CN104177271A - 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法。本发明将左卡尼汀和冰醋酸混合，滴加乙酰氯反应，反应完毕后低温下加入第一溶剂析晶，过滤，沉淀干燥后得氯化乙酰左卡尼汀粗品；然后向粗品中加入第二溶剂，加热，滴加第三溶剂，待固体溶解后过滤，滤液缓慢降低温度至室温，再低温析晶，过滤，沉淀干燥后得氯化乙酰左卡尼汀精品。本发明采用多种适宜的有机溶剂按照一定顺序组合使用，对氯化乙酰左卡尼汀进行分离和精制，降低杂质A以及未反应的原料左卡尼汀的含量均在0.05％以下，制备的氯化乙酰左卡尼汀精品纯度达到99.90％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法。
背景技术
左卡尼汀，化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基丙铵氢氧化物内盐，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质。左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许多组织器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左卡尼汀的其他功能有：中等长链脂肪酸的氧化作用；脂肪酸过氧化物酶的氧化作用；对结合的辅酶A和游离辅酶A二者比率的缓冲作用；从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶A的毒性，调节血中氨浓度。
左卡尼汀的化学结构如下式所示：
氯化乙酰左卡尼汀(Acetyl Levocarnitine Hydrochloride,ALC)，化学名为(R)-4-(N,N,N-三甲基氨基)-3-乙酰氧基丁酸盐酸盐，为左卡尼汀的衍生物。盐酸乙酰左卡尼汀是三甲基氨基酸酯，它经由乙酰左卡尼汀转移酶在人体的脑、肝脏处被合成。它能够促进线粒体在脂肪酸氧化过程中对乙酰辅酶A的摄取，增加乙酰胆碱的生成，并刺激蛋白质和膜磷脂的合成。盐酸乙酰左卡尼汀能够迅速通过血脑屏障，改善神经能量，修复神经作用机制并调节中枢神经系统中乙酰胆碱的生成。
氯化乙酰左卡尼汀最早由意大利Sigma-Taug公司研制开发的，适应症为治疗老年性痴呆，以后相续在阿根廷、韩国等国家上市，适应症有阿尔兹海默症，抑郁症，脑循环障碍，心血管障碍，糖尿病继发性损伤，认知障碍的酒精性肝病等。
氯化乙酰左卡尼汀的结构如下式所示：
文献报道了多种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法，通用的方法是以左卡尼汀为原料，在一定溶剂中和乙酰氯反应制备得到，合成方法如下：
例如，《Helvetica Cheimica Acta》1987年70卷2063页报道了氯化乙酰左卡尼汀的合成方法：左卡尼汀和乙酰氯在冰醋酸中加热反应，蒸除过剩的冰醋酸和乙酰氯，得氯化乙酰左卡尼汀粗品，粗品再用异丙醇重结晶制得合格产品。该合成方法的不足之处是：(1)冰醋酸消耗量大；(2)由于氯化乙酰左卡尼汀在乙酸中溶解度较大，低温也很难析晶，后处理先减压回收过量的乙酰氯和溶剂冰醋酸，大生产时因受热时间过长，易产生副产物，如发生消除反应，生成巴豆甜菜碱等；(3)重结晶用异丙醇为溶剂，氯化乙酰左卡尼汀在异丙醇中溶解度低，影响重结晶产品质量。
文献报道的主要杂质为杂质A(巴豆甜菜碱，(E)-或-(Z)-4-(三甲基铵基)-2-丁烯酸，结构如下图)以及未反应的左卡尼汀。
CN1408704A描述了氯化乙酰左卡尼汀的制备方法：将左卡尼汀内盐溶于冰醋酸中，滴加乙酰氯进行反应，再低温析晶，10％水-异丙醇溶液重结晶得精制品。文献中加入对甲苯磺酸或4-二甲氨基吡啶作催化剂，可以提高反应的收率。该制备方法的缺点是：(1)加入催化剂会使上述产物氯化乙酰左卡尼汀发生消旋；(2)在乙酸中氯化乙酰左卡尼汀溶解度较大，低温也很难析晶，收率很低；(3)氯化乙酰左卡尼汀易吸潮，在水中极易溶解，用异丙醇-水重结晶收率很低。
考虑到上述文献的缺陷，CN102432483A在CN1408704A的基础上，不加入催化剂，反应后用乙酸乙酯析晶，但没有说明纯度和精制方法。
CN103204782描述了氯化乙酰左卡尼汀的精制方法：以约10倍量(重量体积比)的乙醚和四氢呋喃混合溶液(1:4)加热溶解，再以正丁醇析晶。该工艺存在的问题是：所用溶剂种类过多，回收困难；使用易燃易爆的乙醚。
CN102557972描述的制备条件和CN102432483A大致相同，只是析晶溶剂改为异丙醇、无水乙醇或丙酮，但是其仍然采用减压蒸馏回收溶剂，易产生杂质A。同时，实施例中没有提供有关杂质A的检测数据，且经过实际制备，该专利的收率言过其实，根本无法达到其所记载的程度。
基于上述专利的分析结果，现有技术所报道的氯化乙酰左卡尼汀的制备方法均有一定的局限性和缺陷，使得专利中描述的合成工艺重复性较差、杂质A含量较多。考虑到该氯化乙酰左卡尼汀的应用前景，提供一种高效氯化乙酰左卡尼汀的制备方法，具有以很大的应用前景。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法，使得所述制备方法能够降低杂质A((E)-或-(Z)-4-(三甲基铵基)-2-丁烯酸)以及未反应的原料左卡尼汀的含量均在0.05％以下。
