CN1042071A - 新剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服药物多单元制剂，其中包括含有药理活性物质的多个独立芯体，所述芯体带有包衣，包衣主要由在水和肠胃液中不溶解不溶胀且不透水和肠胃液的聚合物以及无规分布在该聚合物中的能形成孔隙的水溶性物质组成，从而所述包衣芯体形成的单元能够基本上以零级扩散控制释放速率释放所述的活性物质。本发明还涉及制备这种制剂的方法。

Description

本发明涉及一种口服药物控制释放多单元剂型，其中每个含有活性物质的单个单元都包有一层膜，此膜通过扩散作用释放该活性物质。

术语“控制释放多单元制剂”（Bechgaard    and    Hegermann    Nelsen，1978）是指含有多个（一般至少100）单个包覆单元（或微胶囊）的药物制剂。其中这些小单元是以这样的形式包含在制剂中的，即当这种制剂在动物（包括人类）的胃中崩解时，这些单个的单元可以挥发作用。一般讲，多单元制剂可以是明胶胶囊或片剂，它们在胃中崩解释放出众多个包衣的单元。

控制释放多单元制剂目的是以预定的模式释放活性物质，以降低和延迟血浆峰浓度，同时不影响供药量。由于降低了血浆峰浓度，从而可以减少所不希望的副作用。由于延迟了达到血浆峰浓度所用的时间和延长了处于治疗有效浓度以上的血浆浓度的时间，所以可将给药频率降至每天一次或两次，以便改善病人的适应性。

控制释放多单元剂型的另一个优点是可以避免由于各单元在胃肠道中自由分布而造成的活性物质在胃肠系统中形成局部高浓度。

控制释放剂型中药物的释放通常是由活性芯体外面的包衣控制的。释放可按以下机理进行：

a）扩散，包衣在水份环境下发生溶胀，所以活性物质可以通过含在包衣聚合物内的静止液相进行扩散;

b）渗透，包衣是半透性的，即只有水能透过该包衣聚合物并将活性物质溶解，这将导致在包衣内积累起一种压力。为了使活性物质从单元中释放出去，必须在包衣上形成准确限定面积的孔或通道。可以采用激光钻孔（SE    435897，US    4256108），或者在其中结合一种被服用后通过浸蚀作用可以形成通道的物质（US    4687660和EP0171457）。如果该包衣存在薄弱点或裂缝，就会增加释放面积，结果会导致不同的单元具有不同的溶解速率，也就是说这种带孔的剂型不能实现零级释放;

c）浸蚀，包衣在一定的条件下，如在酶存在下和一定的pH下，将发生崩解，剩下的活性物质芯体迅速溶解。不依赖于pH的扩散对于获得可重复的释药速率以及减少相互间差异的重要性已为人们所知（GB1468172Bechgaard    and    Baggesen    1980）。人们也知道采用包有肠溶衣的多单元剂型的浸蚀法可以于体内控制释放药物（Green，1966;McDonald    et    al，1977;Bogentoft    et    al，1978）。

本发明涉及由扩散膜控制的多单元剂型。与已知的用于多单元剂型的膜相反，根据本发明的膜在水和肠胃液中是非溶胀性的。进一步讲，所用的聚合物必须是水不溶性的和不透水的。服用后在与pH无关的浸蚀作用下在膜中形成孔隙。这些孔隙使得包衣看起象海绵，孔隙中具有静止的液体，芯体中的活性物质从这里扩散出去。

人们已经观察到若干用于药物控制释放多单元制剂的包衣具有下述缺点，即它们的释放特性在使用过程中会发生变化。这意味着由于这种包衣的释放速率是变化的，使得不可能保持多单元制剂中的活性物质的释放速率是可重复的。根据本发明，出人意料地发现通过选用一种以前没有作为多单元制剂使用或公开过的特殊类型的控制释放体系，许多与多单元制剂有关的问题都可以得到解决。

