CN104202977A

CN104202977A - 小分子glp1r激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐及其药物组合物和用途

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Publication number: CN104202977A
Application number: CN201380015508.2A
Authority: CN
Inventors: D·阿尔玛里戈; D·R·珀里斯蒂; E·本杰明; H·艾尔阿博德劳伊; S·P·萨霍
Original assignee: Trans Tech Pharma Inc
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2012-03-22
Filing date: 2013-03-20
Publication date: 2014-12-10
Also published as: JP2015510947A; EP2854526A1; CA2868033A1; ES2674951T3; AU2013235167A1; US9198901B2; IN2014DN07867A; US20150005339A1; EA201491749A1; NZ629203A; SG11201405353VA; EP2854526B1; WO2013142569A1; KR102158992B1; AU2013235167B2; KR20140138758A; IL234615B; EP2854526A4; MX352804B; ES2674951T8

Abstract

本发明提供了小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐。本发明进一步提供了包含小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐的固体组合物。本发明进一步提供了小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐的用途，例如，用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖。还提供了进一步包括蒸发残余物和粘合剂，如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的固体制剂。

Description

小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐及其药物组合物和用途

技术领域

本发明提供了小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐。本发明进一步提供了包含小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐的固体组合物。本发明进一步提供了小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐的用途，例如，用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖症。

相关领域的描述

2型糖尿病是其中疾病进展的特征在于以下的一个或多个特征的代谢失调：外周组织胰岛素抗性、高血糖、胰岛b-细胞代偿、高胰岛素血症、血脂异常、提高的肝糖原异生或最终b-细胞物质和功能的丧失。异常的葡萄糖和脂质代谢的病理生理结果对于如肾脏、眼睛、外周神经元、脉管系统和心脏这样的器官是毒性的。因此，需要可以通过提高血糖控制和通过提高b-细胞物质和功能来延迟疾病进展的药剂。

胰高血糖素-样肽-1(GLP1)是应答食物摄入从小肠的L-细胞分泌的神经内分泌肽激素的肠降血糖素家族的成员。GLP1具有多种对于抗糖尿病剂有吸引力的代谢作用。GLP1的关键功能是激活其在胰腺b-细胞上的受体，GLP1R，以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP1的积极代谢益处可以包括，但不限于，抑制过量胰高血糖素产生、降低的食物摄入、延迟的胃排空以及b-细胞物质和功能的提高。GLP1对b-细胞物质和功能的积极作用给予了基于GLP-1的治疗可以延迟早期疾病进展的前景。此外，GLP1R激动剂在联合治疗中也是有用的，如在1型糖尿病病人中与胰岛素联用。不幸地，GLP1快速蛋白分解成无活性的代谢物限制了其作为治疗剂的使用。

通过Exendin-4(BYETTA，Amylin Pharmaceuticals，Inc.)实现了GLP1R激动剂作为治疗形式的证实，Exendin-4是最近在一些国家中批准用于2型糖尿病治疗的肽GLP1受体激动剂。通过皮下给药定量的Exendin-4降低了血糖并且降低了HbA1c水平，其是用于疾病控制的重要生物标志物测量。因此，口服GLP1受体激动剂应当提供血糖控制，同时提供口服定量给药的方便性。

GLP1受体(GLP1R)属于调节重要的生理和病理-生理过程的G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的B类受体亚类。除了所有GPCR家族成员特征性的七个跨膜结构域以外，B类GPCR含有相对大的N-端结构域。认为通过大的天然肽配体结合和激活这些受体需要受体的N-端结构域和跨膜结构域两者。已经证明了结合和激活B类GPCR的低分子量非肽分子的鉴定是困难的。

因为肽，如GLP1，对于作为口服药剂的考虑，可能缺乏足够的口服生物利用率，因此需要具有口服生物利用率的GLP1R的小分子调节剂。WO 2009/111700描述了各种小分子GLP1R激动剂，如(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸，其在下文中称为“氧杂二氮杂蒽衍生物1”或“ODAAD1”。

发明简述

在一个方面中，本发明提供了ODAAD1的三(羟甲基)氨基甲烷(“三”)盐，称为“三-ODAAD1盐”。

在另一个方面中，本发明提供了包含三-ODAAD1盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来治疗2型糖尿病的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来治疗1型糖尿病的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来降低患者血糖的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来治疗患者肥胖症的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来减缓胃排空的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来降低HbA1c水平的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来提高葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来抑制胰高血糖素分泌的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来治疗进食失调的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来调节人GLP1受体的方法。

下文将描述本发明的其他特征和方面。

附图简述

不适用。

详述

小分子GLP1R激动剂，如ODAAD1，在治疗糖尿病中是有用的，因为它们可以激活胰腺b-细胞上的GLP1受体GLP1R，以增强患者中的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。小分子GLP1R激动剂具有其他优势，因为它们比基于蛋白质的GLP1R激动剂具有更高的口服生物利用率。

ODAAD1以及与三(羟甲基)氨基甲烷的盐

ODAAD1是小分子GLP1R激动剂。该化合物及其合成描述于WO 2009/111700中。三(羟甲基)氨基甲烷(“三”)，也称为THAM或氨丁三醇，是一种有机化合物。

在一个方面中，本发明提供了ODAAD1的三(羟甲基)氨基甲烷(“三”)盐，称为“三-ODAAD1盐”。如本文中所用的，术语“盐(盐或盐类)”具有药物领域的标准和习惯含义。药物盐的一般描述可在Berge等，J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977)中找到。通常，本发明提供了固态形式的三-ODAAD1盐。盐的固态形式可以是无定形的、晶体或部分晶体。此外，本发明不限于任何含量的固体，并且可以包括少如单对的两个抗衡离子的含量。在三-ODAAD1盐中，三(羟甲基)氨基甲烷分子带有至少部分正电荷，而ODAAD1分子带有至少部分负电荷。在一些实施方案中，盐中三与ODAAD1的比例为0.80至1.20(即，0.80:1至1.20:1)，或0.90至1.10，或0.95至1.05，或0.97至1.03，或0.99至1.01，基于给定样品中存在的每种抗衡离子的分子的总数。在一些实施方案中，盐中的三与ODAAD1的比例为1:1，基于给定样品中存在的每种抗衡离子的分子的总数。1:1的三-ODAAD1盐可以替换地称为“ODAAD1的单三盐”。

