CN104169276A

CN104169276A - 作为抗寄生物剂的手性异噁唑啉氮杂环丁烷衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN104169276A
Application number: CN201380014566.3A
Authority: CN
Inventors: D.比伦; S.D.W.格林伍德; T.L.斯图克
Original assignee: Zoetis LLC
Current assignee: Zoetis LLC
Priority date: 2012-02-03
Filing date: 2013-01-29
Publication date: 2014-11-26
Also published as: CL2014002034A1; US20140371464A1; BR112014019212A8; MX2014009388A; AU2013215374A1; UY34612A; CA2863629A1; RU2014131950A; EP2809667A1; BR112014019212A2; AR092793A1; WO2013116236A1; JP2015505560A

Abstract

本发明陈述了一种用于式(1)的异噁唑啉氮杂环丁烷苯基取代衍生物、其立体异构体、其兽医学可接受的盐合成的手性方法：制备方法及其作为动物杀寄生物剂的用途。变量*、R^1a、R^1b、R^1c、R²和R³如本文中所述。

Description

作为抗寄生物剂的手性异噁唑啉氮杂环丁烷衍生物的制备方法

发明领域

本发明涉及制备作为纯对映体或富含单一对映体的异噁唑啉衍生物的方法、组合物及其使用方法。所关注的混合物显示抗寄生物活性。

背景技术

需要改进的用于动物的抗寄生物剂，特别是需要杀昆虫剂和杀螨虫剂。此外，需要方便施用且包含一种或多种能用于有效治疗外寄生物(诸如昆虫(例如，蚤类、虱类和蝇类)和螨虫(例如，螨类和蜱类))的这样的抗寄生物剂的改进的局部和口服产品。这样的产品将特别有用于动物的治疗。

现在可用于动物的杀昆虫和杀螨虫治疗的混合物不能总是显示良好的活性、良好的作用速度或长有效期。大部分治疗包含会产生严重后果的有害化合物，所述严重后果包括来自偶然摄食的神经毒性和致死。施用这些药剂的人通常被建议限制其曝露。宠物项圈和标签已被用于克服一些问题，但这些易于受到动物的咀嚼、摄食和随后的毒理学影响。因此，现在的治疗实现了不同程度的成功，这部分取决于毒性、施用方法和功效。进来，一些试剂因寄生物耐药性实际上变得无效了。

异噁唑啉衍生物已在本领域中公开具有杀昆虫和杀螨虫活性。例如，WO2007/105814、WO2008/122375和WO2009/035004述及了某些亚烷基连接的酰胺。此外，WO2007/075459公开了被5-到6-元杂环取代的苯基异噁唑啉。制备异噁唑啉的手性方法已在WO2011/104089和WO2009/063910中报道。然而，这些引用文件中没有一篇例示了制造苯基氮杂环丁烷取代的异噁唑啉的方法，现有技术也没有指明这样的化合物可用于对抗与伴侣动物、家畜或家禽相关的处于多个寄生物形态学生命周期阶段的广谱的寄生物物种。氟代氮杂环丁烷异噁唑啉在WO2012/017359中描述，然而未描述手性方法。

尽管已有有效的光谱抗寄生物剂，仍需要将克服始终存在的耐药性发展威胁的更安全、方便、有效和环保的产品。

本发明克服了现有化合物的多种缺点中的一个或多个，或者改进了现有化合物的性质。特别是，本发明开发了一种显示这样的性质的作为单一对映体或显著富含单一对映体的异噁唑啉取代的氮杂环丁烷化合物的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种作为单一对映体(即，纯品)或显著富含对映体的式(1)的异噁唑啉、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐的制备方法：

其中

R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R²是羟基或氟；

R³是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基杂芳基或C₀-C₆烷基杂环；

其中R³的C₁-C₆烷基或C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基部分可任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、-S(O)_nR^c、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NR^aR^b，且所述C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基部分还能被C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基-取代；和

其中R³的C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基杂芳基或C₀-C₆烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、氧代、＝S、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-SH、-S(O)_nR和C₁-C₆卤代烷氧基；

R是任选被至少一个卤素取代基取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；

R^a是氢、C₁-C₆烷基或C₀-C₃烷基C₃-C₆环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；

R^b是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基杂芳基或C₀-C₃烷基杂环，当化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代羟基、氰基、卤素或-S(O)_nR；

R^c是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基杂芳基或C₀-C₃烷基杂环，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、-S(O)_nR、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NR^aR^b；

n是整数0、1或2；和

*表示手性中心；

所述方法包括，任选在溶剂中：

a)用格氏试剂或与烷基锂的卤素-金属交换将1-溴-4-碘苯金属化，并将金属化物种与受保护的氮杂环丁酮在一步法或分步法中反应以提供受保护的3-(4-溴苯基)氮杂环丁-3-醇，其中PG是胺保护基团；

b)任选通过用氟化剂处理将所得的受保护的羟基氮杂环丁烷氟化以提供受保护的氟代氮杂环丁烷；

c)将来自以上步骤a或b的溴苯基氮杂环丁烷与乙烯醚进行钯催化的缩合以提供受保护的1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮衍生物，其中R²是羟基或氟，且R⁴是C₁-C₆烷基；

d)将1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮衍生物与取代的三氟苯乙酮缩合以提供1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮类似物；

e)将羟胺与1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮类似物加成并于奎宁基手性催化剂存在下环化以提供受保护的3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑类似物，其中*表示手性中心；

f)去除氮杂环丁烷保护基团以提供3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑类似物；和

g)将3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑类似物与酸或酰氯在标准酰胺形成条件下偶联，

在本发明的另一方面，R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、氯、氟、溴或C₁-C₆卤代烷基。在本发明的仍然另一方面，R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、氯、氟、溴或三氟甲基。在本发明的仍然另一方面，R^1a和R^1c各自为氯，且R^1b是氟、氯或氢。在本发明的仍然另一方面，R^1a和R^1c各自为氯，且R^1b是氟。在本发明的仍然另一方面，R^1a和R^1c各自是氯，且R^1b是氯。在本发明的仍然另一方面，R^1a和R^1c各自为氯，且R^1b是氢。

