流体包含：
i)本文所述比例的PEG和PG混合物；
ii)足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论检测；和
iii)稳定量的抗氧剂。
进一步可选的步骤包括将一种或多种药学上可接受剂量的制剂转到适宜的可密封的容器内，并在约从5℃到约25℃温度下储存所密封的容器。由于进行这些步骤，可能控制或基本上防止了杂质的形成，否者含有苯达莫司汀的组合物在长期储存期间会形成这些杂质，从而在从约5℃到约25℃的温度下储存至少约15个月之后，技术人员能够提供总酯小于约5％的含有苯达莫司汀的制剂，PAR通过HPLC在223nm波长处进行测定。
本发明组合物可以被包装在适合药物如苯达莫司汀无菌储存的任何适宜的无菌小瓶或容器中。优选地，在储存之前将含有制剂的小瓶充氮气密封。适宜的容器可以是玻璃小瓶、聚丙烯或聚乙烯小瓶或其他特定目的容器，并具有足以容纳一个或多个剂量的苯达莫司汀的尺寸。
本发明进一步方面包括套件，所述套件的第一个容器或小瓶中含有冻干的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；并且第二个容器中含有足量的本发明所述的那些药学上可接受的流体，所述流体包含：
i)PEG和PG混合物；
ii)足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH从约6.5到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论测量；和
iii)稳定量的抗氧剂。
为了该实施方案的目的，流体的量是足以使苯达莫司汀溶解或分散至所得液体组合物能即用的程度的量，即直接向需要的患者施用，或在递送地点稀释成更大体积的输液。
本领域技术人员可以理解，所述套件将包含用于储存和/或施用药物的其他药用必需的材料，包括储存和使用的说明书，另外的稀释剂(如果期望时)等。
附图说明
图1-8为与实施例1-7对应的数据表。
图1：为数据表1对应对比实施例1；
图2：为数据表2对应实施例2；
图3：为数据表3对应实施例3；
图4A：为数据表4A对应实施例4；
图4B：为数据表4B对应实施例4；
图5A：为数据表5A对应实施例5；
图5B：为数据表5B对应实施例5；
图6：为数据表6对应实施例6；
图7：为数据表7对应实施例6；
图8：为数据表8对应实施例7。
具体实施方式
以下实施例用于进一步阐述本发明，但不以任何方式限制本发明的有效范围。
对比实施例1
通过合并10ml的PG和PEG400适量至100ml制备PEG:PG(90:10)的混合物。将5mg/ml浓度的硫代甘油加入到80ml的PEG:PG(90:10)混合物中并混合均匀。将PEG:PG(90:10)和硫代甘油的混合物充N2。将浓度25mg/ml的盐酸苯达莫司汀加入到40ml的PEG:PG(90:10)和硫代甘油的混合物中并混合均匀。补充PEG:PG(90:10)混合物使含有苯达莫司汀的制剂体积达到50ml，然后充N2。然后将含有苯达莫司汀的制剂过滤并转移至5cc小瓶中，每瓶含4ml。小瓶充N2，加塞，用铝密封带包封。样品保存在40℃、25℃和5℃下，在15天、一个月、三个月或五个月之后分析药物含量和杂质特征，如图1所示(表1)。所得数据列于图1中(表1)。在40℃下14天时，按照USP官方专论测量含有苯达莫司汀制剂的pH。将5g最终的含有苯达莫司汀的制剂加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml饱和KCl的溶液。测量pH为3.38。
如图1(表1)所示，不含NaOH的样品无法提供长期的储存稳定性。在40℃下仅15天后，该样品与开始相比显示了大于16％的总酯。可以确定具有如此高的酯形成的含有苯达莫司汀的组合物不适于长期储存。可以确定导致超量酯形成的原因是PEG。
实施例2
通过将200μl的1N氢氧化钠与PEG合并适量至200ml使得NaOH浓度为0.001摩尔浓度并混合均匀从而制备用氢氧化钠处理的PEG400的混合物。PEG400和NaOH混合物的pH根据USP官方专论测定。将5g的PEG400和氢氧化钠的混合物加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml的饱和氯化钾溶液。然后测量pH为7.30，其在优选的范围内。通过合并20ml的PG与PEG400和氢氧化钠的混合物适量至200ml而制备PEG:PG(90:10)的混合物。将浓度为5mg/ml的硫代甘油加入到60ml的PEG:PG(90:10)的混合物中并混合均匀。然后将浓度为25mg/ml的盐酸苯达莫司汀加入到40ml的PEG:PG(90:10)和硫代甘油的混合物中并混合均匀。