本发明的三-ODAAD1盐可以以ODAAD1的其他固态形式存在。例如，三-ODAAD1盐可以存在于固体组合物中，其中该固体组合物还包含ODAAD1的游离酸/碱，或还可以包含ODAAD1的其他盐形式(例如，ODAAD1的盐酸盐)。在一些实施方案中，本发明提供了一种包含三-ODAAD1盐的固体组合物，其中固体组合物中的至少25％，或至少40％，或至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少97％，或至少99％的ODAAD1分子(游离和盐形式的)是三-ODAAD1盐形式的。

包含三-ODAAD1盐的固体组合物

在另一个方面中，本发明提供了包含三-ODAAD1盐的固体组合物。如本文中所用的，术语“固体组合物”是指其是固体药物剂型或可以制成固体药物剂型的任何固态组合物。因此，在一些实施方案中，固体组合物是包含三-ODAAD1盐的散装粉末。然而，在其他实施方案中，固体组合物是适用于口服给药于患者的剂型，如胶囊、微胶囊、纳米胶囊、片剂、悬浮液、香囊等，其中所述剂型包含三-ODAAD1盐。此外，术语“固体”不必定是表示完全不存在液体或气体介质。例如，固体可以具有各种间隙，其可以部分地或完全地填满其他气体和/或液体介质。因此，本发明包括悬浮于(即，如果不是基本上保持不溶，至少部分保持不溶)液体介质中的固体组合物，如糖浆、酏剂等。

本发明的固体组合物可以包括任何合适含量的三-ODAAD1。在一些实施方案中，三-ODAAD1盐以治疗有效量存在。如本文中所用的，术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、医生、病人或其他临床医师寻找的组织、系统或患者中引发生物或医学应答的三-ODAAD1盐的含量，所述应答包括待治疗疾病症状的减轻或缓解。

如本文中使用的，术语“患者”包括，例如，马、牛、绵羊、猪、小鼠、狗、猫和灵长类动物，如黑猩猩、大猩猩、猕猴和人。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者呈现出2型糖尿病的症状。

例如，用于任何特定患者治疗所需的三-ODAAD1盐的试剂含量将取决于各种因素，包括以下的：待治疗的疾病；其严重性；所用的特定固体组合物；患者的年龄、体重、整体健康、性别和饮食；给药模式；给药时间；给药途径；治疗剂的排泄速率；治疗的持续时间；与治疗剂联合或同时使用的任何药物；以及本领域技术人员公知的其他的这样的因素。在不同的实施方案中，例如，固体组合物在给定的剂型中可以含有1mg或更多，5mg或更多，10mg或更多，20mg或更多，40mg或更多，50mg或更多，100mg或更多，200mg或更多，300mg或更多，400mg或更多，或500mg或更多的三-ODAAD1盐。在一些实施方案中，例如，固体组合物在给定的剂型中可以含有少于400mg的三-ODAAD1盐，或少于800mg的三-ODAAD1盐。在一些进一步的实施方案中，固体组合物在给定的剂型中可以含有约50mg，或约100mg，或约150mg，或约200mg，或约250mg，或约300mg，或约350mg，或约400mg，或约450mg，或约500mg的三-ODAAD1盐。在一些进一步的实施方案中，固体组合物在给定的剂型中可以含有5mg至500mg，或25mg至250mg的三-ODAAD1盐。

三-ODAA1盐(根据以上任一个实施方案)可以用于治疗其中GLP1R的激活有益的各种疾病或病症。因此，本发明的固体组合物，给药于患者时，例如，以治疗有效量给药时，可用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症、肥胖、葡萄糖不耐受、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合症、胰岛素抗性、受损的葡萄糖耐受(IGT)、肥胖、糖尿病性血脂异常、高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、其他心血管疾病、高血压、其中GLP1R的激活有益的代谢失调，或由糖尿病导致的或与糖尿病相关的并发症，包括，但不限于，神经病、视网膜病、肾病和受损的伤口愈合。

在一些实施方案中，本发明的固体组合物是药物组合物。如本文中所用的，术语“药物组合物”是指含有药物学活性成分(例如，ODAAD1或其盐)和至少载体、稀释剂或赋形剂的固体组合物，其中固体组合物中没有一种成分通常在给药的含量在生物学上是不理想的。

可以以任何合适的方式，将三-ODAAD1盐在药物制剂中结合药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一些实施方案中，三-ODAAD1盐在整个药物组合物中均匀分布。例如，固态干燥的三-ODAAD1盐可以与其他固态成分干混，直至成分在混合物内的分布是均匀的。在其他实施方案中，三-ODAAD1盐在整个药物组合物中没有均匀分布，例如，其中药物组合物包括多层颗粒，这些层具有不同浓度的三-ODAAD1盐。

可以将包含三-ODAAD1盐的药物组合物应用或不应用于载体或粘合剂。在一些实施方案中，例如，将三-ODAAD1盐引入不含载体的药物组合物中，例如，作为三-ODAAD1盐的干粉。在其他实施方案中，将三-ODAAD1盐应用于载体或粘合剂。在其中将三-ODAAD1盐应用于载体或粘合剂的实施方案中，可以通过任何合适的方式，包括，但不限于，湿法制粒、喷雾制粒或喷雾干燥，将三-ODAAD1盐应用于载体或粘合剂。