在本发明的另一方面，R²是氟。在本发明的仍然另一方面，R²是羟基。

在本发明的另一方面，R³是C₁-C₆烷基、C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₆烷基杂芳基或C₀-C₆烷基杂环。在本发明的仍然另一方面，R³是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基，其中每个取代基可任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₆卤代烷基或-S(O)_nR^c；且环丙基和环丁基还能被C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基-任选取代；或R³是硫杂环丁基、硫杂环丁基-1-氧化物、硫杂环丁基-1,1-二氧化物、吡唑基、-CH₂-吡啶基或-CH₂吡唑基，其中每个取代基还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：卤素或C₁-C₆烷基；和R^c是C₁-C₄烷基。在本发明的另一方面，R³是-CH₂S(O)₂CH₃或硫杂环丁-3-基-1,1-二氧化物。

在本发明的另一方面，所述手性奎宁-基催化剂选自：

(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-溴化鎓；

(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-氯化鎓；

(2S)-1-(蒽-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-溴化鎓；和

(2S)-1-(蒽-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-氯化鎓。

在本发明的另一方面，所述手性奎宁-基催化剂选自：

(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-溴化鎓或(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-氯化鎓。

在本发明的另一方面，所述手性奎宁-基催化剂是：

(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-溴化鎓。

本发明的另一方面是选自以下的化合物：

3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-二苯甲基-3-(4-溴苯基)氮杂环丁-3-醇；

3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-二苯甲基-3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷；

3-(4-乙酰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-乙酰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮；

3-(4-乙酰基苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-乙酰基苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-羟基-3-(4-(4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-烯酰基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-3-羟基-3-(4-(4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-烯酰基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-烯-1-酮；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-3-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-氟-3-(4-(4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-烯酰基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-3-氟-3-(4-(4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-烯酰基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-3-(4-(3-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-烯-1-酮；

(E/Z)-1-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-3-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-羟基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-羟基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(R)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-羟基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-羟基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(R)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(S)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(S)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(S)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(R)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(R)-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇；

(S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-5-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(S)-5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-5-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；

(R)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；和

(R)-5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑。

本发明的另一个方面是选自以下的化合物：

3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(Z)-3-(4-(3-(3,4,5-三氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；和

(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。

本发明的另一方面是选自以下的化合物：

(Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；和

(Z)-3-(4-(3-(3,4,5-三氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。

本发明的另一方面是化合物(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。

定义

为如本文所述和所要求的本发明的目的，以下术语和短语如下定义：

除非另外表明，如本文所用的“其它兽医学药剂”是指可在如本文所述的动物中治疗寄生物感染的有效量的所述药剂的其它兽医学或药物化合物或产品。

除非另外表明，如本文所用的“烷氧基”是指还具有烷基取代基部分的氧部分。烷氧基基团的烷基成分(即，烷基部分)具有与以下相同的定义。非限制性例子包括：-OCH₃、-OCH₂CH₃等。另外，当在诸如卤代烷氧基的复合词中使用时，所述烷氧基部分具有与本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任何一个碳原子与化学部分相连。复合词卤代烷氧基的非限制性例子包括-OCH₂F、-OCHF₂、-OCH₂CH₂F、-OCH₂Cl、-OCH₂CH₂Cl等。

除非另外表明，如本文所用的“烷基”是指通式C_nH_2n+1的饱和一价烃烷基。所述烃烷基可为直链或支链的，并且可为取代或未取代的。例如，术语“(C₁-C₆)烷基”是指包含1～6个碳原子的直链或支链的一价脂族基团。(C₁-C₆)烷基基团的非排他性例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲-丁基、叔丁基、正-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。所述烷基部分可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。烷基基团任选如本文所述般被取代。另外，当在诸如烷基苯基的复合词仲使用时，所述烷基部分具有与本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。复合词烷基苯基的非限制性例子包括：C₁烷基苯基是-CH₂苯基、C₂烷基苯基是-CH₂CH₂苯基、C₀烷基苯基是苯基等。类似地，当用于复合词如羟烷基中时，非限制性例子包括-CH₂OH、-CH₂CH₂OH等。

除非另外表明，如本文所用的“烯基”是指具有2～6个碳原子并包含至少一个碳-碳双键(例如，-C＝C-或-C＝CH₂)的直链或支链的脂族烃链。烯基的非-排他性例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。

除非另外表明，如本文所用的“炔基”是指具有2～6个碳原子并包含至少一个碳-碳三键(例如，-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链的脂族烃链。炔基的非-排他性例子包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。

