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CN104168958A - 可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺 - Google Patents

可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺 Download PDF

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CN104168958A
CN104168958A CN201280063423.7A CN201280063423A CN104168958A CN 104168958 A CN104168958 A CN 104168958A CN 201280063423 A CN201280063423 A CN 201280063423A CN 104168958 A CN104168958 A CN 104168958A
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methyl ester
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K.费内加德
M.杰斯森
R.林戈姆
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Abstract

可用于治疗癌症、炎症和炎症性障碍的式(I)的化合物和含有所述化合物的药物组合物。

Description

可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺
技术领域
本发明涉及新颖的磺酰胺衍生物、包含这些衍生物的药物组合物、它们的制备方法、以及用于在诊断方法、预防或治疗（例如用于治疗炎症和癌症）中使用的磺酰胺衍生物。
背景技术
在二十世纪二十年代，Otto Warburg首次提出葡萄糖的非氧化代谢作为肿瘤的独特特征(Warburg, (1930) Ueber den stoffwechsel der tumoren (London: Constable); Warburg, (1956) Science 123, 309-314)。该假设此后已经引起了重大兴趣，尽管机理联系在以后的近100年来仍然在研究中。现在，使用18F-2-脱氧葡萄糖摄取的PET成像作为实体瘤的诊断工具，肿瘤的高葡萄糖流量在临床上得到利用。
最近，癌细胞的能量加工已经受到新关注(例如Vander Heiden, 等人, 2009, Science 324, 1029)。据报道，由改变的肿瘤代谢引起的低氧微环境和由此导致的乳酸盐积累会预测转移潜力和治疗抗性，并从而预测癌症患者的存活(Brown, (1999) Cancer Res. 59, 5863-5870; Walenta& Mueller-Klieser, (2004) Semin. Radiat. Oncol. 14, 267-274; Walenta等人, (2004) Curr.Med. Chem. 11, 2195-2204)。
因此，对低氧的和/或酸中毒的肿瘤区域的靶向，已经作为抗增生性治疗的补充受到关注(关于综述，参见例如Pan &Mak, (2007) Sci. STKE 381, pe14; Bache等人, (2008) Curr. Med. Chem. 15, 322-338)。
已知的糖酵解抑制剂包括尤其是靶向2-脱氧葡萄糖和2-溴-丙酮酸的己糖激酶(Liu等人, (2001) Biochemistry 40, 5542-5547; Liu等人(2002) Biochem. Pharmacol. 64, 1745-1751; Xu等人, (2005) Cancer Res. 65, 613-621; Ramanathan等人, (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 5992-5997)。果糖-2,6-二磷酸(F-2,6-P2)通过解除磷酸果糖激酶-1的ATP抑制而在葡萄糖代谢中起调节作用。F-2,6-P2的水平受双功能酶家族6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFKFB1-4)调节。
在这4种同工酶中，主要是PFKFB3和PFKFB4由于在癌症中起作用而使人特别感兴趣。经证实，针对PFKFB3的反义治疗会在体内减慢肿瘤生长速率(Chesney等人, (1999) Proc.Natl. Acad. Sci. USA 96, 3047-3052)。类似地，证实了siRNA处理过的成纤维细胞的减少的锚着非依赖性的生长(Telang等人, (2006) Oncogene 25, 7225-7234)。以下报道指示炎症和增强的糖酵解之间的关联以及PFKFB3抑制剂的充当抗炎剂的可能潜力：IL-6-STAT3途径可以通过PFKFB3的诱导而增强糖酵解(Ando等人. J Nippon Med Sch (2010), 77, (2), 97-105)。使用小分子3-(3-吡啶基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3PO)的新近研究进一步支持该可能性，所述小分子以前被证实会减少转化的细胞的F-2,6-P2合成、葡萄糖摄取和增殖(参见下面)。Telang等人证实，3PO会在体外减弱T细胞活化和在体内抑制T细胞依赖性的免疫，从而指示PFKFB3的小分子抑制剂可以被证实为有效的T细胞免疫抑制剂(Telang等人, (2012) Journal of Translational Medicine 2012, 10:95)。此外，低氧是类风湿性关节炎(RA)滑膜中的显著特征，并诱导PFKFB3和PFKFB4的表达的显著变化(Del Rey等人, (2010) Arthritis & Rheumatism 62, 3584–3594)。