水溶性表面活性剂

在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含三-ODAAD1盐(根据以上任一个实施方案)，并且进一步包含水溶性表面活性剂。表面活性剂通常是本领域已知的。水溶性表面活性剂是在所需浓度下使用时溶解于水中的表面活性剂。水溶性表面活性剂作为一类是本领域熟知的。水溶性表面活性剂可以选自任何的表面活性剂，包括，但不限于，硫酸烷基酯盐，如十二烷基硫酸钠；胆酸盐，如牛磺胆酸钠和甘胆酸钠；丙二醇脂肪酸单酯或二酯，如依据商品名840(Sasol Olefins and Surfactants，Houston，Texas，USA)销售的那些；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚乙二醇单油脂酸酯和聚乙二醇单硬脂酸酯；聚山梨酸酯，如依据商品名TWEEN 20、TWEEN 40和TWEEN80(Spectrum Chemicals，Gardena，California，USA)销售的聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物表面活性剂，如泊洛沙姆188、泊洛沙姆235、泊洛沙姆404和泊洛沙姆407以及依据商品名PLURONIC F87、PLURONIC F127、PLURONICF68、PLURONIC L44、PLURONIC P123和PLURONIC P85(BASF，Mt.Olive，New Jersey，USA)销售的那些；天然油和蜡的聚氧乙烯衍生物，如聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油，例如，依据商品名CREMOPHOR RH40和CREMOPHOR EL(BASF，Mt.Olive，New Jersey，USA)销售的那些；生育酚或生育三烯酚的聚氧乙烯衍生物，如维生素E d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TPGS)；和山梨聚糖脂肪酸酯，如山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯和山梨聚糖辛酸酯，分别依据商品名SPAN 80、SPAN 60、SPAN 40、SPAN 20和SEFSOL 418(Croda International PLC，Goole，UK)销售。水溶性表面活性剂的选择和含量可以部分基于其与固体组合物中的其他成分的相容性、三-ODAAD1盐的含量、三-ODAAD1盐的形式(例如，晶体等)以及以典型给药量给药含有表面活性剂的固体组合物时水溶性表面活性剂通常对人患者是无害的考虑。在一些实施方案中，水溶性表面活性剂是聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如，聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，水溶性表面活性剂是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，水溶性表面活性剂是维生素E d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)。在一些实施方案中，水溶性表面活性剂是一种或多种聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠或维生素E TPGS的混合物。

如本文中所用的，术语“的混合物”或“其混合物”分别是指将要包括在短语之后或之前的列表内的两种或多种材料和/或组合物的任意混合物。该短语不是指任何特定类型的混合物。因此，“混合物”不必定是紧密混合物、均匀混合物等。此外，“混合物”不需要含有列表中每一种代表性的元素。例如，如果组合物包含“A、B、C或其混合物”，则术语涉及A和B的混合物(不存在C)、B和C的混合物(不存在A)、A和C的混合物(不存在B)，以及A、B和C的混合物。作为进一步的说明，假定A、B或C限定了一般类别(例如，聚山梨酸酯)，其中，例如，A¹和A²由种类A包括的物质或亚类。在这种情况中，如果组合物包含“A、B、C或其混合物”，则术语还涉及A¹和A²的混合物(其中在混合物中不存在B和C)。

固体组合物可以包含任何合适量的水溶性表面活性剂。水溶性表面活性剂的含量可以取决于各种因素，包括，但不限于，水溶性表面活性剂的性质、固体组合物中的其他成分的性质和浓度等。在一些实施方案中，固体组合物包含0.1％至10％重量，或0.1％至7％重量，或0.3％至5％重量，或0.5％至3.5％重量，或1.0％至3.0％重量，或1.5％至2.5重量的水溶性表面活性剂，基于固体组合物的总重。在一些实施方案中，固体组合物包含约0.5％重量，或约1％重量，或约1.5％重量，或约2％重量，或约2.5％重量，或约3％重量，或约3.5％重量，或约4％重量，或约5％重量的水溶性表面活性剂，基于固体组合物的总重。在一些进一步的实施方案中，在固体组合物中的三-ODAAD1盐与表面活性剂的重量/重量比为10:1至1:1，或8:1至2:1，或6:1至3:1，或约5:1。在一些进一步的实施方案中，在固体组合物的蒸发残余物中的三-ODAAD1盐与表面活性剂的重量/重量比为10:1至1:1，或8:1至2:1，或6:1至4:1，或约5:1。

如下所述，在一些实施方案中，固体组合物包含蒸发残余物。在一些这样的实施方案中，蒸发残余物包含水溶性表面活性剂(根据以上任一个实施方案)。

药物学上可接受的碱性赋形剂

在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含三-ODAAD1盐，以及任选地，水溶性表面活性剂(根据以上任一个实施方案)，并且进一步包含药物学上可接受的碱性赋形剂。如本文中所用的，术语“药物学上可接受的碱性赋形剂”是指其证明了碱性特性的酸的任何金属盐，不管是Bronsted或Lewis含义的，其包括其中所有质子已经被单价或多价金属离子替代的那些盐，并且延伸至含有质子但以合适的量溶解于水中时形成具有高于7的pH的水溶液的酸的那些金属盐。许多这样的盐，特别是无机酸和许多有机酸的那些盐，可以是水溶性的。但水溶性不是选择碱性赋形剂的限制因素。表面活性剂的金属盐，不管是水溶性的或是水可分散的，也在本文中限定的碱性赋形剂的范围内。本发明的药物学上可接受的碱性赋形剂通常认为是安全的，至少在所用的剂量下。

药物学上可接受的碱性赋形剂包括，但不限于，无机酸，短链单羧酸，二羧酸或三羧酸的任一种盐，或各种长链脂肪酸或磺化脂肪酸以及醇和相关表面活性剂的盐。选定的盐应当是惰性的，其含义是预期或打算它们自身不会证明对给药剂型的患者产生任何有害或不利的药理学作用。

药物学上可接受的无机酸的碱性赋形剂包括，例如：磷酸的碱性碱金属盐，如磷酸二钠、磷酸二钾和磷酸钙；正磷酸盐、连二磷酸盐和焦磷酸盐的碱性碱金属盐，如正磷酸盐的二-和三-钠形式，正磷酸盐的二-和三-钾形式，正磷酸镁和焦磷酸镁，连二磷酸钠或连二磷酸钾，焦磷酸钠或焦磷酸钾，连二磷酸钙和正磷酸钙，包括单、二-和三-钙形式，焦磷酸钙，以及这些不同的磷酸盐的混合碱金属盐；硝酸的碱金属盐，如，硝酸钠、硝酸钾、硝酸钙和硝酸镁；硫酸的碱金属盐，如硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁和硫酸钙，以及硼酸的碱金属盐，如硼酸钠或硼酸钾。