除非另外表明，如本文所用的“低温”是指作为哺乳动物、鸟或鱼的个体动物。具体而言，哺乳动物是指人和非人的脊椎动物，其是哺乳动物纲分类的成员。非人哺乳动物的非-排他性例子包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非-排他性例子包括：狗、猫、羊驼和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选的是狗。家畜的非-排他性例子包括：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、梅花鹿(deer)、麋鹿(elk)、家牛(cattle)和野牛(bison)。优选的家畜是家牛和猪。具体而言，鸟是指鸟纲分类的脊椎动物。鸟类是有羽毛、有翅膀、两足、温血和卵生的。鸟的非-排他性例子包括家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)，它们在本文中都被称为家禽。具体而言，鱼是指软骨鱼分类(软骨鱼，例如，鲨类和鳐类)和硬骨鱼分类(硬骨鱼)，其生活在水中、具有用于呼吸的鳃或粘液覆盖的皮肤、鳍并且可具有鳞片。鱼的非-排他性例子包括鲨鱼(shark)、鲑鱼(salmon)、鳟鱼(trout)、白鲑(whitefish)、鲶鱼(catfish)、罗非鱼(tilapia)、黑鲈(seabass)、鲔鱼(tuna)、大比目鱼(halibut)、大菱鲆(turbot)、比目鱼(flounder)、鳎(sole)、条纹鲈鱼(striped bass)、鳗鱼(eel)、黄狮鱼(yellowtail)、石斑鱼(grouper)等。

除非另外表明，如本文所用的“碳环”是指仅包含碳原子的部分饱和或饱和的5-至7-元环，其可为单环或者稠环或螺环部分的一部分。碳环的例子包括环戊烷、环己烷和环庚烷。所述碳环任选如本文所述般被取代。

除非另外表明，如本文所用的“手性”是指使分子不能与其镜像重叠的结构特性，并且包括化合物的“R”和“S”命名。

除非另外表明，如本文所用的“本发明(的)化合物”是指式(1)化合物及其立体异构体。

除非另外表明，如本文所用的“环烷基”包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分。部分饱和的环烷基的非限制性例子包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3-到6-元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可通过该碳环内的任一个碳原子与化学部分相连。环烷基基团任选被至少一个取代基取代。此外，当用于复合词诸如烷基环烷基时，所述烷基和环烷基部分具有与本文所定义的相同含义并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。“烷基环烷基”的例子包括甲基环丙烷(C₁烷基C₃环烷基或-CH₂环丙烷)、乙基环丙烷(C₂烷基C₃环烷基或-CH₂CH₂环丙烷)、甲基环丁烷(C₁烷基C₄环烷基或-CH₂环丁烷)、乙基环丁烷(C₂烷基C₄环烷基或-CH₂CH₂环丁烷)、甲基环己烷(C₁烷基C₆环烷基或-CH₂环己烷)等。C₀烷基C₃-C₆环烷基是C₃-C₆环烷基。环烷基部分任选如本文所述般被取代。

除非另外表明，如本文所用的“富含对映体的”是指其中“S”或“R”对映体之一构成总混合物的至少65％的对映体混合物。

除非另外表明，如本文所用的“纯对映体的”是指其中“S”或“R”对映体构成总混合物的至少95％的对映体混合物。

除非另外表明，如本文所用的“卤"或“卤/卤素”是指氟、氯、溴和碘。此外，当用于复合词诸如"卤代烷基"、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可被卤原子部分或完全取代，所述卤原子可相同或不同，且所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有与以上相同的含义并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。"卤代烷基"的例子包括F₃C-、ClCH₂-、CF₃CH₂-和CF₃CCI₂-等。术语"卤代烷氧基"类似于术语"卤代烷基"的定义。"卤代烷氧基"的例子包括CF₃O-、CCl₃CH₂O-、HCF₂CH₂CH₂O-和CF₃CH₂O-等。术语"卤代烯基类似于术语"卤代烷基"的定义，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳双键。"卤代烯基”的例子包括CF₃C＝C-、CCl₃C＝C-、HCF₂C＝C-和CF₃C＝CC-等。术语"卤代炔基"类似于术语"卤代烷基"的定义，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳三键。"卤代炔基"的例子包括CF₃C≡C-、CCl₃C≡C-、HCF₂C≡C-和CF₃C≡CC-等。

除非另外表明，如本文所用的“杂芳基”或“Het”是指5-到6-元芳族单环或者8-到10-元芳族稠环，其中所述单环-和稠环-部分包含一个或多个各自独立选自N、O或S的杂原子，优选1～4个杂原子。单环杂芳基的非-排他性例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠环杂芳基的非-排他性例子包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等。杂芳基基团可通过单环或稠环中的任一个碳原子或杂原子(例如，N、O和S)与化学部分相连。此外，当用于复合词诸如烷基杂芳基时，所述烷基和杂芳基部分具有如本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。例如，C₀烷基杂芳基是杂芳基，C₁烷基杂芳基是-CH₂杂芳基，C₂烷基杂芳基是-CH₂CH₂杂芳基等。杂芳基任选如本文所定义般被取代。