据报道，PFKFB4蛋白对低氧具有强应答(Minchenko等人, (2004) FEBS Lett. 576, 14-20)；Minchenko等人, (2005), Biochemie 87, 1005-1010; Bobarykina等人, (2006), Acta Biochemica Polonica 3, 789-799). US2010/0267815 A1)。Minchenko等人证实了与对应的非恶性组织相应物相比，PFKFB4 mRNA在恶性乳腺癌和结肠癌中增加的表达。近年来，Telang等人证实了在用siRNA沉默PFKFB4以后降低的F-2,6-P2和乳酸盐水平以及减少的肿瘤生长(Telang, S. 等人, (2010)。PFKFB4作为抗肿瘤剂开发的潜在靶标的其它支持来自将PFKFB4鉴别为前列腺癌中的重要调节剂的功能性代谢筛选(Ros等人(2012) Cancer Discov. 2(4):328-43)。
仅已经鉴别出PFKFB3和PFKFB4的激酶活性的小量特异性抑制剂。在一项研究中，使用烷基化抑制剂N-溴乙酰基乙醇胺磷酸盐作为工具来研究PFKFB3的激酶和磷酸酶结构域的结合位点，并证实了会不可逆地灭活PFK-2(Sakakibara等人(1984),J. Bio Chem 259, 14023-14028)。所述化合物是PFK-2关于F6P的竞争性抑制剂，却是关于ATP的非竞争性抑制剂。该化合物的类似物N-(2-甲氧基乙基)-溴乙酰胺、N-(2-乙氧基乙基)-溴乙酰胺和N-(3-甲氧基丙基)-溴乙酰胺已经表现出体内活性，P388移植的BDF1小鼠具有增加的存活率(Hirata等人(2000) Biosci. Biotechnol. Biochem. 64, 2047-2052)。
Kim等人描述了PFKFB3*ADP*磷酸烯醇丙酮酸复合物的晶体结构(Kim等人(2007), J. Mol. Biol. 370, 14-26)。该文章也描述了PFKFB3*AMPPCP*果糖-6-磷酸复合物的晶体结构，其中β,γ-亚甲基-腺苷5′-三磷酸(AMPPCP)构成不可水解的ATP-类似物。近年来，描述了通过虚拟筛选法鉴别出的小分子PFKFB3抑制剂(Chrochet等人(2011), Anal. Biochem. 418, 143-148; Seo等人, (2011), Plosone, 9, e24179和Lee等人(2012) US 2012/0302631)。证实了鉴别的PFKFB3抑制剂会降低F-2,6-P2的水平，从而导致减少的肿瘤生长和增加的细胞死亡。
描述了一种药物样化合物(Clem等人(2008) Mol. Cancer Ther. 7, 110-120; Chesney等人(2008) WO 2008/156783)，其中通过计算方法将3-(3-吡啶基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3PO)鉴别为PFKFB3抑制剂。3PO的施用会减少F-2,6-P2的细胞内浓度、葡萄糖摄取和在体内建立的肿瘤的生长。近年来，被取代的苯并吲哚类被描述为PFKFB3的抑制剂。证实了苯并吲哚类会抑制几种癌细胞系的增殖、抑制葡萄糖摄取以及减少肿瘤模型中的体内肿瘤生长(Chand等人(2011) WO2011/103557A1)。
发明内容
本发明的一个目的是，提供用在诊断方法、炎症或癌症的预防和治疗中的化合物。
本发明的另一个目的是，提供用于抑制癌细胞和免疫感受态细胞的代谢以调节疾病的化合物。
本发明的另一个目的是，提供用于抑制癌细胞和免疫感受态细胞的葡萄糖代谢以调节疾病的化合物。
本发明的一个目的是，提供影响细胞中的F-2,6-P2水平的化合物。
因而，根据第一方面，提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
n是0或1；
A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；
R1选自：H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
其中，R1、R2和R3不都是氢；
每个R4独立地选自：H、卤素、单环的C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自：卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
Ra选自：H和C1-C6烷基羰基；
Rb选自：H，C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元，且任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团；
其中，Ra和Rb不都是H；
每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；和5或6元碳环基氧基或杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代；
每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；碳环基-C0-C4烷基；杂环基-C0-C4烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6仲或叔氨基；卤素；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中任意碳环基和杂环基是5或6元；
