CN104208044A - 盐酸曲马多吸入制剂 - Google Patents
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Abstract
盐酸曲马多吸入制剂，含有作为活性成分的曲马多或其可药用的盐，及一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。
Description
技术领域：
本发明涉及含有盐酸曲马多吸入制剂
背景技术：
曲马多（tramadol），是一种新型)是由格兰泰(Grunentha1)公司研究开发的中枢作用镇痛药，临床上经常使用盐酸曲马多（化学名：(±)-2-(二甲氨甲基)-1-(间-甲氧苯基)-环己醇盐酸盐），用于治疗各种急、慢性中度至次重度疼痛，刘志民等（“曲马多的药理学特点及其依赖性调研，药物不良反应杂志，2007年4月第9卷第2期，117-120指出，由于其与阿片μ受体结合的亲和力的很弱，约为吗啡的1/6000，其镇痛效果主要通过非阿片作用机制而实现，因此得到了广泛的应用。但是由于曲马多在人体内的活性代谢产物M1（(1-O-去甲基曲马多）与阿片μ受体的亲和力较强，约为曲马多原药的160-300倍，是可待因的20-40倍，因此如果滥用及过量使用，也会发生药物依赖性。通过降低其M1的血药来降低曲马多产生药物依赖性的可能，成为现有技术中存在的问题。
发明内容：
我们惊奇的发现，当将曲马多制备成成为吸入制剂时，其活性代谢产物M1的血药明显降低，相对于其他给药方式，能够显著降低其产生药物依赖性的可能性。
本发明提供了一种吸入药物组合物，其特征是含有作为活性成分的曲马多或其可药用的盐，及一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。
所述的药物组合物，其特征是所述曲马多或其可药用的盐为盐酸曲马多。
所述的药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
所述活性成分的D90粒径为1～10μm，优选为1-7μm，更优选为3～6μm。
所述的药物组合物，制备成干粉吸入剂时，所述的药用辅料包括载体、附加剂中的一种或几种。
所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。
所述糖类为单糖、二糖、衍生糖，单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
所述载体是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。优选为乳糖。
所述的载体的平均粒径为20～80μm。优选为30～40μm。
所述的干粉吸入剂，所述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。
所述表面活性剂为泊洛沙姆。
所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
所述干粉吸入剂，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1：1~1000。优选为1：1~200。
所述干粉吸入剂，以单次或多次剂量的形式分装为胶囊剂。
所述的载体的平均粒径为20～80μm。优选为30～40μm。
所述的药物组合物，为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几种。优选为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）、1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷（HFA 227）中的一种或两种。更优选为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）。
所述附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。
所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或几种。
所述的药物组合物，为气雾剂，配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20％，以及余量的抛射剂。
所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶。
或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。
本专利中所说的药物的剂量以曲马多计，
本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激光法所测的直径为等效体积径。
D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
具体实施方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A）的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如Buli Minispray，190型，德国或QW—500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
粉雾剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps），每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器（上海天平制药厂）使用。
下面实施例中所测定的药物雾（滴）粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法进行检测。
在实施例中，μg/单位是指药物中最小的给药单位，如干粉吸入剂是指μg/粒（胶囊型）或μg/吸（多剂量），气雾剂是指μg/喷。D90粒径是指作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径,它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。。
实施例1
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化后与活性成分2混匀，无水乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒径42μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒胶囊中的活性成分见下表。
气雾剂的配制，所用活性成分为1000给药单位的重量，HFA-134a是1,1,1,2-四氟乙烷，HFA-227为1,1,1,2，3,3,3-七氟丙烷。
实施例2
活性成分
乙醇 100g
HFA-134a 900g
制备工艺：将下表中活性成分每喷剂量的1000倍加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-134a，即得。
实施例3
活性成分
乙醇 50g
HFA-227 950g
制备工艺：将下表中活性成分每喷剂量的1000倍加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-227，即得。
实施例4
活性成分
乙醇 300g
HFA-227 600g
HFA-134a 600g
制备工艺：将下表中活性成分每喷剂量的1000倍加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-134a和HFA-227，即得。
实施例5
将活性成分溶于乙醇，过滤后，滤液采用喷雾干燥，D90粒径见下表，吸入剂辅料微粉化，辅料配比、平均粒径见下表，将活性成分1、2及辅料混合，过200目筛3次混匀后分装到1000粒3号胶囊内，每粒胶囊中的活性成分见下表。
工艺条件为：进口温度为100℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度30mL/h。
药理实施例1 醋酸扭体镇痛效果实验
采用雄性昆明种小鼠，体重20±2g，每组10只，对照组1给予盐酸曲马多注射液尾静脉注射给药，对照组2给予盐酸曲马多粉末灌胃。实验组分别给予本发明实施例的药物吸入给药，实验动物在给药10min后，每只小鼠腹腔注射0.7％冰醋酸0.2ml，记录10min内小鼠扭体次数，分组与给药剂量以及实验结果情况如下表
通过上述实验表明，采用本发明实施例提供的吸入制剂吸入给药，可以显著的提高盐酸曲马多的镇痛效果，并且能够相应的降低药物的用量。
药理实施例2 药物代谢实验
针对药理实施例1的实验动物，在给药后5、10、20、30min分别取血检测曲马多和其活性代谢产物M1的血药浓度，并计算曲马多的血药浓度/其活性代谢产物M1的血药浓度的比值M。结果如下
从实验结果可以看出，与常规的注射和口服方式相比，当采用吸入给药以后，实验动物体内的M1产物浓度明显降低，说明当采用不同给药方式时对曲马多的药物代谢方式产生了影响，使M1的进一步代谢快于其他常规给药方式，由于M1与阿片受体的结合能力远远强于曲马多原药，是造成潜在成瘾性危害的主要物质，所以，低的M1浓度，可以降低曲马多产生成瘾性的可能性。
Claims (10)
1.一种吸入药物组合物，其特征是含有作为活性成分的曲马多或其可药用的盐，及一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。
2.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
3.如权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述活性成分的D90粒径为1～10μm。
4.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是制备成干粉吸入剂时，所述的药用辅料包括载体、附加剂中的一种或几种。
5.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是所述的载体的平均粒径为20～80μm。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是所述的干粉吸入剂，所述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。
8.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是所述干粉吸入剂，所述活性成分的总和与载体的重量比为1：1~1000。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物，为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征是所述的抛射剂为为氢氟烷烃类化合物中的一种或几种。
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| CN1736370A (zh) * | 2004-08-17 | 2006-02-22 | 石家庄制药集团欧意药业有限公司 | 一种盐酸曲马多冻干粉针剂及其制备方法 |
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