除非另外表明，如本文所用的“杂环”是指包含一个或多个各自独立选自N、O或S的部分饱和或饱和的3-到7-元单环，优选1～4个杂原子。所述杂环可为稠环或螺环部分的一部分。杂环的非-排他性例子包括氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮丙啶、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯等。所述杂环基团可通过环内的任一个碳原子或杂原子(例如，N、O或S)与化学部分相连。此外，当用于复合词诸如烷基杂环时，所述烷基和杂环部分具有如本文所定义的相同含义并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。例如，C₀烷基杂环是杂环,C₁烷基杂环是-CH₂杂环,C₂烷基杂环是–CH₂CH₂杂环等。杂环任选如本文所定义般被取代。

“任选取代”在本文中与短语取代或未取代可互换使用。除非另外指明，任选取代的基团可在基团的每个可取代位置具有取代基，且每个取代与其它无关。任选取代的基团还可不具有取代基。因此，短语“被至少一个取代基任选取代”表示取代基的数目可在0到可用取代位置数量之间变化。

除非另外表明，如本文所用的“寄生物”是指内寄生物和外寄生物。内寄生物是生活在其宿主体内的寄生物，并且包括蠕虫类(例如，吸虫类、绦虫类和线虫类)和原生动物。外寄生物是通过其宿主的皮肤或在其宿主的皮肤上进食的节肢动物门的生物体(例如，蛛形纲动物、昆虫纲动物和甲壳纲动物(例如，桡足类-海虱)。优选的蛛形纲动物是螨目动物，例如，蜱类(ticks)和螨类(mites)。优选的昆虫纲动物是蠓类(midges)、蚤类(fleas)、蚊类(mosquitos)、螫蝇(biting flies)(厩螫蝇(stablefly)、角蝇(horn fly)、丽蝇(blow fly)、马蝇(horse fly)等)和虱类。优选的本发明化合物可用于治疗寄生物，即，治疗寄生物感染或侵袭。

除非另外表明，如本文所用的“保护基团”或“PG”是指通常用于阻塞或保护化合物上的胺以保护其功能性同时允许化合物上其它官能团反应的取代基。胺-保护基团的非-排他性例子包括：酰基基团(例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、甲代吡啶酰基基、酰基异硫代氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等)、酰氧基基团(例如，1-叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对-硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯甲烷和苄基氨基甲酸酯。

除非另外表明，如本文所用的“治疗有效量”是指如下量的本发明化合物：该量(i)治疗特定的寄生物感染或侵袭，(ii)削弱、减轻或消除特定寄生物感染或侵袭的一种或多种症状，或者(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生物感染或侵袭的一种或多种症状的发作。

除非另外表明，如本文所用的“治疗(treating，treatment等)”是指逆转、减轻或消除寄生物感染、侵袭或状况。如本文所用的，取决于动物的状况，这些术语还涵盖预防病症或状况或者与病症或状况相关的症状的发作，包括在罹患所述感染或侵袭之前减轻病症或状况或者与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可指代对在施用时尚未罹患感染或侵袭的动物施用本发明的化合物。治疗还可涵盖预防感染或侵袭或者与其相关的症状的复发并且涉及“防治”(例如，杀死、排斥、去除、使之失能、阻止、消除、减轻、最小化和根除)。

除非另外表明，如本文所用的“兽医学可接受”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分、组合物和/或待用其治疗的动物相容。术语“药学”可接受具有与“兽医学”可接受所述者相同的含义，因此可互换使用。

具体实施方式

本发明提供了一种可用作动物的抗寄生物剂的式(1)化合物、其立体异构体以及兽医学组合物(特别是用作抗外寄生物剂的化合物)的制备方法。

本发明化合物可通过如下合成路径合成：所述路径包括类似于化学领域中公知的那些方法，特别是考虑到本文所含的描述。起始材料通常可得自商业来源，诸如，Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)，或者可使用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如，通过在以下文献中大体描述地方法制备：Louis F.Fieser and Mary Fieser,“Reagents forOrganic Synthesis”,1；19,Wiley,New York(1967,1999ed.或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括补充(也可通过Beilstein在线数据库得到))。为举例说明的目的，下面描绘的反应方案示范了用于合成本发明化合物和关键中间体的可能路径。对于单个反应步骤的更详细的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将意识到其它合适的起始材料、试剂和合成路径可用于合成本发明化合物及其多种衍生物。另外，通过下文所述方法制成的许多化合物可参照本公开内容使用本领域技术人员公知的常规化学进一步修饰。

本文所述的本发明化合物包含至少一个不对称或手性中心；因此存在不同立体异构形式。R和S构型基于已知的手性翻转/保留化学的知识。除非另外表明，意图是本发明化合物的所有立体异构形式及其富含异构体的混合物形成本发明的一部分。

非对映体化合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法分离为其单独的非对映体，诸如色谱和/或分级结晶。可用于从化合物的外消旋混合物拆分其立体异构体的技术的更详细描述可在以下文献中找到：Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley and Sons,Inc.(1981)。

本发明化合物可作为一种或多种立体异构体存在。多种立体异构体包括对映体和非对映体。本领域技术人员将意识到一个立体异构体在相对于其它立体异构体富含时或在与其它立体异构体分离时可能是活性更高的和/或可显示有益效果。另外，本领域技术人员知晓如何分离、富含和/或选择性制备所述立体异构体。本发明化合物可作为立体异构体的富含对映体的混合物、单独的立体异构体或作为光学活性形式存在。例如，式(1)的两种可能的对映体可被描绘为与用星号(*)标出的异噁唑啉手性中心相关的式1a(“S”对映体)和式1b(“R”对映体)。本文所绘制的分子绘图遵循用于描绘立体化学的标准惯例。

