CN104208711A - 壳聚糖半流体缓释凝胶及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖半流体缓释凝胶，用下述组分制成：组分1：以生理盐水或蒸馏水为溶剂配制的浓度为0.5020g/ml的壳聚糖溶液，在4℃条件下溶解；组份2：以体积比为1:1的饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水的混合液为溶剂，配制的浓度为0.2510g/ml的透明质酸壳聚糖溶液，在4℃条件下溶解获得。本发明的壳聚糖半流体缓释凝胶，是在使用前常温下，将组分1和组分2按比例混合，混合物呈可注射的半流体状态，注射后当温度升至26-40℃时，在注射部位逐渐凝固，最终固化，并可控制药物缓慢释放。本发明的凝胶制备的半流体凝胶制剂可作为药物载体及组织工程支架使用。生物可降解、生物相容性好。
Description
技术领域
本发明属于一种壳聚糖半流体制剂，具体地涉及一种壳聚糖半流体凝胶及用途。
背景技术
壳聚糖半流体缓释凝胶是一种在室温下成半流体状，而在37℃或体内成固体的一种可以温度响应性缓控释制剂。它的一大优点是低流动性，避免携带药物在流动态时流失，而且当注射到人体病患处时，可以很好的包裹药物进行缓释(Emily Mastronardi,Amand aFoster,Xueru Zhang,MariaC.DeRosa.Smart Materials Based on DNA Aptamers:TakingAptasensing to the Next Level.Sensors,2014；14:3156-3171.)。这种特性类似于温度敏感性水凝胶，即易于包载药物、给药、良好的生物相容性和可降解性。材料主要来源为天然和合成材料，壳聚糖壳聚糖又称脱乙酰甲壳质，壳聚糖作为天然来源的高分子材料拥有良好的生物相容性和可降解性，是一种无毒、无刺激性、无抗原性，具有良好的生物相容性，可降解吸收的材料(Fizyki Medycznej,Uniwersytet Adama Mickiewicza w Poznaniu,Poznań,Polska.The Use of Shells Made of Poly(EthyleneGlycol) and Chitosan to Ensurethe Biocompatibility of Nanoparticles in Biomedical Applications.Polim.Med.2014；44(2):119-127.)。它的来源丰富，提取工艺简单，衍生物种类多样，可以耐热灭菌。利用壳聚糖制作成的凝胶类制剂在药物载体、组织支架等方面都有很广泛的研究开发(heeDong han,ednaM.Mora,Ju Won Roh,Masato Nishimura,sun Joo Lee,Rebecca L.stone,Menashe Bar-eli,Gabriel Lopez-Berestein,anil K.sood.Chitosan hydrogel forlocalized gene silencing.Cancer Biology & Therapy,2011:9,839-845.)。
缓控释制剂主要有骨架型和贮存库型两种。骨架型缓释控释制剂是将药物以分子或微粒的形式均匀分散在载体材料中。贮库型缓释控释制剂是将药物包裹在高分子聚合物内。缓释控释制剂的释药原理主要为溶出、扩散、溶蚀、渗透压和离子交换作用。缓控释制剂主要的特点为1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。2)血药浓度“峰谷”波动小，血浓平稳，在有效浓度范围之内维持疗效。3)最小剂量达到最大药效(药剂学/崔福德主编.-6版.-北京:人民卫生出版社,2007.8)。同时也存在着问题，由于制作过程中存在浓酸、浓碱和有机试剂，故水溶性蛋白类药物在制剂包载过程中容易失活。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种壳聚糖半流体缓释凝胶。
本发明的第二个目的是提供壳聚糖半流体缓释凝胶的用途。
本发明的技术方案概述如下：
一种壳聚糖半流体缓释凝胶，用下述组分制成：