就较大尺度而言，在GB1186990、US3538214和US4557925中已经公开了用于片剂的基于含有能形成孔隙物质的包衣的释放体系。本发明的释放体系是基于这样的原理，即用一种膜将含有活性物质的芯体包衣，该膜主要由不溶于水和肠胃液而且不渗透水和肠胃液的聚合物组成，其中以无规的方式分布着可形成孔隙的水溶性物质。还要求该聚合物在水和肠胃液中是非溶胀性的。当将这种控制释放体系用于多单元制剂时，意外地发现可以获得重大的效果。

本发明中可以采用常规的包衣装置，例如制药工业常用的各种类型的标准设备，对各类制品进行包衣。因此生产工艺简单成本低。此外，当采用非均匀的不规则制品作为芯体时，也可以得到基本均一的零级控制释放速率。在常规多单元控制释放制剂中不是这样的。例如，在聚合物发生溶胀的情况下，多单元扩散控制释放将取决于扩散层的厚度，而这一厚度是随时间而变的，因为随着溶胀的进行，聚合物将释放出活性物质。这将导致释放周期开始和结束时的释放速率产生差异，这种释放与其说是零级的不如说更类似于一级的。另一方面，渗透控制多单元制剂即依赖芯体物质的吸水能力，又依赖于包衣质量。如果渗透活性物质和药物活性物质不是同一物质，对吸水能力的依赖性可能导致在释放周期末端释放速率较低。若包衣上具有薄弱点或裂缝则会增加释放面积。上述这些缺陷使得不同的单元具有不同的溶解速率，因而，包含在一个剂量中的多个单元不能实现零级释放。

本发明的另一个优点是可以通过改变膜厚度调节释放速率。在目前所用的商业化的多单无体系中，上述可能性只能以很不一般的方式实现，而且只能适于一定的膜厚度。相反，在本发明的体系中，释放速率和膜厚度之间存在着基本线性的关系。这意味着对于给定类型的膜而言，当膜厚度增加时，释放速率根据Fick第一扩散定律按比例降低。

通过改变能形成孔隙的物质和包衣聚合物的比例也可以改变释放速率。这使得本发明的体系可以采用溶解性相差很大的活性物质。与现有的多单元控制释放体系相比，这是很大的进步。

本发明的一个方面涉及一种口服药物控制释放多单元制剂，其特征在于含有活性物质的各个单元外部具有包衣，包衣主要由在水和肠胃液中不溶解不溶胀且不透水和肠胃液的聚合物以及能形成孔隙的无规分布在该聚合物中的水溶性物质组成。本发明的另一方面涉及一种制剂，其中含有上述类型的单元和未包衣的单元和/或非扩散性的包衣单元。未包衣单元含有与包衣单元相同或不同的活性物质，为了服用后能即刻释放。非扩散性包衣单元的包衣是选自亲水包衣、疏水包衣、水基包衣和有机包衣，要求这些包衣能够赋予该单元所需的性质，如耐酸或耐碱性，贮存稳定性，遮味性，光稳定性，色泽，改善的加工性能等。在上组合物中扩散性包衣单元与未包衣单元或非扩散性包衣单元的比例可以根据该制剂所需的释放特性加以调整，但最好在10/90-90/10范围内。

根据本发明的口服药物控制释放多单元制剂典型的形式是含有多个单元（一般超过100个）的明胶囊，含有多个单元（一般超过500个）的药囊，或以一定方式含有多个单元（一般超过100个）以便在被服用后能于胃中崩解成为多个单个单元的片剂。在上述三种剂型中，服用后不久上述单元便无规地分布在整个肠胃道中。

下面详细介绍本发明

包衣

包衣聚合物应该具有良好的成膜性和粘合性，并且易于溶解在丙酮、二氯甲烷、甲乙酮或丙酮与乙醇或二氯甲烷的混合物之类的有机溶剂中。适用的聚合物是非溶胀性的纤维素衍生物，丙烯酸聚合物和乙烯基聚合物。包衣聚合物较好是含有80-95%（重量）氯乙烯，1-19%（重量）乙酸乙烯基酯和0-10%（重量）乙烯醇的共聚物，最好含88-94%（重量）氯乙烯，2-5%（重量）乙酸乙烯基酯和3-5%（重量）乙烯醇。