其中，所述化合物不是
5-(N-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)氨磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸，
2-羟基-4-(4-丙基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
4-(4-乙基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(4-丁基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(3-溴苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(4-(叔丁基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(3-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
4-(3-氟苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯，
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸苯酯，
4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸苯酯，
2-羟基-4-(4-(4-氧代-1,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸，
2-羟基-4-(3-(甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(3-(哌啶-1-羰基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
3-(N-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸，
4-((3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，或者
4-(4,5-二氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯。
在一个实施方案中，A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且当A是-CR4=CR4-或-CR4=N-时，R2和R3之一，例如R2，选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在另一个实施方案中，A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且当A是O或S时，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
在另一个实施方案中，R3选自：H；卤素；和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在另一个实施方案中，R2选自：H；卤素；C1-C6烷基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在另一个实施方案中，R2选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
使用因特网检索工具SciFinder，在数据库检索中发现了放弃的在式(I)的范围内的化合物。但是，就这些化合物中的大多数而言，没有发现指示的特定用途；具体地，没有指示它们曾经被用于在治疗中使用，仅有几个例外：
因此，本发明的另一个目的是，提供用于在治疗中使用的如上文定义的式(I)的化合物，其中，所述化合物不是：
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯，
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸苯酯，或者
2-羟基-4-(4-(4-氧代-1,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)苯基-磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
本发明的另一个目的是，提供用于治疗炎症、炎症性障碍或癌症的如上文定义的式(I)的化合物，其中，所述化合物不是2-羟基-4-(4-(4-氧代-1,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]-三嗪-8-基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
此外，提供了一种药物组合物，其包含如本文中定义的化合物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
因而，本发明提供了一种通过调节F-2,6-P2水平来诊断、预防和治疗癌症和炎症的方法和用在这样的方法中的化合物。
本发明的化合物可以充当F-2,6-P2水平的调节剂。在某些实施方案中，如在下述的常规测定中所试验的，上式的化合物可以表现出与约50nM至约25µM（例如，约100nM至约10µM、约200nM至约5µM、或约500nM至约1µM或更低浓度）的IC50对应的F-2,6-P2水平调节活性。
尽管不希望受理论约束，据信，由于它们的F-2,6-P2水平调节活性，可以将本文所述化合物用于例如治疗或预防癌症和炎症和/或治疗与癌症和炎症有关的障碍。