药物学上可接受的碱性赋形剂进一步包括各种单-、二-或三-羧酸的碱性碱金属盐，例如，本文中可以使用碳酸的碱金属盐，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠钾、碳酸镁或碳酸钙。

药物学上可接受的碱性赋形剂进一步包括有机酸的碱金属盐和碱土金属盐，所述有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸和扁桃酸。

如上所述，在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含三-ODAAD1盐，和任选地，水溶性表面活性剂(根据以上所述的任一个实施方案)和至少一种药物学上可接受的碱性赋形剂。在一些这样的实施方案中，药物学上可接受的碱性赋形剂选自磷酸三钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其混合物。在其他这样的实施方案中，药物学上可接受的碱性赋形剂是碳酸钠和碳酸氢钠的混合物。在一些其他的这样的实施方案中，药物学上可接受的碱性赋形剂是碳酸氢钠。

在各种实施方案中，药物学上可接受的碱性赋形剂以使得药物学上可接受的碱性赋形剂与三-ODAAD1盐的相对含量适于允许三-ODAAD1盐在胃和/或小肠上部有效溶解的含量存在于固体组合物中。三-ODAAD1盐与药物学上可接受的碱性赋形剂的合适比例可以取决于各种因素，包括但不限于：在固体组合物中存在或不存在其他赋形剂(及其相对含量)；其中包装固体组合物的剂型；药物学上可接受的碱性赋形剂的化学性质(包括pKb值)；用于制备固体组合物的方法；和剂型中存在的三-ODAAD1的总量。在一些实施方案中，固体组合物中的三-ODAAD1盐与药物学上可接受的碱性赋形剂的重量/重量比范围为5:1至1:10，或2:1至1:7，或1:1至1:5，或1:2至1:4；或1:3至1:10，或1:4至1:8。药物学上可接受的碱性赋形剂的含量还可以部分地取决于选定的特定碱性赋形剂。

粘合剂

在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含三-ODAAD1盐，和任选地，水溶性表面活性剂(根据以上的任一个实施方案)，并且进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素醋酸酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、聚环氧乙烷(polyox)、聚乙二醇、乙基纤维素，及其混合物。

在一些实施方案中，粘合剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，粘合剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在本发明的一些实施方案中，固体组合物中存在的粘合剂含量是使得三-ODAAD1盐与粘合剂的重量/重量比范围为3:1至1:3，或2:1至1:2，或3:2至2:3的含量。在一些实施方案中，固体组合物中的三-ODAAD1盐与粘合剂的重量/重量比为约1.2:1，或约1.1:1，或约1:1，或约1:1.1，或约1:1.2。本发明的固体组合物中的粘合剂的含量可以部分地取决于固体组合物的特定特征，包括三-ODAAD1盐的含量。

在本发明的其他实施方案中，固体组合物的蒸发残余物中存在的粘合剂含量为使得三-ODAAD1盐与粘合剂的重量/重量比范围为3:1至1:3，或2:1至1:2，或3:2至2:3的含量。在一些实施方案中，固体组合物的蒸发残余物中的三-ODAAD1盐与粘合剂的重量/重量比为约1.2:1，或约1.1:1，或约1:1，或约1:1.1，或约1:1.2。

蒸发残余物

在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含蒸发残余物，其包含三-ODAAD1盐(根据以上所述的任一个实施方案)。在一些这样的实施方案中，蒸发残余物进一步包含其它赋形剂。在一些这样的实施方案中，蒸发残余物包含三-ODAAD1盐和水溶性表面活性剂(根据以上所述的任一个实施方案)。在一些进一步的这样的实施方案中，蒸发残余物包含三-ODAAD1盐、水溶性表面活性剂和药物学上可接受的碱性赋形剂和/或粘合剂中的一种或两种(各自根据以上所述的任一个实施方案)。在其他实施方案中，蒸发残余物包含三-ODAAD1盐，但不含任何实质性含量的药物学上可接受的碱性赋形剂(例如，低于5％重量，或低于3％重量，或低于1％重量，或低于0.5％重量的蒸发残余物总重)。

如本文中所用的，术语“蒸发残余物”是指从包含单独的或结合其他成分的三-ODAAD1盐的溶液和/或悬浮液实质性地除去溶剂后剩余的固体。例如，蒸发残余物含有低于1％重量，或低于0.5％重量，或低于0.2％重量的溶剂，基于蒸发残余物的总重。在一些实施方案中，从溶液或悬浮液除去溶剂包括将溶液或悬浮液喷雾干燥，以形成粉末。在其他实施方案中，通过蒸发除去溶液，例如，通过使用rotovap或平层干燥器，以形成蒸发残余物。

其他成分

在本发明的一些实施方案中，固体组合物进一步包含至少一种其他的药物成分。如本文中所用的，术语“其他药物成分”是指粉末状药物学上可接受的载体以外的组分或赋形剂，只要定量给药固体组合物时，所述材料一般对人患者是无害的。其他成分的非限制性实例包括：

a)助流剂和润滑剂，如胶体硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、固体聚乙二醇、油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、硬脂酰糠酸钠和十二烷基硫酸钠；

b)崩解剂和增溶剂，如琼脂、碳酸钙、碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预糊化淀粉、乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、甲基纤维素、琼脂、斑脱土、黄原胶、褐藻酸和特定的硅酸盐；

c)溶液阻滞剂，如聚合物，例如，生物可降解的聚合物，如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶石蜡的交联或两性嵌段共聚物，以及蜡，例如，石蜡；

d)再吸收促进剂，如季铵化合物；

e)吸收剂，如季铵化合物、膨润土、高岭土或磷酸二钙；

f)填充剂，如无水乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、磷酸钙、预糊化淀粉和蔗糖。

选择至少一种其他药物学成分和其他成分的含量在本领域技术人员的能力范围之内。至少一种其他药物学成分的选择和含量部分基于其与制剂中的其他成分的相容性、固体组合物中的三-ODAAD1盐的含量以及定量给药固体组合物时通常对人患者无害的考虑。