组分1：以生理盐水或蒸馏水为溶剂配制的浓度为0.5020g/ml的壳聚糖溶液，所述壳聚糖的分子量为3-8kDa，脱乙酰度为65％-98％,在4℃条件下溶解；
组份2：以体积比为1:1的饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水的混合液为溶剂，配制的浓度为0.2510g/ml的透明质酸壳聚糖溶液，所述透明质酸壳聚糖的分子量为500kDa，特性粘度3000g/ml，在4℃条件下溶解获得。
壳聚糖的分子量优选为5kDa，脱乙酰度优选为95％。
壳聚糖半流体缓释凝胶制备药物载体或制备组织工程支架的用途。
本发明的优点：
1、本发明的壳聚糖半流体缓释凝胶，是在使用前常温下，将组分1和组分2按体积比为1:1的比例混合，混合物呈可注射的半流体状态，注射后当温度升至26-40℃时，在注射部位逐渐凝固，最终固化，并可控制药物缓慢释放。
2、本发明的壳聚糖半流体缓释凝胶制备的半流体凝胶制剂可作为药物载体及组织工程支架使用。
3、本发明壳聚糖半流体缓释凝胶生物可降解、生物相容性好，可以携带脂溶性药物和蛋白类药物。
附图说明
图1为在室温条件下的半流体凝胶制剂和在37℃3小时凝固后的制剂照片，其中A为半流体凝胶制剂，B为凝固制剂(37℃3小时)。
图2为包载牛血清白蛋白的累计释放量的缓释行为图。
图3为包载荧光蛋白的单位时间释放量缓释行为图。
图4为包载紫杉醇的累计释放量的缓释行为图。
图5为包载紫杉醇的单位时间释放量缓释行为图。
具体实施方式
实施例1
一种壳聚糖半流体缓释凝胶，用下述组分制成：
组分1：以生理盐水为溶剂配制的浓度为0.5020g/ml的壳聚糖溶液，壳聚糖的分子量为5kDa，脱乙酰度为95％,在4℃条件下溶解获得；
组份2：以体积比为1:1的饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水的混合液为溶剂，配制的浓度为0.2510g/ml的透明质酸壳聚糖溶液，所述透明质酸壳聚糖的分子量为500kDa，特性粘度3000g/ml在4℃条件下溶解获得。
使用前常温下按体积比1:1的比例将组分1和组分2混合呈半流体状态的凝胶，见图1A，可供注射使用。将混合液升温至37℃3小时，呈凝固状态，见图1B。
牛血清白蛋白荧光标记方法是将20mg蛋白溶于5mLpH9.5为碳酸盐缓冲液中，放置4℃30min。加入用1滴DMSO溶解的0.4mg异硫氰酸荧光素，再加入0.5mL碳酸盐缓冲液。混匀后逐滴加入蛋白溶液中，4℃中避光过夜。第二天液体装入层析袋避光透析3天。-20℃保存。
取1ml呈半流体状态的凝胶，加入0.08g荧光标记的牛血清白蛋白，通过搅拌，使荧光标记的牛血清白蛋白与凝胶完全混合。加入1mlPBS，在37℃条件下放置，每隔24h取上清1ml，同时再加入1ml新的PBS，168h后将收集的上清液分别通过酶标仪进行检测。载蛋白模拟释放见图2。
取体积为100μl呈半流体状态的凝胶，加入用25μl的DMSO溶解的7.5mg紫杉醇，通过搅拌，使紫杉醇与凝胶完全混合。加入200μlPBS，在37℃条件下放置，每隔24h取样上清200μl，同时再加入200μl新的PBS。168h后将收集的上清液分别通过高效液相色谱进行检测。载紫杉醇药物模拟释放见图4。
实施例2
一种壳聚糖半流体缓释凝胶，用下述组分制成：
组分1：以蒸馏水为溶剂配制的浓度为0.5020g/ml的壳聚糖溶液，壳聚糖的分子量为5kDa，脱乙酰度为95％,在4℃条件下溶解获得；
组份2：以体积比为1:1的饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水的混合液为溶剂，配制的浓度为0.2510g/ml的透明质酸壳聚糖溶液，所述透明质酸壳聚糖的分子量为500kDa，特性粘度3000g/ml在4℃条件下溶解获得。
使用前常温下按体积比1:1的比例将组分1和组分2混合呈半流体状态的凝胶，可供注射使用。
牛血清白蛋白荧光标记方法是将20mg蛋白溶于5mLpH9.5为碳酸盐缓冲液中，放置4℃30min。加入用1滴DMSO溶解的0.4mg异硫氰酸荧光素，再加入0.5mL碳酸盐缓冲液。混匀后逐滴加入蛋白溶液中，4℃中避光过夜。第二天液体装入层析袋避光透析3天。-20℃保存。