特别感兴趣的是，通过例如PET研究鉴别出的、具有与正常非肿瘤组织相比升高的葡萄糖摄取的肿瘤。这些肿瘤包括、但不限于：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、血液学癌症和黑素瘤。
本发明的另一个目的涉及用作药物、特别是用于治疗癌症和炎症的式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗或预防与不希望的F-2,6-P2水平有关的疾病、障碍或病症(例如，炎性障碍和癌症)的方法。所述方法包括给受试者(例如，有此需要的受试者，例如，哺乳动物；例如，人；例如，具有一种或多种本文描述的疾病或障碍的人，被鉴别为具有一种或多种本文描述的疾病或障碍的人，处于具有一种或多种本文描述的疾病或障碍的风险中的人，或者被鉴别为处于具有一种或多种本文描述的疾病或障碍的风险中的人)施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗或预防癌症和炎症的方法，所述方法包括：给受试者(例如，需要如本文中所述的这种治疗的受试者)施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗或预防(例如，治疗)癌症的方法，所述方法包括：给受试者(例如，需要如本文中所述的这种治疗的受试者)施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在某些实施方案中，所述受试者可以是需要如本文中所述的这种治疗的受试者。鉴别需要这种治疗的受试者，可以是受试者或健康护理专业人员的判断，且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如通过试验或诊断方法可测量的)。在某些实施方案中，所述受试者可以是哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者是人。
在另一个方面，本发明涉及式I的化合物(例如，作为药物或者)在制备含有式I的化合物的药物中的用途，所述药物用在如本文中所述的与不希望的F-2,6-P2水平有关的疾病、障碍或病症的诊断方法、治疗或预防(例如，治疗)中。
在一个方面，本发明涉及本文描绘的任意式的化合物(包括其药学上可接受的盐)(例如，具有式I的化合物或其亚属)，包括本文描述的具体化合物)；或包含本文描绘的任意式的化合物(包括其药学上可接受的盐) (例如，具有式I的化合物或其亚属)，包括本文描述的具体化合物)的组合物或制剂(例如，药物组合物或制剂)。在某些实施方案中，所述组合物或制剂可以进一步包括药学上可接受的佐剂、载体或稀释剂。任意这样的化合物可以用在本文所述的方法中。
附图说明
图1的图表示了与顺铂组合的实施例27的化合物对胃肿瘤细胞系NUGC-3的细胞增殖的生长抑制作用(72h)。
图2的图表示了实施例27和实施例82的化合物各自对胃肿瘤细胞系NUGC-3的细胞增殖的生长抑制作用(72h)。
图3的图表示了实施例183的化合物对NMRI裸鼠中的Mia-Paca 2异种移植物的肿瘤生长抑制作用。
图4的条形图表示了腹膜内施用以后30分钟，实施例183的未结合的血浆浓度。
具体实施方式
以下定义将适用于本说明书和所附权利要求书中。
“药学上可接受的”是指，可用于制备通常安全的、无毒的并且既不是在生物学上不希望的也不是在其它方面不希望的药物组合物，且包括可用于兽医学应用以及人药物应用。
本文中使用的“治疗”包括：预防提及的障碍或病症，或改善或消除已经建立的障碍。
本文中使用的“诊断”包括，在多种替代方案可行的情况下，用于鉴别实体的存在的系统性的/诊断性的方法；其要么帮助选择可能受益于治疗的患者，要么帮助定义可能对特定患者有益的物质/疗法的组合。
“有效量”表示，给治疗的受试者提供治疗效果的化合物的量。所述治疗效果可以是客观的(即，通过某种试验或标志物可测量的)或主观的(即，受试者给出效果的指示或感知效果)。
在本文的实施方案中提及的“式I”的化合物也包括本文描绘的任意式的化合物。
在本文中在变量的任意定义中列出的化学基团列表包括作为任意单个基团或列出的基团的组合的该变量的定义。在本文中列出的变量的一个实施方案包括作为任意单个实施方案或与任意其它实施方案或其部分组合的该实施方案。
本文中使用的术语“碳环基”表示在环结构中仅含有碳原子的环状基团，而术语“杂环基”表示在环结构中不仅含有碳原子、而且含有至少一个其它原子（例如氮、硫或氧原子）的环状基团。就本发明的目的而言，且除非另外指出或从上下文显而易见，术语“碳环基”和“杂环基”不应解释为包括在环中含有氧代基团的环状基团，诸如在例如环己-2,5-二烯酮、环己烷酮或3H-吡咯-3-酮中。
本文中关于任意碳环基或杂环基使用的术语“单环”表示，仅含有一个环的环状基团。术语“二环”表示，含有2个彼此稠合的环的环状基团。
本文中使用的术语“氧代基团”表示式的基团。
在环中含有氧代基团的环状基团包含至少一个作为氧代基团的碳原子的环碳原子。
除非另外指出或从上下文显而易见，本文提及的任意环基可以是碳环基或杂环基、饱和的或不饱和的、和芳族的或非芳族的。因而，环己基、环己烯基和苯基都是单环C6碳环基的例子。
本文中使用的术语“芳族”表示具有芳香特性的不饱和的环状(碳环或杂环)基团，而本文中使用的术语“非芳族”表示，可以是不饱和的、但是不具有芳香特性的环状基团。
在本文提及的二环环系中，彼此稠合的2个环可以都是饱和的或都是不饱和的，例如都是芳族的。所述环也可以具有不同的饱和度，并且一个环可以是芳族的，而另一个环是非芳族的。所述环也可以包含不同数目的原子，例如一个环是5元，另一个环是6元，从而一起形成9元二环的环。
在本文提及的二环杂环基(或杂环或杂环基团等)中，一个或两个环可以含有一个或几个（例如1、2、3或4个）杂原子。根据本发明的杂原子是指N、O和S。