包衣中最好含有增塑剂，其用量以包衣聚合物重量为基准可为1-50%（重量），最好是10-40%（重量）。适用的增塑剂包括乙酰三丁基柠檬酸酯、聚乙二醇、吹制的蓖麻油和三乙酸甘油酯。此外，包衣中还可以含有碳酸氢钠作为稳定剂，其用量以包衣聚合物的重量为基准是1-20%（重量），最好是5-15%（重量）。

根据本发明所用的能形成孔隙的物质应该是高度水溶性的，不溶于用于包衣的溶液，药用可接受，而且在所采用的用量下本身基本上没有药理作用。特别优选的是糖类（如蔗糖和乳糖）和盐（如氯化钠）。

上述能形成孔隙的物质的粒度可以在0.1-100μ之间，最好为0.5-50μ。能形成孔隙的物质与包衣聚合物的比例取决于所需的溶解速率。一般讲，此比例在0.05-5之间，取好在0.1-2之间。

包衣厚度也取决于所需的溶解速率，介于5-300μ之间，最好在10-150μ之间。

芯体

根据本发明的多单元制剂中的各个单元是由晶体和小丸组成的包衣的芯体。晶体单元基本是整块晶体。小丸是由活性物质与赋形剂结合而成。主要的一类小丸是由赋形剂种颗粒和附着在其表面上的活性物质组成。这类小丸的典型是所谓的non-pareil小丸，其中种颗粒是球形蔗糖颗粒。在这类小丸的另一种基本形式中，种颗粒是蔗糖晶体。另一种主要类型的小丸是由湿法造粒或挤出制备的截面基本均匀的颗粒组成。

芯体的直径通常约为0.1-1.5mm，最好约0.4-1.2mm，在一个特殊的制剂中最好约为0.4mm。

活性物质

根据本发明的制剂中的活性物质可以是任何适于用控制释放多单元制剂给药的活性物质。适用的活性物质几乎包括所有可用于治疗的物质，如利尿剂、镇癫痫剂、镇静剂、抗心律失常药、抗风湿剂、β-阻滞抗体、血管舒张药、止痛剂、支气管扩张药、激素、维生素、口服抗糖尿病药、抗生素、抗高血压药、消炎药、抗菌剂、抗抑郁药、多肽、酶和粘多糖。

活性物质的实例有苯基丙醇胺、氯化钾、奎尼定盐、碳酸锂、乙酰巯基丙氨酸、depyridamol、茶碱、胆茶碱、右旋丙氧吩、美沙芬、舒喘灵、间羟舒喘宁、地高辛、速尿、萘心安、异丁苯丙酸、利多卡因、新安替根、吗啡、硝酸甘油、可乐宁、双异丙吡胺、戊脉安、甲疏丙脯酸、哌唑嗪、硝苯吡啶、硫氮酮、扑热息痛、indomethacin、ticlopedin、羟丁宁和那可丁。

在这些物质中，某些具有溶解性与pH无关的特征，另一些则具有溶解性与pH相关的特征。溶解性与pH有关的活性物质最好与缓冲物质（如碳酸氢钠、柠檬酸、琥珀酸或酒石酸）一同包含在芯体中，以便使活性物质的溶解度基本上不受药剂所通过的肠胃pH变化的影响。

方法

一般讲，根据本发明制备包衣多单元制剂的方法包括如下步骤：将聚合物溶解在溶剂中，配制能形成孔隙的物质的悬浮液，将此悬浮液与上述聚合物溶液混合形成包衣液，制备晶体或小丸形式的含有活性物质的多单元芯体，将包衣液涂到芯体单元上，干燥该单元以便蒸去溶剂，从而得到聚合物包衣的且包衣中无规地分布有能形成孔隙的水溶性物质的多单元制剂。