为举例说明的目的，下面所绘的反应方案示范了合成本发明的关键中间体和化合物的可能路径。本领域技术人员将理解其它合适的起始材料、试剂和合成路径可用于合成本发明的中间体和化合物及其多种衍生物。此外，通过下面所述方法制成的许多化合物可参考本公开内容使用常规化学进一步修饰。方案1～5概述了可用于本发明化合物的制备和分离的一般方法。然而，应理解如本文中充分描述和如权利要求中所述的发明不应受限于以下方案或制备模式的细节。

在本发明化合物的制备中，保护中间体的远端官能团免于发生不想要的反应可通过保护基团来实现。术语“保护基团”或“PG”是指通常用于阻塞或保护特定官能团同时使化合物上的其它官能团反应的取代基。例如，胺-保护基团是阻塞或保护化合物或中间体的胺-官能团的与胺相连的取代基。合适的胺保护基团包括：1-叔丁氧基羰基(Boc)；酰基基团，包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、甲代吡啶酰基、酰基异硫代氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基基团，包括：甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对-硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等。类似地，二苯甲烷和苄基氨基甲酸酯可用作胺保护基团。合适的保护基团及其各自的用途可由本领域技术人员容易地确定。对于保护基团及其用途地一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。

在下面的方案中，以下催化剂/反应物和各种缩写包括：移动相(MP)；超临界流体色谱(SFC)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；乙腈(ACN或Acn)；甲酸(FA)；二氯甲烷(DCM)；N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)；乙醇(EtOH)；甲基叔丁基醚(MTBE)；三乙胺(TEA)；甲醇(MeOH),四氢呋喃(THF)；乙酸乙酯(EtOAc)；三氟乙酸(TFA)；三苯基膦钯(Pd(PPh₃)₄)；(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)；和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；二(三甲基甲硅烷基)钾(KHMDS)；N-氯琥珀酰亚胺(NCS)；1,3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；二甲亚砜(DMSO)；酰胺羰基二咪唑(CDI)；(二-(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物)(BAST)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)；和N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)、甲磺酰氯(MsCl)；异丙基氯化镁(iPrMgCl)；叔丁氧基羰基(Boc)；醋酸钯(II)(Pd(OAc)₂)；硼氢化锂(LiBH₄)；和水溶液(Aq)。

方案1

所需的三氟苯乙酮衍生物2可根据方案1制备。在修正格氏条件(modified Grignard conditions)下将芳基溴1金属化并与2,2,2-三氟乙酸乙酯加成提供了取代的三氟苯基乙酮2。

方案2

R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义。R⁴取代基表示C₁-C₆烷基部分(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等)。PG是胺保护基团，例如，Boc、二苯甲烷或苄基氨基甲酸酯。星号(*)表示手性中心(即，R或S立体化学)。

本文所述化合物的手性合成可根据方案2进行。从碘溴苯3开始，在一步反应中进行金属化并与受保护的氮杂环丁酮缩合提供了羟苯基氮杂环丁烷4。用乙烯醚进行的钯催化的缩合提供了苯乙酮5，其经历与取代三氟苯乙酮衍生物(2)的缩合以得到查耳酮6。与羟胺加成并在奎宁基手性催化剂诸如9存在下环化提供了所需的异噁唑啉7的对映体。去除氮保护基团提供了手性氮杂环丁烷8。

方案3

R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义。R⁴取代基表示C₁-C₆烷基部分(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等)。PG是胺保护基团，例如，Boc、二苯甲烷或苄基氨基甲酸酯。星号(*)表示手性中心，(即，R或S立体化学)。

或者可选地，羟基氮杂环丁烷4可用氟化试剂诸如BAST、DAST或Xtalfluor处理以提供氟代氮杂环丁烷10。这可通过如方案2中所述的手性合成进行以手性氟代氮杂环丁酮14。

方案4

R^1a、R^1b、R^1c、R²和R³如本文所定义。

氮杂环丁烷环的酰胺类似物可如方案4中所示制备。氮杂环丁烷环的酰化可通过氮杂环丁烷14与酰氯在吡啶/DMA中的反应或通过与羧酸利用缩合剂诸如CDI、HATU或HOBt缩合进行以得到取代的氮杂环丁烷15。

方案5

苯基氮杂环丁烷也可如方案5中所示的制备。将羟基氮杂环丁烷盐酸盐进行Boc保护然后将羟基基团氧化给出了酮式氮杂环丁烷16。其可通过形成芳基格氏试剂并随后与酮缩合而与溴芳基甲硅烷缩合以提供甲硅烷基苯基氮杂环丁烷18。将甲硅烷用溴替换可通过用溴化钾在乙酸中处理进行以得到所需的溴苯基氮杂环丁烷19。羟基氮杂环丁烷4的氟化可通过用BAST处理进行以提供20。

本领域技术人员将会意识到本发明化合物能通过那些不同于本文中所述者的方法(如同其通过引用并入本文一样)、通过采用本文所述方法和/或采用本领域中已知的方法制备，例如本文所述技术和使用标准教科书诸如"Comprehensive Organic Transformations-A Guide toFunctional Group Transformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或更新版本)。