补加PEG:PG(90:10)溶液至含有苯达莫司汀的制剂的体积到75ml。将含有苯达莫司汀的制剂进行过滤并转移到5cc的小瓶中，每小瓶含4ml。根据USP官方专论测定含有苯达莫司汀的制剂的pH。将5g最终的含苯达莫司汀的制剂加入到100ml的不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml饱和KCl溶液。然后测量pH并记录在图2(表2)中。小瓶充N2，加塞，用铝密封带包封。样品储存在25℃和5℃下，在15天、一个月、三个月或六个月后分析药物含量、pH和杂质特征,如图2所示(表2)。所得数据列于图2中(表2)。
如图2所示(表2)，即使没有预先充气步骤，当苯达莫司汀溶于聚乙二醇和丙二醇，并存在稳定量的硫代甘油和0.001摩尔浓度的氢氧化钠时，经过在25℃下至少6个月期限之后，总降解产物基本上没有增加。经25℃下6个月之后分析，含有苯达莫司汀的组合物含有约1.23％的总酯。此外，在整个长期储存期间，组合物的pH保持在约3.4。图2(表2)所示的数据表明包含PEG和PG、抗氧剂和氢氧化钠的含有苯达莫司汀的组合物在从5℃到约25℃温度下储存具有至少约15个月的货架期，并且杂质水平在发明所要求的范围内。
实施例3
通过合并10ml的PG和PEG400适量至100ml而制备PEG:PG(90:10)的混合物。将浓度为5mg/ml的硫代甘油加入到80ml的PEG:PG(90:10)混合物中并混合均匀。然后将浓度为25mg/ml的盐酸苯达莫司汀加入到40ml的PEG:PG(90:10)和硫代甘油混合物中并混合均匀。除了一个样品没有加入氢氧化钠(样品1)外，另外两个样品是将1N氢氧化钠溶液加到PEG:PG(90:10)混合物中至浓度为0.01或0.03摩尔浓度并混合而制成的(分别为样品2和3)，如图3(表3)所示。0.01和0.03摩尔浓度的样品与实施例1和2中氢氧化钠浓度为0.001摩尔浓度的样品不同。补加PEG:PG(90:10)的混合物使含苯达莫司汀的溶液的体积至50ml。将含有苯达莫司汀的制剂进行过滤并转移到5cc的小瓶中，每小瓶含4ml。根据USP官方专论测定含有苯达莫司汀的制剂的初始pH。将5g最终的含苯达莫司汀的制剂加入到100ml的不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml饱和KCl溶液。然后测量pH并记录在图3中(表3)。小瓶充N2，加塞，用铝密封带包封。样品储存在40℃和25℃下，在15天、一个月、两个月或三个月后分析药物含量和杂质特征，如图3所示(表3)。所得数据列于图3中(表3)。
如图3所示(表3)，当苯达莫司汀溶于聚乙二醇和丙二醇，并存在硫代甘油和0.01或0.03摩尔浓度的氢氧化钠时，pH值在约3.5到约4，在优选的pH范围内。在25℃下至少3个月期限之后，本发明含有苯达莫司汀的样品的总降解产物基本上没有增加。40℃下15天之后分析，含有0.01摩尔浓度和0.03摩尔浓度氢氧化钠的含有苯达莫司汀的组合物分别有约0.33％和1.26％的总酯。该数据表明本发明含有苯达莫司汀的组合物具有至少约2年的货架期，如果不是更长时间，当在室温或冷藏条件下储存时，杂质水平在发明所要求的范围内。
图3(表3)中还显示，不含氢氧化钠的对照样品不能提供长期储存稳定性。对照样品的pH为3.12。该样品在40℃下仅15天之后与初始相比具有大于26％的总酯，在25℃下3个月之后与初始相比具有将近19％的总酯。如此高水平降解的含有苯达莫司汀的组合物将不是长期储存稳定的。
实施例4
通过合并0.1ml、0.2ml或0.3ml(分别是样品5、6和7)的1N氢氧化钠和PEG适量至200ml而制备含氢氧化钠的PEG400的混合物。根据USP的官方专论测定PEG400和氢氧化钠混合物的pH。将5g的PEG400和氢氧化钠的混合物加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml的饱和氯化钾溶液。然后测量pH，样品5的PEG400和氢氧化钠的混合物的pH为6.32。样品6的PEG400和氢氧化钠的混合物的pH为7.30。样品7的PEG400和氢氧化钠的混合物的pH为7.89。样品5、6和7的每一种PEG400和氢氧化钠的混合物的pH均在优选的范围内。通过合并20ml的PG与PEG400适量至200ml，来制备PEG:PG(90:10)的混合物，不含氢氧化钠(样品4)或含有浓度为0.0005、0.001或0.0015摩尔浓度的氢氧化钠(分别为样品5、6和7)，如图4A和4B所示(表4A和4B)。将浓度为5mg/ml的硫代甘油加入到80ml的PEG:PG(90:10)的混合物中并混合均匀。