取1ml呈半流体状态的凝胶，加入0.08g荧光标记的牛血清白蛋白，通过搅拌，使牛血清白蛋白与凝胶完全混合。加入1mlPBS，在37℃条件下放置，每隔24h取上清1ml，同时再加入1ml新的PBS，168h后将收集的上清液分别通过酶标仪进行检测。载蛋白模拟释放见图3。
取体积为100μl呈半流体状态的凝胶，加入用25μl的DMSO溶解的7.5mg紫杉醇，通过搅拌，使紫杉醇与凝胶完全混合。加入200μlPBS，在37℃条件下放置，每隔24h取样上清200μl，同时再加入200μl新的PBS。168h后将收集的上清液分别通过高效液相色谱进行检测。载紫杉醇药物模拟释放见图5。
实施例3
一种壳聚糖半流体缓释凝胶，用下述组分制成：
组分1：以生理盐水为溶剂配制的浓度为0.5020g/ml的壳聚糖溶液，壳聚糖的分子量为3kDa，脱乙酰度为65％,在4℃条件下溶解获得；
组份2：以体积比为1:1的饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水的混合液为溶剂，配制的浓度为0.2510g/ml的透明质酸壳聚糖溶液，透明质酸壳聚糖的分子量为500kDa，特性粘度3000g/ml在4℃条件下溶解获得。
使用前常温下按体积比1:1的比例将组分1和组分2混合呈可注射的半流体状态。
实验证明，与紫杉醇性质类似的脂溶性药物：雷帕霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、肾上腺皮质激素、雄激素、皮质类固醇、类固醇等用实施例1制备的壳聚糖半流体缓释凝胶包埋，各模似释放效果与实施例1相似。
实验证明，与牛血清白蛋白性质类似的水溶性蛋白药物:蛋白类药物,BMP(骨形态发生蛋白)、OVA(鸡卵清蛋白)、BSA(牛血清白蛋白)、疫苗类(例如卡介苗)、细胞因子(例如细胞白介素)、重组多肽(例如人白细胞介素-2)等用实施例1制备的壳聚糖半流体缓释凝胶包埋，各模似释放效果与实施例1相似。
实施例4
一种壳聚糖半流体缓释凝胶，用下述组分制成：
组分1：以蒸馏水为溶剂配制的浓度为0.5020g/ml的壳聚糖溶液，壳聚糖的分子量为8kDa，脱乙酰度为98％,在4℃条件下溶解获得；
组份2：以体积比为1:1的饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水的混合液为溶剂，配制的浓度为0.2510g/ml的透明质酸壳聚糖溶液，透明质酸壳聚糖的分子量为500kDa，特性粘度3000g/ml在4℃条件下溶解获得。
使用前常温下按体积比1:1的比例将组分1和组分2混合呈可注射的半流体状态。
实验证明，用本实施例制备的一种壳聚糖半流体缓释凝胶包埋脂溶性药物：雷帕霉素和包埋蛋白类药物BMP各模似释放效果与实施例1相似。
Claims (3)
1.一种壳聚糖半流体缓释凝胶，其特征是用下述组分制成：
组分1：以生理盐水或蒸馏水为溶剂配制的浓度为0.5020g/ml的壳聚糖溶液，所述壳聚糖的分子量为3-8kDa，脱乙酰度为65％-98％,在4℃条件下溶解；
组份2：以体积比为1:1的饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水的混合液为溶剂，配制的浓度为0.2510g/ml的透明质酸壳聚糖溶液，所述透明质酸壳聚糖的分子量为500kDa，特性粘度3000g/ml，在4℃条件下溶解获得。
2.根据权利要求1所述的一种壳聚糖半流体缓释凝胶，其特征是所述壳聚糖的分子量为5kDa，脱乙酰度为95％。
3.权利要求1或2的一种壳聚糖半流体缓释凝胶制备药物载体或制备组织工程支架的用途。
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| CN102755662A (zh) * | 2012-07-25 | 2012-10-31 | 福州乾正药业有限公司 | 一种复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法 |
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