本发明化合物(包括本文中的组合物和所用方法)也可用于制备用于本文所述治疗用途的药物。

通过本发明方法制成的化合物、其立体异构体以及包含治疗有效量的式l化合物和兽医学可接受的赋形剂的组合物可用作用于在动物中防治和治疗因所述外寄生物引起的感染或侵袭。通过本文所述方法制成的化合物具有作为杀外寄生物剂的用途，特别是，作为杀螨剂和杀昆虫剂。特别是，它们可用于兽药、家畜管理和公共卫生的领域中：针对螨虫类、昆虫类和桡足类动物，它们是在脊椎动物、特别是温血脊椎动物(包括伴侣动物、家畜和家禽)和冷血脊椎动物(如鱼)。螨虫类、昆虫类和桡足类寄生物的一些非限制性例子包括：蜱类(例如，硬蜱属(Ixodes spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、矩头蜱属(Dermacentor spp.)、纯缘蜱属(Ornithodorus spp.)等)；螨类(例如，皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)等)；羽虱和吸血虱(例如，畜虱属(Damaliniaspp.)、颚虱属(Linognathus spp.)等)；桡足类(例如，管口目中的海虱，包括疮痂鱼虱属(genera Lepeophtheirus)和鱼虱属(Caligus))；蚤类(例如，蚤目(Siphonaptera spp.)、栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)等)；螫蝇类和蚊类(例如，虻科(Tabanidae spp.)、黑角蝇属(Haematobia spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、肤蝇属(Dermatobia spp.)、蚋属(Simuliidae spp.)、蠓科(Ceratopogonidae spp.)、毛蠓属(Psychodidae spp.)等)；和臭虫(bed bugs)(例如，床虱臭虫(genus Cimex)和臭虫科(family Cimicidae)的昆虫)。

本发明化合物还可用于治疗内寄生物，例如，心丝虫(heartworms)、蛔虫、钩虫、鞭虫和绦虫。

根据本文所述方法制成的化合物和包含与至少一种其它兽医学药剂联合的组合物在外寄生物、内寄生物和对伴侣动物、家畜和家禽有害或者在其中传播疾病或充当疾病媒介的昆虫的防治中特别有价值。可用式(1)化合物与其它兽医学药剂的组合治疗的外寄生物、昆虫和内寄生物包括本文中前面所述的那些，并包括扁平动物门(例如，吸虫类、真绦虫类和多节绦虫类)和线虫动物门(例如，线虫类)的肠虫。

本发明的任何化合物或本发明化合物与任选地至少一种其它兽医学药剂的合适组合可被直接施用给动物和/或通过将其施加到动物栖息的本地环境(诸如寝具、围栏等)中间接施用。直接施用包括将受试动物的皮肤、毛皮或羽毛与化合物接触或通过将化合物喂食或注射到动物中。

如本文中所述的式(1)化合物、其立体异构体以及与至少一种其它兽医学药剂的组合对于昆虫和寄生物的多个生命周期阶段(包括卵阶段、蛹阶段、幼虫阶段、青少年阶段和成虫阶段)的治疗和防治很有价值。

本发明还涉及一种单独施用本发明化合物或将其与至少一种其它兽医学药剂及任选地兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合施用给健康状况良好的动物的方法，包括应用于所述动物以降低或消除来自动物所携带的寄生物的人寄生物感染或侵袭的可能性和改善动物所栖息的环境。

实施例

以下中间体和实施例根据上文所述方案制备。此外，中间体的其它合成信息在WO2012/017359中描述。

甲硅烷基苯基氮杂环丁烷的制备

制备1a：3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向搅拌中的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(75g，0.68mol)在乙醇(1300mL)中的冷(0℃)溶液中添加三乙胺(208g/280mL，2.05mol)，然后添加Boc₂O(164g，0.75mol)。所得溶液于室温搅拌16小时。反应混合物的GC/MS分析显示完全反应。真空去除挥发物，残余物用EtOAc(1300mL)稀释，用10％柠檬酸(700mL)、水(700mL)和盐水(700mL)洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到所需的产品(100.8g，85％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ4.6(m,1H),4.2(m,2H),3.8(m,2H),1.4(s,9H)。

制备2a：3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向配有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的5L-3-颈烧瓶装入Py-SO₃(277g，1.74mol)和DMSO(900mL)，并在冰浴中冷却到10℃。添加TEA(177g/244mL，1.74mol)。于10℃经加料漏斗缓慢添加3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备1a，100.8g，0.58mol)在DMSO(500mL)中的溶液。反应于室温搅拌整夜。反应混合物的GC/MS分析显示反应完成。用盐水(1L)淬灭反应。过滤固体，并用乙酸乙酯(3×1L)萃取水相。合并的有机物用饱和NaHCO₃水溶液(1.5L)、盐水(1.5L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到所需的产品(94g，95％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ4.6(s,4H),1.4(s,9H)。

制备3a：3-羟基-3-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向配有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的2L-3颈烧瓶中装入(4-溴苯基)三甲基甲硅烷(80.4g，0.35mol)、THF(600mL)、Mg(8.5g)和I₂(催化量)。悬浮液于68℃回流1.5小时，直到所有镁消失。将溶液在冰浴中冷却至0℃。随后，经加料漏斗缓慢添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯酯(制备2a，30g，0.17mol)在THF(200mL)中的溶液。溶液于0℃搅拌3小时。LC/MS显示所需产品形成。反应用盐水于0℃淬灭。用EtOAc(2×800mL)萃取水层。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到所需的产品(47.4g，84％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.3(d,2H),7.2(d,2H),4.0(d,2H),3.9(d,2H),2.9(s,1H),1.2(s,9H),0.0(s,9H)。