制备固体组合物的方法

可以通过药物制剂领域中已知的各种方法来制得本发明的药物组合物。合适的方法包括，但不限于以下的：湿法制粒方法，包括标准湿法制粒技术和专门化的湿法制粒技术，如高剪切混合制粒、流体床制粒、挤出和滚圆法、喷雾制粒(例如，喷雾干燥制粒)等；干法制粒技术，包括标准干法制粒和专门化的干法制粒技术，如预压片(slugging)、辊压等；蒸汽制粒技术；熔融制粒技术，如热塑熔融制粒；水分激活的干法制粒技术(MADG)；潮湿制粒技术(MGT)；热粘合制粒方法(TAGP)；泡沫制粒技术；等。在本发明的一些实施方案中，将湿法制粒技术用于制备包含三-ODAAD1盐的药物组合物(根据以上所述的任一个实施方案)。在一些实施方案中，将流化床湿法制粒技术用于制备包含三-ODAAD1盐的药物组合物(根据以上所述的任一个实施方案)。在一些实施方案中，将喷雾制粒技术用于制备包含三-ODAAD1盐的药物组合物(根据以上所述的任一个实施方案)。在一些实施方案中，将喷雾干燥技术用于制备包含三-ODAAD1盐的药物组合物(根据以上所述的任一个实施方案)。

上述技术可以产生包含颗粒的固体组合物，所述颗粒含有三-ODAAD1盐(根据以上所述的任一个实施方案)。颗粒大小以及颗粒的颗粒大小分布可以根据已知技术来调整，以实现释放谱、溶解等。在一些这样的实施方案中，至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％，或至少98％(重量)的所述颗粒具有1μm至1mm的颗粒大小。此外，在一些实施方案中，至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％，或至少98％(重量)的所述颗粒具有1μm至500μm的颗粒大小。

喷雾制粒

在一些实施方案中，通过喷雾制粒技术，将三-ODAAD1应用于载体。这样的喷雾制粒技术是药物领域内公知的。通常，喷雾制粒涉及将液体溶液喷雾到固体粉末上，其通常导致粉末颗粒轻微聚集。在大部分情况中，在聚集过程中进行干燥，尽管在一些情况中，可能希望干燥所得到的颗粒，以排出残余水分(例如，在流化床中)。在颗粒形成后，可以将颗粒筛分(例如，使用筛网)。在一些情况中，将颗粒研磨，使得获得所需的大小。

喷雾制粒技术可以使用粘合剂溶液或悬浮液，将其喷雾到固体颗粒上。粘合剂溶液或悬浮液含有粘合剂材料和溶解或悬浮于溶剂中的其他材料。一旦溶剂蒸发，粘合剂溶液或悬浮液中的剩余组分形成蒸发残余物，如上所述。可接受的溶剂包括，但不限于，水或其他极性溶剂，如醇类，如乙醇和异丙醇，酮类，例如丙酮，及其混合物。在不同实施方案中，溶剂选自水、乙醇、丙酮或其混合物。在一些实施方案中，溶剂是水。在其他实施方案中，溶剂是低极性溶剂，如THF。

粘合剂溶液或悬浮液可以包含粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂溶液或悬浮液还包含三-ODAAD1盐。在一些这样的实施方案中，粘合剂溶液或悬浮液进一步包含其他赋形剂。在一些进一步的实施方案中，上述任一个实施方案的蒸发残余物可以进一步包含或不包含粘合剂。

合适的粘合剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素醋酸酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、聚环氧乙烷(polyox)、聚乙二醇、乙基纤维素，及其混合物。

在一些实施方案中，粘合剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，粘合剂是HPMCAS。在其它实施方案中，粘合剂是PVP。在其它实施方案中，粘合剂是HPMC。

在一些实施方案中，喷雾制粒过程包括将溶液或悬浮液喷至固体药物学上可接受的载体上。如本文中所用的和本领域已知的，术语“药物学上可接受的载体”是指药物学上可接受的碱性赋形剂，如本文中所述的，药物学上可接受的惰性载体和/或其混合物。如本文中所用的和本领域已知的，术语“药物学上可接受的惰性载体”是指生理学上无害且不是碱性赋形剂的那些无机和有机载体。除了以上所列的药物学上可接受的碱性赋形剂，固体药物学上可接受的载体包括，但不限于，可食碳水化合物，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖和甘露糖醇、硅酸、碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、交聚维酮和高岭土。

喷雾干燥

在一些实施方案中，通过喷雾干燥技术将三-ODAAD1应用于载体(例如，粘合剂)。这样的喷雾干燥技术是药物领域内公知的。通常，喷雾干燥涉及将液体溶液或悬浮液喷入室内。通常，设定液滴大小和室条件，使得在溶液喷入室中后，促使溶剂蒸发。随着溶剂蒸发，剩下蒸发残余物。在许多情况中，在喷雾的溶液到达室底部之前，进行干燥，尽管在一些情况中，希望干燥所得到的蒸发残余物，以排出残余水分(例如，在流化床中)。然后，如果需要，可以将蒸发残余物颗粒筛分(例如，使用筛网)。在一些情况中，将蒸发残余物颗粒研磨，使得获得所需的大小。

喷雾制粒技术通常使用粘合剂溶液或悬浮液，将其喷入室中。粘合剂溶液或悬浮液含有粘合剂材料和溶解或悬浮于溶剂中的其他材料。一旦溶剂蒸发，粘合剂溶液或悬浮液中的剩余组分形成蒸发残余物。可接受的溶剂包括，但不限于，水或其他极性溶剂，如醇类，如乙醇和异丙醇，酮类，例如丙酮，及其混合物。在不同实施方案中，溶剂选自水、乙醇、丙酮或其混合物。在一些实施方案中，溶剂是水。在其他实施方案中，溶剂是低极性溶剂，如THF。

在一些实施方案中，粘合剂溶液或悬浮液还包含三-ODAAD1盐。在一些这样的实施方案中，粘合剂溶液或悬浮液进一步包含表面活性剂。在一些进一步的实施方案中，上述任一个实施方案的蒸发残余物可以进一步包含或不包含粘合剂。