然后将浓度为25mg/ml的盐酸苯达莫司汀加入到80ml的PEG:PG(90:10)和硫代甘油的混合物中并混合均匀。补加PEG:PG(90:10)混合物使含有苯达莫司汀的制剂的体积到100ml，并混合。然后将含有苯达莫司汀的制剂进行过滤并转移到5cc的小瓶中，每小瓶含4ml。小瓶充N2，加塞，用铝密封带包封。样品储存在40℃、25℃和5℃下，在15天、一个月、两个月、三个月或六个月后分析药物含量、杂质特征和pH，如图4A和4B所示(表4A和4B)。根据每个的USP官方专论测定pH。将5g最终的含苯达莫司汀的制剂加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml饱和KCl溶液。然后测量pH，所得结果列于图4A和4B中(表4A和4B)。
如图4A和4B所示(表4A和4B)，当苯达莫司汀溶于聚乙二醇和丙二醇，并存在硫代甘油和0.0005、0.001或0.0015摩尔浓度的氢氧化钠时，本发明含有苯达莫司汀的样品具有约3.3到约3.6的pH值，这在优选的pH范围内。在5℃下至少6个月期限之后，本发明含有苯达莫司汀的样品的总降解产物没有增加或基本上没有增加。25℃下6个月之后分析，含有0.005摩尔浓度的氢氧化钠的含有苯达莫司汀的组合物有约2.35％的总酯。25℃下6个月之后分析，含有0.001摩尔浓度的氢氧化钠的含有苯达莫司汀的组合物有约1.41％的总酯。25℃下6个月之后分析，含有0.0015摩尔浓度的氢氧化钠的含有苯达莫司汀的组合物有约1.21％的总酯。该数据表明具有至少约2年的货架期，如果不是更长时间，当在室温或冷藏条件下储存时，杂质水平在发明所要求的范围内。
图4A和4B(表4A和4B)中还显示，不含氢氧化钠的对照样品不能提供长期储存稳定性。对照样品的pH在3.17到3.25范围内。该样品在25℃下六个月之后与初始相比具有大于28％的总酯。如此高水平降解的含有苯达莫司汀的组合物不是长期储存稳定的。
实施例5
通过合并10ml的PG和PG400适量至100ml而制备PEG:PG(90:10)的混合物。将浓度为5mg/ml的硫代甘油加入到50ml的PEG:PG(90:10)混合物中并混合均匀。然后将浓度为25mg/ml的盐酸苯达莫司汀加入到50ml的PEG:PG(90:10)和硫代甘油的混合物中并混合均匀。补加PEG:PG(90:10)的溶液使含苯达莫司汀的制剂的体积至60ml。将含有苯达莫司汀的制剂转移到5cc的小瓶中，每小瓶含5ml。与之前的实施例不同，除了不含氢氧化钠的对照品(样品8)外，向每个小瓶中加入1N的氢氧化钠溶液，得到最终氢氧化钠浓度为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1摩尔浓度(分别为样品9、10、11、12、13、14、15、16、17和18)，如图5A和5B所示(表5A和5B)。小瓶充N2，加塞，用铝密封带包封。样品储存在40℃下，14天后分析药物含量和杂质特征，如图5A和5B所示(表5A和5B)。所得数据列于图5A和5B中(表5A和5B)。
如图5A和5B所示(表5A和5B)，当苯达莫司汀溶于聚乙二醇和丙二醇，并存在硫代甘油和0.01、0.02、0.03或0.04摩尔浓度的氢氧化钠时，在40℃下约14天期限之后，与不含氢氧化钠和含有0.05或以上摩尔浓度的含有苯达莫司汀样品相比，本发明含有苯达莫司汀的样品含有相当低量的总降解产物。40℃下14天之后分析，含有0.01到0.04摩尔浓度氢氧化钠的含有苯达莫司汀的组合物有0.23％到2.91％的总酯。该数据表明具有至少约2年的货架期，如果不是更长时间，当在室温或冷藏条件下储存时，杂质水平在发明所要求的范围内。
图5A和5B(表5A和5B)中还显示，不含氢氧化钠的对照样品不能提供长期储存稳定性。该样品在40℃下14天之后具有大于4％的总酯。具有如此高水平降解的含有苯达莫司汀的组合物不是长期储存稳定的。
40℃下14天之后分析，含有0.05或更高摩尔浓度氢氧化钠的含有苯达莫司汀的组合物具有大于6％的总酯。具有如此高水平降解的含有苯达莫司汀的组合物不是长期储存稳定的。
实施例6