本文提及的n元环状基团含有n个环(或环状)原子。
根据本发明的芳族杂环基团的例子是吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、喋啶基等。
如本文中使用的，且除非另外指出，术语“非芳族杂环”或“非芳族杂环基”表示含有一个或多个杂原子的非芳族环状基团或残基，所述杂原子优选地选自N、O和S，诸如二氢吡咯基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢-2H-噻喃基和三硫杂环己基等。
非芳族杂环的其它例子是二环基残基，也包括含有一个芳族环和一个非芳族环的那些残基，例如吲哚啉基、色满基、硫代色满基、二氢苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基等。
术语Cn表示含有n个碳原子的残基或基团。
术语Cn-Cm（其中m>n）表示含有n、n+1、n+2、…或m个碳原子的残基或基团。
因而，术语C1-C6烷基表示可以含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基残基。
术语C0烷基表示共价键。因而，例如术语碳环基-C0烷基表示碳环基。
根据本发明的具有1-6个C的烷基基团(即C1-C6烷基)可以是支链或直链，例如选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。
根据本发明的任意C1-C6烷基更具体地可以选自C1-C5烷基，例如选自C1-C4烷基，选自C1-C3烷基，选自C1-C2烷基，或选自甲基。
根据本发明的烯基基团是包含至少一个在任意2个邻近碳原子之间的双键的直链或支链烃基，例如包含1个双键的直链或支链烃基。
如本文中使用的，且除非另外指出，术语“卤素”(或“卤”)是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
根据本发明的任意卤素具体地可以选自F、Cl和Br，例如选自F和Cl，或选自F。
术语碳环基氧基表示RO-类型的残基，其中R是碳环基基团。苯氧基是碳环基氧基残基的一个例子。
术语苯氧基表示残基。
术语杂环基氧基表示RO-类型的残基，其中R是杂环基基团。
术语烷氧基表示RO-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语C1-C6烷氧基-C0-C3烷基表示C1-C6烷氧基(当C0-C3烷基是C0烷基时)或被C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基残基。
术语烷氧基羰基表示ROC(O)-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语羧基表示残基HO(O)C-。
术语烷硫基表示RS-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语氨基表示残基H2N-。
术语羟基表示残基HO-。
术语羟基-C0-C6烷基表示选自羟基(即羟基-C0烷基)和被羟基取代的C1-C6烷基残基的残基。所述羟基可以连接在烷基残基的任意碳原子处，且所述烷基残基可以是支链或直链。例如，羟基-C1烷基是羟基甲基。
术语仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基表示仲或叔烷基氨基，其中至少一个烷基被羟基取代。
术语羟基-C1-C6烷氧基表示C1-C6烷氧基，其中所述烷基基团被羟基取代。
术语羟基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基表示被羟基-C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
术语氰基表示残基NC-。
术语苄基表示残基，其中该残基也可以被称作苯基甲基。
“被至少一个卤素取代的烷基”是指式CnXpH(2n+1-p)-的烷基残基，其中Xp表示p个独立地选择的卤素原子，所述卤素原子在相同或不同的碳原子处替代烷基残基CnH2n+1-的p个氢原子。被至少一个卤素取代的烷基的一个例子是三氟甲基。被至少一个卤素取代的烷基可以是形成另一个残基的一部分的基团，诸如在三氟甲氧基或二氟甲氧基中。
术语三氟甲基表示残基CF3-。
术语三氟甲氧基表示残基CF3O-。
术语二氟甲氧基表示残基CHF2O-。
术语仲烷基氨基表示RHN-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语叔烷基氨基表示RR´N-类型的残基，其中R和R´各自是独立地选择的烷基基团。
术语氨甲酰基表示残基NH2C(O)-。
术语仲烷基酰氨基表示RHNC(O)- 类型的残基，其中R是烷基基团。
术语叔烷基酰氨基表示RR´NC(O)- 类型的残基，其中R和R´各自是独立地选择的烷基基团。
术语烷基羰基氨基表示RC(O)NH-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语烷氧基羰基氨基表示ROC(O)NH-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基表示类型的残基，其中R和R’是独立地选择的C1-C6烷基基团。
术语(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基表示类型的残基，其中R是C1-C6烷基基团，且R’是5或6元碳环基或杂环基。
术语(C1-C6烷氧基羰基)(苯基)氨基表示类型的残基，其中R是C1-C6烷基基团。
术语苯甲酰基表示残基。
术语碳环基羰基氨基表示RC(O)NH-类型的残基，其中R是碳环基团，例如芳族碳环基团诸如苯基。