合适的粘合剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素醋酸酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、聚环氧乙烷(polyox)、聚乙二醇、乙基纤维素，及其混合物。

在一些实施方案中，粘合剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，粘合剂是HPMCAS。在一些实施方案中，粘合剂是PVP。在一些实施方案中，粘合剂是HPMC。

剂型

本发明进一步提供了用于口服给药形式的固体组合物，例如，作为离散单元，如胶囊或片剂。打算用于口服给药形式的固体组合物的制备在本领域技术人员的能力内，包括从以上所列组中选择药物学上可接受的其他成分，以提供药物学上一流且适口的制备物。例如，可以通过药物制剂领域已知的方法来制备本发明的固体组合物，例如，参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pa.，1990)。

在不同的实施方案中，例如，可以通过制备包含三-ODAADA1盐的粉末混合物，并且用明胶或一些其他合适的外壳材料包裹粉末，来制备胶囊。其他成分，如以上所列的那些并包括助流剂和润滑剂以及崩解剂和增溶剂，可以在包胶之前加入粉末中。

在各种其他实施方案中，例如，可以通过制备粉末混合物，如以上在不同实施方案中所述的，并且将粉末压制成片，来制备片剂。其他成分，如以上所列的那些并包括助流剂和润滑剂以及崩解剂和增溶剂、粘合剂、溶液阻滞剂和吸收剂，可以在压片之前，加入粉末中。可以使用粘合剂，如糖浆、淀粉糊状物、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维素或聚合材料的溶液，将粉末混合物湿法制粒，并且压制通过筛网。或者，在其他实施方案中，可以将粉末混合物通过压片机运行，产生小块，将其破碎成颗粒。然后，可以将颗粒润滑，并压制成片。在进一步的实施方案中，粉末混合物可以直接压制成片，不需要制粒或预压片。

在本发明的一些实施方案中，片剂是多部分或多层片剂。例如，将三-ODAAD1和至少一种其他成分压制形成多部分或多层片剂的一个部分或一层。将至少一种药物学上可接受的碱性赋形剂压制形成多部分或多层片剂的另一个部分或另一层。在至少一个实施方案中，将三-ODAAD1盐部分或层和碱性赋形剂部分或层组合形成多部分或多层片剂。在进一步的实施方案中，三-ODAAD1盐部分或层和碱性赋形剂部分或层被包含其他成分的其他部分或层隔开，所述其他成分例如为可以与三-ODAAD1盐反应的或可能降低三-ODAAD1盐稳定性的成分。

本发明的片剂可以是未包衣的或包衣的。在不同的实施方案中，用透明或不透明的保护性包衣将片剂包衣，所述包衣例如可以包含虫胶的密封包衣、糖或聚合材料的包衣和/或蜡的抛光包衣。在不同的实施方案中，将片剂包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且在延长的时间段中提供持续的作用。这样的包衣可以包含硬脂酸单甘油酯或甘油二硬脂酸酯。此外，可以将染料加入这些包衣中，以区分不同的单位剂量。

在其中三-ODAAD1盐包括在药物组合物中的任一个实施方案中，这样的药物组合物可以是适用于口服使用的形式，例如，片剂、糖锭、锭剂，或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊，或糖浆或酏剂。可以根据任何已知方法制备打算用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药物学上一流且适口的制备物。片剂可以在与无毒的适用于片剂制造的药物学上可接受的赋形剂的混合物中含有活性成分。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或可以通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且因此在较长的时间段中提供持续作用。例如，可以使用延时材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。可以通过美国专利No.4,356,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术来包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。

相对于不含三盐形式的ODAAD1的固体组合物，或相对于不含三盐形式的ODAAD1并且还不含粘合剂的固体组合物，本发明的固体组合物可以呈现出提高的生物利用率或提高的稳定性。

剂量

在本发明的实施方案中，将一定量的ODAAD1(或其盐)给药于患者(例如，人)。给药的ODAAD1(或其盐)的含量可以根据各种因素而改变，所述因素包括但不限于，患者的重量、患者疾病的性质和/或程度等。在一些实施方案中，将含量范围为10mg/天至1000mg/天，25mg/天至800mg/天，或37mg/天之750mg/天，75mg/天至700mg/天，100mg/天至600mg/天，150mg/天至500mg/天，200mg/天至400mg/天的ODAAD1(或其盐)给药于患者(例如，人)。

治疗方法

三-ODAAD1盐可以用于治疗各种其中GLP1R的激活是有益的疾病或病症。因此，本发明的固体组合物，给药于患者时，例如，以治疗有效量给药时，可用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症、肥胖、葡萄糖不耐受、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合症、胰岛素抗性、受损的葡萄糖耐受(IGT)、肥胖、糖尿病性血脂异常、高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、其他心血管疾病、高血压、其中GLP1R的激活有益的代谢失调，或由糖尿病导致的或与糖尿病相关的并发症，包括，但不限于，神经病、视网膜病、肾病和受损的伤口愈合。

在一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来治疗2型糖尿病的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来治疗1型糖尿病的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来降低血糖水平的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来治疗肥胖的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来减缓胃排空的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来降低HbA1c的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来提高葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来抑制胰高血糖素分泌的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来治疗进食失调的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将根据以上部分中所述的任一个实施方案的三-ODAA1盐给药于患者(例如，人)来调节人GLP1受体的方法。

实施例

在以下实施例中，叙述了以下化合物或组合物。它们的定义如下。

ODAA1是(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸。

TWEEN 80是具有计算的1,310道尔顿分子量的聚乙烯山梨醇酯，并且可以从Spectrum Chemicals，Gardena，California，USA获得。

HPMCAS是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

AQOAT MG是从日本东京的Shinetsu Chemical Industries，Ltd.获得的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