制备4a：3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲叔丁酸酯

将3-羟基-3-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备3a，45g，0.14mol)和KBr(25g，0.21mol)在乙酸(1L)和MeOH(100mL)中的混合物于60℃加热20分钟。随后，将N-氯琥珀酰亚胺(22.4g，0.17mol)添加到反应混合物中并于60℃搅拌2小时。LC/MS显示反应完成(仅有产品峰)。在冷却至环境温度后，将混合物倾倒入冰-水(1L)中。将混合物用CHCl₃(2×800mL)萃取。合并的有机物用3M NaOH(2×600mL)、水(600mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品用醚洗涤以得到所需的产品(35g，76％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.5(d,2H),7.4(d,2H),4.2(s,4H),3.4(s,1H),1.4(s,9H)。

制备5a：3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将在CH₂Cl₂(500mL)中的3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备4a，25g，0.076mol)冷却至-78℃。经由加料漏斗向该浆料中缓慢添加BAST(20.2g，0.09mol)。将反应温度由-78℃缓慢升高到环境温度。混合物于室温搅拌整夜。LC/MS显示反应完成。将反应用饱和NaHCO₃水溶液(500mL)和1M NaOH(500mL)淬灭。水相用CH₂Cl₂(2×800mL)萃取。合并的有机物用柠檬酸水溶液(2×700mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到作为茶色固体的所需产品(24.4g，97％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.5(d,2H),7.3(d,2H),4.4(m,2H),4.2(m,2H),1.4(s,9H)。

3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备

在100mL高压釜容器中将3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5g，15.142mmol，1当量)在乙醇(17.5mL)中的溶液用氮气于室温脱气30分钟。于室温添加三乙胺(3.79mL，27.256mmol，1.8当量)、丁基乙烯醚(BVE,3.91mL，30.282mmol，2当量)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP，0.375g，0.909mmol，0.06当量)，然后添加Pd(OAc)2(0.102g，0.454mmol，0.03当量)。所得的反应混合物于96℃在高压釜中加热16小时。在起始材料完全耗尽后，将反应混合物用1N HCl(5mL，pH～2至3)淬灭，并于室温搅拌2小时。2小时后，通过添加饱和NaHCO₃水溶液将反应混合物的pH调节至7，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到作为暗褐色粘性油状物的粗化合物(6.1g，粗品)。粗化合物通过柱色谱在使用230～400目二氧化硅(silica mesh的硅胶上纯化。所需化合物用在正己烷中的10％乙酸乙酯洗脱以得到作为米白色半固体的产品(2.56g，57.66％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(s,9H),2.61(s,3H),4.20(dd,J₁＝0.88Hz,J₂＝10.28Hz,1H),4.24(dd,J₁＝0.92Hz,J₂＝10.36Hz,1H),4.39(dd,J₁＝1.28Hz,J₂＝10.24Hz,1H),4.44(dd,J₁＝1.28Hz,J₂＝10.20Hz,1H),7.55(dd,J₁＝1.48Hz,J₂＝8.48Hz,2H),8.00(d,J＝7.96Hz,2H),LC-MS(m/z)：＝294.1(M+H)。

查耳酮

(Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(C-1)的制备

在配有Dean-stark设备的25mL两颈RBF中，于室温向搅拌中的1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(2.56g，8.727mmol，1当量)在甲苯(18mL)和1,1,1-三氟甲基苯(18mL)中的溶液中添加3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.43g，10.036mmol，1.15当量)和Cs₂CO₃(0.284g，0.873mmol，0.1当量)。所得的反应混合物于110℃搅拌16小时。在起始材料完全耗尽之后，将反应混合物冷却至室温，并用叔丁基甲基醚(30mL)稀释，并通过硅藻土床过滤。将滤液真空浓缩以得到作为褐色粘性油状物的粗化合物(4.12g，粗品)。粗化合物通过柱色谱在使用230～400目的硅胶上纯化。所需化合物用在正己烷中的20％乙酸乙酯洗脱以得到作为浅黄色固体的产品(2.2g，48.67％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.47(s,9H),4.09-4.14(m,1H),4.17-4.22(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.42-4.45(m,1H),7.13(d,J＝1.68Hz,2H),7.31(t,J＝1.84Hz,1H),7.38(d,J＝1.32Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.36Hz,2H)。LC-MS(m/z)：＝516.0(M-H)。

(Z)-3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(C-2)的制备

该化合物通过使用类似于C-1的方法制成，不同之处在于使用1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮代替1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，得到4.1g(64.06％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.47(s,9H),4.16(d,J＝10.32Hz,1H),4.21(d,J＝10.44Hz,1H),4.39(d,J＝10.52Hz,1H),4.45(d,J＝10.32Hz,1H),7.23(d,J＝6.08Hz,2H),7.40(d,J＝1.08Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.28Hz,2H)。LC-MS(m/z)：＝535.9(M+H)。

(Z)-3-(4-(3-(3,4,5-三氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(C-3)的制备

该化合物使用类似于C-1的方法制成，不同之处在于使用2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯-苯基)-乙酮代替1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，得到4.5g(68.18％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.47(s,9H),4.16(d,J＝10.4Hz,1H),4.21(d,J＝10.32Hz,1H),4.39(d,J＝10.68Hz,1H),4.44(d,J＝9。92Hz,1H),7.28(s,2H),7.42(d,J＝1.12Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.87(d,J＝8.24Hz,2H)。LC-MS(m/z)：＝550.1(M-H)。