术语碳环基羰基氨基-C0-C2烷基表示选自碳环基羰基氨基(即碳环基羰基氨基-C0烷基)、碳环基羰基氨基甲基(即碳环基羰基氨基-C1烷基)或碳环基羰基氨基乙基(即碳环基羰基氨基-C2烷基)的残基。
术语5或6元碳环基氨基表示RNH-类型的残基，其中R是如上文定义的碳环基，且是5或6元。一个例子是苯基氨基，即残基。
术语5或6元或杂环基氨基表示RHN-类型的残基，其中R是如上文定义的杂环基，且是5或6元。一个例子是吡啶基氨基。
术语烷基羰基表示RC(O)- 类型的残基，其中R是烷基基团。
术语乙酰基表示式CH3C(O)-的烷基羰基残基。
术语环状氨基表示RR´N-类型的残基，其中R和R´与它们所连接的氮原子一起形成含氮环。环状氨基的一个例子是哌啶-1-基。
术语任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的环状氨基表示RR´N-类型的残基，其中R和R´与它们所连接的氮原子一起形成含氮环，且其中R和R´中的至少一个含有形成环的一部分的杂原子，例如O或N。在环中含有另外的杂原子的环状氨基的例子是吗啉代和哌嗪基。当所述另外的杂原子是氮时，该氮可以被C1-C6烷基（例如C1-C3烷基，例如甲基）取代。
术语环状氨基羰基表示RR´N-C(O)- 类型的残基，其中RR´N-是如上文定义的环状氨基。
术语烷基磺酰基表示RS(O)2-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语烷基磺酰基氨基表示RS(O)2NH-类型的残基，其中R是烷基基团。
术语硝基表示残基-NO2。
术语羧基-C0-C6烷基表示羧基(即羧基-C0烷基)和被羧基取代的C1-C6烷基。
术语C1-C6烷基羰基氧基表示类型的残基，其中R是C1-C6烷基。
术语C1-C6烷氧基羰基氧基表示类型的残基，其中R是C1-C6烷基。
术语(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基表示类型的残基，其中R和R’是独立地选择的C1-C6烷基基团。
术语C1-C6烷氧基羰基氨基表示类型的残基，其中R是C1-C6烷基。
术语苯基氨甲酰基表示残基。
术语C1-C6烷基亚磺酰基表示残基，其中R是C1-C6烷基。
根据一个方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
。
在某些实施方案中，在式(I)的化合物中，R1、R2、R3、Ra和n如上文所定义，且
Rb选自：H，C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元，且任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团；
其中，Ra和Rb不都是H；
每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；和5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代；且
每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6仲或叔氨基；卤素；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
在式(I)的化合物中，含有基团A的环(“A-环”)通过磺酰胺基团-NHS(O)2(CH)n-连接至RaO, RbOOC-二取代的苯基环。取决于磺酰胺基团与A-环的连接点，式(I)的化合物可以由式(Ia)或(Ib)表示：
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物。
在一些其它的实施方案中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物。
在某些实施方案中，A是S，式(I)的化合物则可以由式(IA)表示
。
在某些实施方案中，式(IA)的化合物由式(IAa)表示
。
在一些其它的实施方案中，式(IA)的化合物由式(IAb)表示
。
在某些实施方案中，A是O，式(I)的化合物则可以由式(IB)表示
。
在某些实施方案中，式(IB)的化合物由式(IBa)表示
。
在一些其它的实施方案中，式(IB)的化合物由式(IBb)表示
。
在某些实施方案中，在如上文定义的式(I)的化合物中，A是CR4=CR4，式(I)的化合物则可以由式(IC)表示
。
在某些实施方案中，式(IC)的化合物由式(ICa)表示
。
在一些其它的实施方案中，式(IC)的化合物由式(ICb)表示
。
在某些实施方案中，在如上文定义的式(I)的化合物中，A是N=CR4，式(I)的化合物则可以由式(ID)
。
或式(IE)表示
。
在某些实施方案中，式(ID)的化合物由式(IDa)表示
。
在一些其它的实施方案中，式(ID)的化合物由式(IDb)表示
。
在某些实施方案中，式(IE)的化合物由式(IEa)表示
。
在一些其它的实施方案中，式(IE)的化合物由式(IEb)表示
。
应当理解，就本发明的目的而言，除非另外指出或从上下文显而易见，对式(I)的化合物的任意提及意在包括上式(Ia)或(Ib)中的任一个或所述式的由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)或其任意实施方案表示的实施方案中的任一个的化合物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)、(IB)或(IC)的化合物。在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)或(IB)的化合物，例如式(IA)的化合物。在其它实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)或(IC)的化合物。