AVICEL PH113是微晶纤维素，并且从FMC Biopolymer，Newark，Delaware，USA获得。

KOLLIDON CL是交聚维酮，并且从德国路德维希港的BASF，获得。

CAB-O-SIL M5P是胶体硅，并且从Cabot of Tuscola，Illinois，USA获得。

Starch 1500LM是淀粉，并且从美国宾西法尼亚洲的西点的Colorcon获得。

实施例1：含有三-ODAAD1盐的片剂的制备

边搅拌边将35.84g ODAAD1的盐酸盐(1:1)溶解于640mL丙酮中。在搅拌溶液的同时，加入6.4g TWEEN 80，并且使其溶解。在分开的容器中，将8.96g三(羟甲基)氨基甲烷(三)溶解于18.0mL水中。然后将三的水溶液加入ODAAD1溶液中。将所得到的混合物搅拌10分钟。在真空下，使用具有中等熔块(medium frit)的24/40过滤漏斗(Chemglass)从溶液中除去沉淀物。最初收集沉淀物后，用10mL丙酮洗涤沉淀物。向过滤过的溶液中，加入32.0g HPMACS(AQOATMG)，并且搅拌溶液直至HPMCAS溶解。将所得到的溶液在喷雾干燥器(具有高效气旋和1.5mm喷嘴的Buchi B290)中喷雾干燥。用于喷雾干燥的条件为：将抽吸器设定为100％，进口温度为80℃，出口温度为29℃，喷嘴压力为80psig，并且流体泵百分比为75。收集含有三-ODAAD1盐的喷雾干燥材料。

将410.0g Starch 1500LM装入V-混合机中。然后，将1300g含有三-ODAAD1盐的喷雾干燥材料加入混合机中。然后，将325g交聚维酮(KOLLIDON CL)装入混合机中，并且将所得到的混合物混合10分钟。从混合机中取出所得到的粉末，并且通过#30目筛网，以获得含有三-ODAAD1盐的固体混合物。将367.5g纤维素(AVICELPH113)和750g碳酸钠(无水的，研磨过的)装入混合机中。向该混合物中，加入含有三-ODAAD1盐的固体混合物。此外，将750g碳酸氢钠、75.0g十二烷基硫酸钠和50.0g胶体硅(CAB-O-SIL M5P)与其他固体成分加入混合机中。将所得到的混合物混合15分钟。将15.0g所得到的混合物加入聚乙烯袋中的15.0g硬脂酸镁中，并且混合2分钟。将硬脂酸镁混合通过#30目筛网，并且将硬脂酸镁混合物与剩余的含有三-ODAAD1盐的混合物加入混合机中。将所得到的混合物混合5分钟。

装配具有辊筒(平滑的或具槽的)的压实机，并且在造粒机上具有1.25mm筛网。将固态混合物造粒进入辊筒压实机中，以形成连续的易碎带状物流。将通过#80目手动筛的研磨材料重新返回至辊筒压实机中。将所得到的颗粒通过#30目手动筛过筛。将保留在筛网上的颗粒通过具有039R筛网的速度设定为60％的Quadro Comil，并且将那些颗粒结合其他颗粒，以获得研磨过的、压实过的颗粒内粉末。

将以下成分的一半装入混合机中：122.5g纤维素(AVICELPH113)、270.0g交聚维酮(KOLLIDON CL)、250.0g碳酸钠(无水，研磨的)、250.0g碳酸氢钠、135.0g淀粉(Starch 1500LM)和375.0g柠檬酸(无水)。然后，将研磨过的、压实过的颗粒内粉末装入混合机中。然后，将另一半成分加入混合机中，并且将所得到的混合物混合15分钟。将25.0g所得到的混合物加入PE袋中的25.0g硬脂酸镁中，并且混合2分钟。将硬脂酸镁混合物通过#30目筛网，并且将硬脂酸镁混合物与剩余的含有三-ODAAD1盐的混合物加入混合机中。将所得到的混合物混合5分钟。从混合机中卸出所得到的粉末，并且压制成片。

实施例2：用于含有三-ODAAD1盐的固体组合物的成分

通过与实施例1中描述的相似程序，制备了含有三-ODAAD1盐的固体组合物。所得到的成分的相对含量显示于表1中(以重量百分比计，基于固体组合物的总重)。

表1

实施例3：含有三-ODAAD1盐的片剂的制备

边搅拌边将750g ODAAD1的盐酸盐(1:1)溶解于11.46L丙酮中。在搅拌溶液的同时，加入140g TWEEN 80，并且使其溶解。在分开的容器中，将196g三(羟甲基)氨基甲烷(三)溶解于196mL水中。然后将三的水溶液加入ODAAD1溶液中。将所得到的混合物搅拌10分钟。使用12μm滤器，从溶液中除去沉淀物。

向滤过的溶液中，加入701g HPMCAS(AQOAT MG)，并且将溶液搅拌约1小时，以溶解HPMCAS。将所得到的溶液在喷雾干燥器中喷雾干燥，所述喷雾干燥器在70℃进口温度，32℃出口温度和50巴压力下的Schlich高压喷嘴下运行。收集含有三-ODAAD1盐的喷雾干燥的材料。

将287g预糊化的玉米淀粉(Starch 1500LM)通过30目筛网，并且装入16-夸脱V-混合机中。然后，将875g含有三-ODAAD1盐的喷雾干燥材料通过30目筛网并加入混合机中。然后，将228g交聚维酮(KOLLIDON CL)通过30目筛网，并且装入混合机中，并且将所得到的混合物混合10分钟。从混合机中取出所得到的粉末，并且通过#30目筛网，以获得含有三-ODAAD1盐的固体混合物。将303g微晶纤维素(AVICEL PH113)通过30-目筛网并且装入16-夸脱V-混合机中。使用装备有610μm筛网和0.250英寸隔离片的在1325RPM下运行的Quadro Comil，研磨525g碳酸钠(无水的)，并且将研磨过的粉末装入混合机中。向该混合物中，加入含有三-ODAAD1盐的固体混合物。将525g碳酸氢钠通过30-目筛网并装入混合机中。将53g十二烷基硫酸钠通过30-目筛网并装入混合机中。将50.0g胶体二氧化硅(CAB-O-SIL M5P)与其他固体成分通过30-目筛网并装入混合机中。将所得到的混合物混合15分钟。将11.0g所得到的混合物加入聚乙烯袋中的通过30-目筛网预筛的11.0g硬脂酸镁中，并且混合2分钟。将硬脂酸镁混合物与剩余的含有三-ODAAD1盐的混合物加入混合机中。将所得到的混合物混合5分钟。