本发明的另一个目的在于提供一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法，使得所述制备方法能够使氯化乙酰左卡尼汀的含量在99.90％以上。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将左卡尼汀和冰醋酸混合，滴加乙酰氯反应，反应完毕后低温下加入第一溶剂析晶，过滤，沉淀干燥后得氯化乙酰左卡尼汀粗品，所述第一溶剂为2-丁酮、异丙醚、乙腈或乙酸异丙酯；
步骤2、向氯化乙酰左卡尼汀粗品中加入第二溶剂，加热至40-60℃，滴加第三溶剂，待固体溶解后过滤，滤液缓慢降低温度至室温，再低温析晶，过滤，沉淀干燥后得氯化乙酰左卡尼汀精品，所述第二溶剂为无水乙醇或甲醇，所述第三溶剂为2-丁酮、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种或两种以上。
针对现有方法中的后处理操作的缺陷，致使现有工艺易产生杂质A和未反应的原料左卡尼汀，本发明采用适宜的有机溶剂进行组合使用，对氯化乙酰左卡尼汀进行分离和精制，极大地降低降低杂质A以及未反应的原料左卡尼汀的含量，保证氯化乙酰左卡尼汀的纯度在99.90％以上。
其中，作为优选，本发明所述第一溶剂为2-丁酮或乙酸异丙酯；
作为优选，所述第二溶剂为为无水乙醇，第三溶剂为2-丁酮或者为2-丁酮1和乙酸异丙酯的混合溶剂；进一步优选，所述2-丁酮和乙酸异丙酯的体积比为1:1。
作为优选，步骤1和步骤2所述低温均为-20℃～20℃；进一步优选地，步骤1和步骤2所述低温均为-10℃～0℃。
作为优选，步骤1所述反应的温度为0℃～100℃；进一步优选地，步骤1所述反应的温度为50℃～60℃。
作为优选，步骤1所述左卡尼汀和冰醋酸的质量体积比为1g:3mL-10mL。进一步优选地；左卡尼汀和冰醋酸的质量体积比为1g:3mL-6mL。
作为优选，步骤1所述左卡尼汀和乙酰氯的摩尔比为1:1-2；进一步优选地，左卡尼汀和乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.3。
作为优选，步骤1所述左卡尼汀和第一溶剂的质量体积比为1g:20mL-25mL。
作为优选，步骤2所述第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:1-10；进一步优选为第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:3-5
作为优选，步骤2所述氯化乙酰左卡尼汀粗品和第二溶剂的质量体积比为1.2g:4.5mL-5mL。
按照本发明所述制备方法制备的杂质A((E)-或-(Z)-4-(三甲基铵基)-2-丁烯酸)以及未反应的原料左卡尼汀的含量均在0.05％以下，且氯化乙酰左卡尼汀纯度均在99.90％以上，收率达到85％左右。同时，按照CN102557972A专利实施例1-实施例3方案制备对照品，采用和本发明相同HPLC条件检测，其杂质A((E)-或-(Z)-4-(三甲基铵基)-2-丁烯酸)以及未反应的原料左卡尼汀的含量为0.13-0.43％和0.00％-0.48％，氯化乙酰左卡尼汀纯度为98.65％-99.11％，平均收率为82.4％。
由以上技术方案可知，本发明采用多种适宜的有机溶剂按照一定顺序组合使用，对氯化乙酰左卡尼汀进行分离和精制，降低杂质A以及未反应的原料左卡尼汀的含量均在0.05％以下，制备的氯化乙酰左卡尼汀精品纯度达到99.90％以上。
具体实施方式
本发明公开了一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明实施例中涉及的HPLC检测采用如下检测方法：
色谱条件：
色谱柱：C18
流动相：0.05mol/L KH2PO4-乙腈(30:70)
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
检测波长：210nm
测定法：取氯化乙酰左卡尼汀精制品适量，用流动相溶解制成每毫升含1mg的溶液。取杂质A对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 4μg的对照品溶液。取左旋卡尼汀对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含左旋卡尼汀4μg的对照品溶液。分别取上述溶液20μg注入液相色谱仪，记录色谱图，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。分离度大于2.0，理论板数均不低于5000，按外标法计算。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：制备氯化乙酰左卡尼汀
50L反应釜中加入左卡尼汀1kg，冰醋酸3.6L，滴加乙酰氯0.58kg，滴毕升温至50～60℃，HPLC监测反应左卡尼汀含量小于3％，冷却至室温，加入2-丁酮20L，-10℃析晶8小时，过滤，干燥，得白色固体1.254kg，收率84.3％。