在一些其它的实施方案中，式(I)的化合物是式(IC)、(ID)或(IE)的化合物，例如式(IC)或(IE)的化合物或式(IC)的化合物。在其它实施方案中，式(I)的化合物是式(ID)或(IE)的化合物，尤其是式(IE)的化合物。例如，在某些实施方案中，所述化合物是式(IDb)或(IEa)的化合物，尤其是式(IEa)的化合物。在一些其它的实施方案中，所述化合物是式(IDa)或(IEa)的化合物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(IAa)、(IAb)、(IBa)、(IBb)、(ICa)、(ICb)、(IDa)或(IEa)的化合物。在一些其它的实施方案中，式(I)的化合物是式(IAa)、(IAb)、(IBa)、(IBb)、(ICa)、(ICb)或(IEa)的化合物。在一些其它的实施方案中，式(I)的化合物是式(IAa)、(IBa)、(ICa)或(IEa)的化合物。在一些其它的实施方案中，式(I)的化合物是式(IAa)、(IBa)或(ICa)的化合物。在其它实施方案中，式(I)的化合物是式(IAa)或(ICa)的化合物。
在一些其它的实施方案中，式(I)的化合物是式(IAb)或(IBb)的化合物。
在式(I)中，将含有基团A的环(“A环”)连接至二取代的苯基环的基团C可以是基团-NHS(O)2-(即n是0)或-NHS(O)2CH2-(即n是1)。优选地，n是0，在该情况下，式(I)被表示为
。
在某些实施方案中，n是1，在该情况下，式(I)被表示为
。
例如，在式(IC)的化合物（诸如式(ICa)的化合物）的某些实施方案中，n是1。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，仅当所述化合物是式(IC)的化合物时，n可以是1。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，仅当所述化合物是式(ICa)的化合物时，n可以是1。
在式(I)的化合物中，R1选自：H；卤素，任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基，例如C1-C3烷基，诸如甲基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基，例如任选地被至少一个卤素取代的C1-C3烷氧基，例如甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R1选自：H, 卤素和C1-C6烷基，例如C1-C3烷基，诸如甲基，其中所述烷基任选地被至少一个卤素取代。例如，R1可以是H、卤素、CH3或CF3；例如H、Cl、Br、CH3和CF3。
在某些实施方案中，R1选自：H和C1-C6烷基，例如C1-C3烷基，诸如甲基。例如，R1可以是H或甲基，例如H。
在某些实施方案中，例如当A是S或O、尤其是S时，R1选自：H和卤素。
在某些实施方案中，例如当A是S或O、尤其是S时，R1选自：卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；诸如卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C3烷基；例如Cl、Br、CH3和CF3；或Cl、Br和CH3。
在某些实施方案中，例如当A是-CR4=CR4-或-CR4=N-时，R1选自：H、F、Cl、CH3和CF3；例如R1是H。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。例如，在式(IA)或(IB)（例如式(IAa)或式(IBa)）的化合物的某些实施方案中，R1是C1-C6烷基；且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，例如苯环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在式(I)的化合物中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
例如，R2和R3可以各自独立地选自：H；卤素，诸如F、Cl和Br，尤其是F和Cl；C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，尤其是甲基；C1-C6烷氧基，诸如C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基，例如甲基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，例如仲或叔C1-C4烷基酰氨基，诸如仲或叔C1-C3烷基酰氨基，例如甲基酰氨基或二甲基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基，例如碳环基羰基氨基-C0-C1烷基或碳环基羰基氨基；任选地在环中含有另外的杂原子的5或6元环状氨基羰基，例如任选地在环中含有一个氧原子的5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷基羰基氨基，例如C1-C4烷基羰基氨基或C1-C3烷基羰基氨基，诸如乙酰氨基；C1-C6烷基磺酰基，诸如C1-C4烷基磺酰基或C1-C3烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，诸如羟基-C0-C4烷基或羟基-C0-C3烷基，例如羟基-C0-C1烷基，例如羟基；C1-C6烷基羰基，诸如C1-C4烷基羰基或C1-C3烷基羰基，例如乙酰基；羧基；C1-C6烷