装配具有辊筒(平滑的或具槽的)的压实机，使用70RPM的螺杆速度，1.5ROM的辊筒速度和1700psi的压实压力。将固态混合物加入辊筒压实机中，以形成连续的易碎带状物流。将辊筒压实过的材料通过80-目筛网过筛，将通过#80目手动筛的研磨材料重新返回至辊筒压实机中。使用装备有16-目筛网的振荡器，研磨80-目筛网上剩余的压实预混物。将所得到的颗粒通过#30目手动筛过筛。将保留在筛网上的颗粒用具有039R筛网的速度设定为60％的Quadro Comil研磨，并且将那些颗粒结合其他颗粒，以获得研磨过的、压实过的颗粒内粉末。

将以下成分的一半装入混合机中：86g微晶纤维素(AVICELPH113)、189g交聚维酮(KOLLIDON CL)、175g碳酸钠(无水，研磨的)、175g碳酸氢钠、95g预糊化玉米淀粉(Starch 1500LM)和263g柠檬酸(无水)。然后，将研磨过的、压实过的颗粒内粉末装入混合机中。然后，将另一半成分加入混合机中，并且将所得到的混合物混合15分钟。将17g硬脂酸镁通过30-目筛，并且在PE袋中与以上获得的17g混合物混合2分钟。将硬脂酸镁混合物再次通过#30目筛网，并且将硬脂酸镁混合物与剩余的含有三-ODAAD1盐的混合物加入V-混合机中。将所得到的混合物混合5分钟。从混合机中卸出所得到的粉末，并且压制成片(约1克总重)。

实施例4：含有三-ODAAD1盐的片剂的制备

将327g预糊化的玉米淀粉(Starch 1500LM)通过30-目筛，并且装入16-夸脱V-混合机中。然后，将438g喷雾干燥的含有三-ODAAD1盐的材料(参见实施例3)通过30-目筛，并且加入混合机中。然后，将267g交聚维酮(KOLLIDON CL)通过30-目筛，并且装入混合机中，并且将所得到的混合物混合10分钟。从混合机中取出所得到的粉末，并且通过#30目筛，以获得含有三-ODAAD1盐的固体混合物。

将292g微晶纤维素(AVICEL PH113)通过30-目筛网并且装入16-夸脱V-混合机中。使用装备有610μm筛网和0.250英寸隔离片的在1325RPM下运行的Quadro Comil，研磨565g碳酸钠(无水的)，并且将研磨过的粉末装入混合机中。向该混合物中，加入含有三-ODAAD1盐的固体混合物。将565g碳酸氢钠通过30-目筛网并装入混合机中。将53.0g十二烷基硫酸钠通过30-目筛网并装入混合机中。将35.0g胶体二氧化硅(CAB-O-SIL M5P)与其他固体成分通过30-目筛网并装入混合机中。将所得到的混合物混合15分钟。将11.0g所得到的混合物加入聚乙烯袋中的通过30-目筛网预筛的11.0g硬脂酸镁中，并且混合2分钟。将硬脂酸镁混合物与剩余的含有三-ODAAD1盐的混合物加入混合机中。将所得到的混合物混合5分钟。

将以下成分的一半装入混合机中：124g微晶纤维素(AVICELPH113)、229g交聚维酮(KOLLIDON CL)、215g碳酸钠(无水，研磨的)、215g碳酸氢钠、134g预糊化玉米淀粉(Starch 1500LM)和301g柠檬酸(无水)。然后，将研磨过的、压实过的颗粒内粉末装入混合机中。然后，将另一半成分加入混合机中，并且将所得到的混合物混合15分钟。将17g硬脂酸镁通过30-目筛，并且在PE袋中与以上获得的17g混合物混合2分钟。将硬脂酸镁混合物再次通过#30目筛网，并且将硬脂酸镁混合物与剩余的含有三-ODAAD1盐的混合物加入V-混合机中。将所得到的混合物混合5分钟。从混合机中卸出所得到的粉末，并且压制成1082mg的片剂(总重)。

Claims

1.(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的三(羟甲基)氨基甲烷盐。

2.权利要求1的盐，其中盐中的三(羟甲基)氨基甲烷与(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的化学计算比例为1:1。

3.一种固体组合物，其包含(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的三(羟甲基)氨基甲烷盐。

4.权利要求3的固体组合物，其中盐中的三(羟甲基)氨基甲烷与(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的化学计算比例为1:1。

5.权利要求3或4的固体组合物，其中固体组合物进一步包含蒸发残余物。

6.权利要求5的固体组合物，其中蒸发残余物包含至少一部分的(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸的三(羟甲基)氨基甲烷盐。

7.权利要求6的固体组合物，其中蒸发残余物进一步包含粘合剂。

8.权利要求7的固体组合物，其中粘合剂选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

9.权利要求8的固体组合物，其中粘合剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。

10.权利要求7至9任一项的固体组合物，其中蒸发残余物进一步包含水溶性表面活性剂。

11.权利要求10的固体组合物，其中水溶性表面活性剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠和维生素D d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素D TPGS)。

12.权利要求11的固体组合物，其中水溶性表面活性剂是聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯。

13.权利要求6至12任一项的固体组合物，其中固体组合物进一步包含药物学上可接受的碱性赋形剂。

14.权利要求13的固体组合物，其中药物学上可接受的碱性赋形剂是磷酸三钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其混合物。

15.权利要求14的固体组合物，其中药物学上可接受的碱性赋形剂是碳酸钠和碳酸氢钠的混合物。

16.一种治疗2型糖尿病的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

17.一种治疗1型糖尿病的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

18.一种治疗肥胖的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

19.一种降低血糖的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

20.一种减缓胃排空的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

21.一种降低HbA1c水平的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

22.一种提高葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

23.一种抑制胰高血糖素分泌的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

24.一种治疗进食失调的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。

25.一种调节人GLP1受体的方法，包括将权利要求1或2的化合物或权利要求3至15任一项的固体组合物给药于患者。