用于聚合物的溶剂可选自丙酮、二氯甲烷、甲乙酮、或丙酮与乙醇或二氯甲烷的混合物。

通过干法或湿法研磨将用于形成孔隙的颗粒降至所需粒度，最好在0.5-50μ之间。将研磨过的颗粒分散在上述溶剂中，然后与上述三元共聚物的溶液相混合。

如上所述，包衣液中可以含有增塑剂和碳酸氢钠。

包衣液中还可以含有着色物质，优选的是不溶性的着色物质。

将悬浮液形式的包衣液涂到含药物的芯体上。本发明一个特别优越的特征是可以用常规包衣装置，即制药工业常用的各类标准设备，进行包衣。这是由于包衣材料具有良好的成膜性和粘合性，以及在此体系中易于将溶剂蒸出。这种包衣设备及工艺的实例包括在糖包衣盘或打孔的膜包衣盘中进行的包衣，Wurster包衣和其它流体床包衣工艺。因此，制备工艺简易而且成本低。

下面通过实例进一步介绍本发明，但本发明并不限于这些实例

例1

茶碱是一种弱酸（pKa＝8.7），它在水中溶解度很低。例1中所用的芯体含有60%茶碱（on    non-parils），粒度为0.8-1.0mm。用含有下列组分的包衣悬浮液涂覆这些芯体（1.0Kg）：

含有92%（重量）氯乙烯、4%（重量）乙酸乙烯酯

和4%（重量）乙烯醇的三元共聚物    390g

经研磨的蔗粒（粒度1-10μ）    930g

乙酰基三丁基柠檬酸酯    89g

吹制蓖麻油    68g

碳酸氢钠    34g

丙酮    ad    10，000g

用无空气喷涂涂层装置在包衣盘中将包衣悬浮液涂覆到芯体上。分别在涂覆了1.0、2.0和3.0Kg所述悬浮液后，取出试样。

表1给出一个相当于90mg茶碱的剂量的溶解速率。溶解试验是按USP    XXI篮式方法（basket    method，100rpm）进行的。释放速率与包衣厚度呈线性关系。且基本上与pH无关。在大部分释放时间内均为均匀的零级释放。

表1

时间    茶碱释放量（%）

（小时）    0.2M    TRIS缓冲剂    pH7.4    0.1M    HCl

A    B    C    C

1    46    18    10    11

2    84    39    24    28

3    98    58    37    44

4    100    76    49    59

5    90    62    73

6    96    73    86

7    99    83    94

8    90    99

9    94    100

10    96    101

11    97    101

12    98    102

A：2.5mg包衣材料/cm²芯体

B：5.9mg包衣材料/cm²芯体

C：9.0mg包衣材料/cm²芯体

例2

胆茶碱是一种茶碱盐，它易溶于水。例2中使用的芯体含有30%载于糖晶体上的胆茶碱，粒度为0.7-1.0mm。用含有下列组分的悬浮液将上述芯体（1.0kg）包衣：

含92%（重量）氯乙烯、4%（重量）乙酸乙烯基酯

和4%（重量）乙烯醇的三元共聚物    295g

经研磨的蔗糖（粒度1-10μ）    930g

乙酰基三丁基柠檬酸酯    30g

吹制蓖麻油    23g

碳酸氢钠    34g

二氧化钛    59g

丙酮    ad    10，000g

用无空气喷涂涂层装置在包衣盘中将上述包衣悬浮液涂覆到芯体上。分别在涂覆2.0、2.5、3.0Kg悬浮液后取出试样。

表2给出相当于90mg茶碱的剂量的溶解速率。溶解试验是按USP    XXI篮式方法（100rpm）进行的。溶解速率明显高于例1，这是因为茶碱的胆碱盐的溶解性远比纯茶碱好。尽管溶解速率较高，释放速率仍然与包衣厚度呈线性关系。

表2

时间    茶碱释放量（%）

（小时）    0.2M    TRIS缓冲剂    pH7.4

A    B    C

0.33    96    86    76

0.67    100    99    98

1.00    100    100

A：3.7mg包衣材料/cm²芯体

B：4.6mg包衣材料/cm²芯体

C：5.5mg包衣材料/cm²芯体

例3

硫氮    酮氯化氢是一种易溶于水的铵盐。例3中使用的芯体含有44%硫氮    酮氯化氢或non-pareils，粒度为0.7-1.1mm。用含有下列组分的包衣悬浮液涂覆上述芯体（0.9Kg）：