通过向81mL PEG400中加入浓度为0.01摩尔浓度的醋酸钠(醋酸钠三水合物(样品19)图6(表6))和无水醋酸钠((样品20)图7(表7))并混合而制备PEG和醋酸钠的混合物。按照USP官方专论测定pH。将5g的PEG400和醋酸钠的混合物加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml的饱和氯化钾溶液。然后测量pH。样品19的PEG和醋酸钠的混合物的pH为3.74；样品20的PEG和醋酸钠的混合物的pH为3.67。样品19和20的PEG和醋酸钠的混合物都在优选的范围内。通过合并10ml的PG与PEG400醋酸钠混合物并混合来制备PEG:PG(90:10)和醋酸钠的混合物。将浓度为5mg/ml的硫代甘油加入到PEG:PG(90:10)醋酸钠溶液中并混合。然后将浓度为25mg/ml的盐酸苯达莫司汀加入到PEG:PG(90:10)醋酸钠和硫代甘油的混合物中并混合。补加PEG400至含有苯达莫司汀的制剂的体积到100ml。然后将含有苯达莫司汀的制剂进行过滤并转移到5cc的小瓶中，每小瓶含4ml。小瓶充N2，加塞，用铝密封带包封。样品储存在40℃、25℃和5℃下，在15天、一个月或三个月后分析药物含量和杂质特征，如图6和7所示(表6和7)。所得结果列于图6和7中(表6和7)。
如图6和7所示(表6和7)，当苯达莫司汀溶于聚乙二醇和丙二醇，并存在硫代甘油和0.01M浓度的醋酸钠时，在40℃下约15天的期限之后，本发明含有苯达莫司汀的样品含有相当低量的总降解产物。25℃下3个月之后分析，含有0.01M浓度的醋酸钠的含有苯达莫司汀的组合物也基本上不含降解产物。该数据具有至少约2年的货架期，如果不是更长时间，当在室温或冷藏条件下储存时，杂质水平在发明所要求的范围内。
实施例7
通过向81mL PEG400中加入浓度为0.01摩尔浓度的醋酸钠三水合物并混合而制备PEG醋酸钠的混合物。按照USP官方专论测定pH。将5g的PEG400和醋酸钠钠的混合物加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml的饱和氯化钾溶液。然后测量pH。PEG和醋酸钠的混合物的pH为3.74，在优选的范围内。通过合并10ml的PG与PEG400醋酸钠混合物并混合而制备PEG:PG(90:10)醋酸钠的混合物。将浓度为5mg/ml的硫代甘油加入到PEG:PG(90:10)醋酸钠混合物中并混合。然后将浓度为25mg/ml的盐酸苯达莫司汀加入到PEG:PG(90:10)醋酸钠和硫代甘油的混合物中并混合。补加PEG400至含有苯达莫司汀的制剂的体积到100ml。然后将含有苯达莫司汀的制剂(样品21)进行过滤并转移到5cc的小瓶中，每小瓶含4ml。小瓶充N2，加塞，用铝密封带包封。样品储存在40℃、25℃和5℃下，在15天、一个月或三个月后分析药物含量、杂质特征和pH，如图8所示(表8)。按照USP官方专论测定pH。将5g最终的含有苯达莫司汀的制剂加入到100ml不含二氧化碳的水中，并加入0.3ml的饱和氯化钾溶液。然后测量pH。所得结果列于图8中(表8)。
如图8所示(表8)，当苯达莫司汀溶于聚乙二醇和丙二醇，并存在硫代甘油和0.01摩尔浓度的醋酸钠时，本发明含有苯达莫司汀的样品的pH为约3.5到约3.64，这在优选的pH范围内。25℃下约6个月之后，本发明含有苯达莫司汀的样品含有相当低量的总降解产物。含有0.01M浓度的醋酸钠的含有苯达莫司汀的组合物在5℃下6个月后分析也基本上不含降解产物。
在25℃下超过6个月，总酯的面积％增加了约1.31％。这样的增加显示至少约2年的货架期，如果不是更长时间，当在室温或冷藏条件下储存时，杂质水平在发明所要求的范围内。

Claims (26)

1.长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物，包含：
a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的流体，包含：
i)聚乙二醇、丙二醇；
ii)足够量的有机化合物或无机化合物以使所述长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物具有从3.3到4.2的pH值，按照用于聚乙二醇的USP官方专论测量，其中所述无机化合物选自由氢氧化物的盐和磷酸盐组成的组，所述有机化合物选自由羧基化合物、含氮化合物、碳酸类和它们的盐组成的组；和
iii)2.5mg/mL～35mg/mL的抗氧剂；
其中，聚乙二醇与丙二醇比为从95:5到50:50；
在从5℃到25℃的温度下至少15个月的储存之后，所述含有苯达莫司汀的组合物含有少于5％的总的聚乙二醇酯和丙二醇酯，标准化峰面积响应(“PAR”)通过高效液相色谱(“HPLC”)在223nm波长处进行测定。
2.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，无机化合物为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，有机化合物为醋酸钠或二乙醇胺。
4.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，苯达莫司汀的浓度为20mg/mL到60mg/mL。