实施例1.(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将查耳酮C-2(200mg，0.37mmol)和催化剂9(1mg，0.02mmol)溶解于二氯乙烷(1.2mL)中，并冷却至0℃。在单独的烧瓶中，将氢氧化钠的10N水溶液冷却至0℃，并添加盐酸羟胺(52mg，0.75mmol)在水(0.2mL)中的溶液，同时保持温度低于5℃。将该碱溶液添加到二氯乙烷溶液中，并将所得的两相混合物于0℃搅拌90分钟。丢弃水相。有机物通过硅胶塞(2gm)过滤，其用10％甲基-叔丁基醚/二氯乙烷洗脱。将该材料真空浓缩至180mg白色固体。MS M-H＝550。手性LC显示S和R异构体之比为85:15[Chiralcel AD-3R，150×4.6mm，3微米柱，1.5mL/min，260nm检测，40℃，使用在甲醇中的5％乙腈到100％的梯度洗脱；洗脱时间：S-异构体(1.96分钟)、R-异构体(3.04分钟)]。¹HNMR(600MHz,CDCl3)δ：1.51(s,9H),3.72(d,J＝12Hz,1H),4.12(d,J＝12Hz,1H),4.23(d,d J＝12Hz,2H),4.45(d,d J＝12Hz,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H),7.62(d,J＝8Hz,2H),7.75(d,J＝8Hz,2H)。

Claims

1.具有式(1)的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐的制备方法：

其中

R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R²是羟基或氟；

其中R³的C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基杂芳基或C₀-C₆烷基杂环部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、氧代、＝S,羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-SH、-S(O)_nR和C₁-C₆卤代烷氧基；

R^b是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基杂芳基或C₀-C₃烷基杂环，当化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)_nR；

R^c是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基杂芳基或C₀-C₃烷基杂环其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、-S(O)_nR、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或–C(O)NR^aR^b；

n是整数0、1或2；和

*表示手性中心；

所述方法包括，任选在溶剂中：

a)用格氏试剂或与烷基锂的卤素-金属互换将1-溴-4-碘苯金属化，并将经金属化的物质与受保护的氮杂环丁酮在一步法或分步法中反应以提供受保护的3-(4-溴苯基)氮杂环丁-3-醇，其中PG是胺保护基团；

b)通过用氟化试剂处理将所得的受保护的羟基氮杂环丁烷氟化以提供受保护的氟代氮杂环丁烷；

c)将来自步骤a或b的溴苯基氮杂环丁烷与乙烯醚进行钯催化的缩合以提供受保护的1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮衍生物，其中R²是羟基或氟，且R⁴是C₁-C₆烷基；

e)将羟胺与1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮类似物加成并在奎宁基手性催化剂存在下环化以提供受保护的3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑类似物，其中*表示手性中心；

2.如权利要求1所述的方法，其中

R²是氟；

其立体异构体及其兽医学可接受的盐。

3.如权利要求2所述的方法，其中

R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、氯、氟、溴或三氟甲基；

R³是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基，其中每个取代基可任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₆卤代烷基或-S(O)_nR^c；和其中所述环丙基和环丁基还能被C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基-任选取代；

或者R³是硫杂环丁基、硫杂环丁基-1-氧化物、硫杂环丁基-1,1-二氧化物、吡唑基、-CH₂-吡啶基或-CH₂吡唑基，其中每个取代基还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：卤素或C₁-C₆烷基；和

R^c是C₁-C₄烷基；

其立体异构体及其兽医学可接受的盐。

4.如权利要求3所述的方法，其中

R^1a和R^1c各自为氯、R^1b是氟、氯或氢；

R³是-CH₂S(O)₂CH₃或硫杂环丁-3-基-1,1-二氧化物；

其立体异构体及其兽医学可接受的盐。

5.如权利要求1所述的方法，其中

R²是羟基；

其立体异构体及其兽医学可接受的盐。

6.如权利要求5所述的方法，其中

R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、氯、氟、溴或三氟甲基；

R^c是C₁-C₄烷基；

其立体异构体及其兽医学可接受的盐。

7.如权利要求6所述的方法，其中

R^1a和R^1c各自为氯、R^1b是氟、氯或氢；

R³是-CH₂S(O)₂CH₃或硫杂环丁-3-基-1,1-二氧化物；

其立体异构体及其兽医学可接受的盐。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述手性奎宁-基催化剂选自：

9.如权利要求8所述的方法，其中所述手性奎宁-基催化剂选自：

(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-溴化鎓；或

(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-氯化鎓。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述手性奎宁-基催化剂是(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁环-1-溴化鎓。

11.选自以下的化合物：

3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-二苯甲基-3-(4-溴苯基)氮杂环丁-3-醇；

3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-二苯甲基-3-(4-溴苯基)-3-氟代氮杂环丁烷；

3-(4-乙酰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-乙酰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-(4-(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮；

3-(4-乙酰基苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-(4-乙酰基苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；

1-(4-(1-二苯甲基-3-氟代氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮；

12.选自以下的化合物：

3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

13.如权利要求12所述的化合物，选自以下：

14.如权利要求12所述的化合物，其是(R)-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。