含92%（重量）氯乙烯、4%（重量）乙酸乙烯基酯

和4%（重量）乙烯醇的三元共聚物    409g

经研磨的蔗糖（粒度1-10μ）    930g

乙酰基三丁基柠檬酸酯    70g

吹制蓖麻油    52g

碳酸氢钠    34g

丙酮    ad    10，000g

用无空气喷涂涂层装置在包衣盘中将上述包衣悬浮液涂覆到芯体上。分别在涂覆了1.6、2.3和3.0Kg悬浮液后，取出试样。

表3给出一个相当于120mg硫氮    酮氯化氢的剂量的溶解速率。溶解试验是按USP    XXI篮式方法（100rpm）进行的。这种铵盐的溶解性与例2所用盐的溶解性相似，因此溶解速率也相似。释放速率与包衣厚度也为线性关系。

表3

时间    硫氮    酮氯化氢释放量（%）

（小时）    0.05M    TRIS缓冲剂    pH7.4

A    B    C

0.25    48    34    27

0.50    79    67    56

0.75    91    85    80

1.00    96    91    85

1.25    98    94    91

1.50    99    97    94

1.75    100    98    96

2.00    101    99    97

A：6.8mg包衣材料/cm²芯体

B：9.8mg包衣材料/cm²芯体

C：12.4mg包衣材料/cm²芯体

Claims (11)

1、一种口服药物多单元制剂，其中包括多个独立的芯体，芯体中含有具有药理活性的物质，所述芯体带有包衣，包衣主要由在水和肠胃液中不溶解不溶胀且不透水和肠胃液的聚合物和无规地分布在所述聚合物中的能形成孔隙的水溶性物质组成，从而所述包衣芯体形成的单元能够基本上以零级扩散控制释放速率释放所述活性物质。

2、按权利要求1的制剂，其中聚合物是选自纤维素衍生物，丙烯酸聚合物和乙烯基聚合物。

3、按权利要求1的制剂，其中聚合物是氯乙烯、乙酸乙烯基酯和任选的乙烯醇的共聚物，最好是含80-95%（重量）氯乙烯、1-19%（重量）乙酸乙烯基酯和0-10%（重量）乙烯醇的共聚物。

4、按权利要求3的制剂，其中所述聚合物是含有88-94%（重量）氯乙烯、2-5%（重量）乙酸乙烯基酯和3-5%（重量）乙烯醇的三元共聚物。

5、按上述任一权利要求的制剂，其中能形成孔隙的物质是选自糖和盐。

6、按权利要求5的制剂，其中还包括含有同样的或另一种活性物质的未包衣的芯体，以便服用后能即刻释放。

7、按权利要求6的制剂，其中还包括非扩散性的包衣芯体，其包衣是选自憎水、亲水、水基或有机包衣。

8、一种制备口服药物多单元制剂的方法，所述制剂包括含有具物理活性物质的多个独立芯体，所述芯体带有包衣，包衣主要由在水和肠胃液中不溶解不溶胀且不透水和肠胃液的聚合物和无规分布在所述聚合物中的能形成孔隙的水溶性物质组成，从而该包衣芯体形成的单元能够基本上以零级扩散控制释放速率释放所述的活性物质，所述方法包括如下步骤：将该聚合物溶解在溶剂中，配制能形成孔隙的物质的悬浮液，将能形成孔隙的物质的悬浮液与上述聚合物溶液混合，从而形成包衣液，制备晶体或小丸形式的含有活性物质的多单元芯体，将包衣液涂覆到芯体单元上，干燥这些芯体单元以蒸出溶剂，从而得到一种聚合物包衣的且在包衣中无规地分布着能形成孔隙的水溶性物质的多单元制剂。

9、按权利要求8的方法，其中聚合物是选自纤维素衍生物，丙烯酸聚合物和乙烯基聚合物。

10、按权利要求8的方法，其中聚合物是由88-94%（重量）氯乙烯、2-5%（重量）乙酸乙烯基酯和3-5%（重量）乙烯醇组成的三元共聚物。

11、按权利要求8-10任一项的方法，其中能形成孔隙的物质是选自糖和盐。