5.根据权利要求4所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，苯达莫司汀的浓度为25mg/mL到50mg/mL。
6.根据权利要求5所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，苯达莫司汀的浓度为25mg/mL。
7.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，其包含以体积计90％的聚乙二醇和10％的丙二醇。
8.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，其包含以体积计85％的聚乙二醇和15％的丙二醇。
9.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，抗氧剂选自由硫代甘油、单硫代甘油、硫辛酸、没食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸、偏亚硫酸氢盐、甲醛次硫酸钠、含苯酚的芳香族和脂肪族的化合物和二氢硫辛酸组成的组。
10.根据权利要求9所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，抗氧剂为硫代甘油或单硫代甘油。
11.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，其包含的抗氧剂为2.5mg/mL到35mg/mL。
12.根据权利要求11所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，其包含的抗氧剂为5mg/mL到20mg/mL。
13.根据权利要求12所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，其包含的抗氧剂为5mg/mL。
14.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，无机化合物的浓度为0.0005摩尔浓度到0.04摩尔浓度。
15.根据权利要求14所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，所述无机化合物的浓度为0.01摩尔浓度。
16.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，有机化合物的浓度为0.005摩尔浓度到0.1摩尔浓度。
17.根据权利要求16所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，所述有机化合物的浓度为0.01摩尔浓度。
18.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物的pH为3.3到4，按照用于聚乙二醇的USP专论测量。
19.根据权利要求18所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物的pH为3.5，按照用于聚乙二醇的USP专论测量。
20.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，总的聚乙二醇酯和丙二醇酯的量为以重量计少于3％。
21.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，总的聚乙二醇酯和丙二醇酯的量为以重量计少于2.4％。
22.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，单一聚乙二醇酯的量为以重量计小于0.2％以及单一丙二醇酯的量为以重量计少于1.5％。
23.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，总的聚乙二醇酯的量为以重量计小于2％。
24.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，总的丙二醇酯的量为以重量计少于3％。
25.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，所述长期储存为至少2年。
26.权利要求1所述的长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物在制备治疗哺乳动物癌症的药物中的应用。
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