10L反应釜中加入1.2kg粗品，无水乙醇5L，加热至50℃搅拌溶解，趁热过滤，加入2-丁酮25L，缓慢降至室温，再降温至-10℃搅拌8小时，过滤，洗涤，真空干燥得精制品约1.014kg，收率84.5％。
经HPLC检测，杂质A为0.02％，左卡尼汀为0.01％，氯化乙酰左卡尼汀为99.92％。
实施例2：制备氯化乙酰左卡尼汀
50L反应釜中加入左卡尼汀1kg，冰醋酸4.2L，滴加乙酰氯0.56kg，滴毕升温至50～60℃，HPLC监测反应左卡尼汀含量小于5％，冷却至室温，加入异丙醚23L，-10℃析晶8小时，过滤，干燥，得白色固体1.227kg，收率82.5％。
10L反应釜中加入1.2kg粗品，甲醇4.5L，加热至40℃搅拌溶解，趁热过滤，加入乙酸异丙酯22.5L，缓慢降至室温，再降温至-10℃搅拌8小时，过滤，洗涤，真空干燥得精制品约1.030kg，收率85.8％。
经HPLC检测，杂质A为0.04％，左卡尼汀0.03％，氯化乙酰左卡尼汀为99.90％。
实施例3：制备氯化乙酰左卡尼汀
50L反应釜中加入左卡尼汀1kg，冰醋酸4L，滴加乙酰氯0.59kg，滴毕升温至50～60℃，HPLC监测反应左卡尼汀含量小于2％，冷却至室温，加入乙腈22L，-10℃析晶8小时，过滤，干燥，得白色固体1.266kg，收率85.1％。
10L反应釜中加入1.2kg粗品，无水乙醇4.8L，加热至60℃搅拌溶解，趁热过滤，加入2-丁酮24L，缓慢降至室温，再降温至-10℃搅拌8小时，过滤，洗涤，真空干燥得精制品约1.022kg，收率85.2％。
经HPLC检测，杂质A为0.02％，左卡尼汀为0.00％，氯化乙酰左卡尼汀为99.93％。
实施例4：制备氯化乙酰左卡尼汀
50L反应釜中加入左卡尼汀1kg，冰醋酸3.8L，滴加乙酰氯0.6kg，滴毕升温至50～60℃，HPLC监测反应左卡尼汀含量小于2％，冷却至室温，加入乙酸异丙酯21L，-10℃析晶8小时，过滤，干燥，得白色固体1.278kg，收率86％。
10L反应釜中加入1.2kg粗品，无水乙醇5L，加热至45℃搅拌溶解，趁热过滤，加入2-丁酮12.5L和乙酸异丙酯12.5L，缓慢降至室温，再降温至-10℃搅拌8小时，过滤，洗涤，真空干燥得精制品约1.035kg，收率86.3％。
经HPLC检测，杂质A为0.02％，左卡尼汀为0.01％，氯化乙酰左卡尼汀为99.91％。
实施例5：制备对照氯化乙酰左卡尼汀
按照CN102557972A专利实施例1-实施例3方案制备对照品，采用和本发明相同HPLC条件检测，其杂质A((E)-或-(Z)-4-(三甲基铵基)-2-丁烯酸)以及未反应的原料左卡尼汀的含量如下：
实施例1：杂质A为0.43％，左卡尼汀为0.48％，氯化乙酰左卡尼汀为98.65％，收率为81.7％。
实施例2：杂质A为0.15％，左卡尼汀为0.20％，氯化乙酰左卡尼汀为98.99％，收率为83.2％。
实施例3：杂质A为0.13％，左卡尼汀为0.00％，氯化乙酰左卡尼汀为99.11％，收率为82.4％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将左卡尼汀和冰醋酸混合，滴加乙酰氯反应，反应完毕后低温下加入第一溶剂析晶，过滤，沉淀干燥后得氯化乙酰左卡尼汀粗品，所述第一溶剂为2-丁酮、异丙醚、乙腈或乙酸异丙酯；
步骤2、向氯化乙酰左卡尼汀粗品中加入第二溶剂，加热至40-60℃，滴加第三溶剂，待固体溶解后过滤，滤液缓慢降低温度至室温，再低温析晶，过滤，沉淀干燥后得氯化乙酰左卡尼汀精品，所述第二溶剂为无水乙醇或甲醇，所述第三溶剂为2-丁酮、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1和步骤2所述低温均为-20℃～20℃。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1和步骤2所述低温均为-10℃～0℃。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述反应的温度为0℃～100℃。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述左卡尼汀和冰醋酸的质量体积比为1g:3mL-10mL。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述左卡尼汀和乙酰氯的摩尔比为1:1-2。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述左卡尼汀和第一溶剂的质量体积比为1g:20mL-25mL。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:1-10。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤2所述第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:3-5。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述氯化乙酰左卡尼汀粗品和第二溶剂的质量体积比为1.2g:4.5mL-5mL。
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