氧基-羰基，诸如C1-C4烷氧基羰基或C1-C3烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氰基；碳环基氧基，诸如苯氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基，诸如碳环基-C0-C2烷基或碳环基-C0-C1烷基，例如苯基或苄基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基，诸如杂环基-C0-C2烷基或杂环基-C0-C1烷基，例如杂环基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素（例如1、2或3个卤素）取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基，例如苯基或5或6元芳族或非芳族杂环基；或者9或10元二环基，例如萘基或者9或10元芳族或非芳族杂环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5（例如1-5个R5或1-4个R5，诸如1、2或3个R5）取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；和杂环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C1烷基；6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；碳环基；和杂环基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；C1-C6烷基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；和杂环基-C0-C3烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；碳环基羰基氨基-C0-C1烷基；烷基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；和碳环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；和碳环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、碳环基-C0-C3烷基、杂环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，R2和R3独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在一些其它的实施方案中，R2和R3之一（例如R2）选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)或(IB)的化合物，尤其是式(IA)的化合物，例如式(IAa)的化合物，且R2和R3之一（例如R2）选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在一些其它的实施方案中，式(I)的化合物是式(IC)、(ID)或(IE)的化合物，尤其是式(IC)的化合物，例如式(IC)的化合物，且R2和R3之一（例如R2）选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在一些其它的实施方案中，R2和R3独立地选自：H、卤素和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在一些其它的实施方案中，R2和R3独立地选自：H和卤素；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
就R2和R3而言，在以上实施方案中的任一个中，任意卤素例如可以选自F、Cl和Br，或F和Cl；且任意C1-C6烷基例如可以选自C1-C4烷基，或C1-C3烷基，例如甲基；任意C0-C3烷基例如可以选自C0-C2烷基，或C0-C1烷基，诸如C0烷基(即直连键)。
应当理解，就本发明的目的而言，且除非另外指出或从上下文显而易见，任选地被至少一个卤素取代的任意烷基可以任选地是残基（即烷氧基或烷基羰基）的一部分。因而，R2和R3可以是例如卤代的烷基、卤代的烷氧基或卤代的烷基羰基等。与任意一个烷基连接的卤素原子的数目可以是例如1、2或3，且可以独立地选自例如F和Cl。例如，任意烷基可以被1、2或3个全部为氟的卤素取代，诸如在三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中。
还应当理解，就本发明的目的而言，且除非另外指出或从上下文显而易见，提及的为5或6元单环基或者9或10元二环基的“任意碳环基或杂环基”也分别包括当作为残基（例如碳环基氧基或碳环基-C2-C3烯基）的基团存在时的碳环基和杂环基。
在某些实施方案中，当R2或R3是任选地被至少一个R5取代的碳环基或杂环基、或者包含任选地被至少一个R5取代的碳环基或杂环基基团的残基时，这样的碳环基是芳族的，和/或任意杂环基是杂芳族的。例如，任意碳环基可以选自苯基和萘基，且任意杂环基可以选自包含一个或几个选自N、O和S的杂原子（1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子）的5-10元杂环基，诸如二氢苯并呋喃基、哌啶基、吡啶基、苯并呋喃基、噻唑基、喹啉基或噻吩基。在某些实施方案中，任意碳环基是芳基，且任意杂环基是杂芳基。
在某些实施方案中，当R2或R3是任选地被至少一个R5取代的9或10元二环碳环基或杂环基时，所述二环碳环基或杂环基包含与另一个环（其可以是芳族或非芳族）稠合的至少一个芳族环（例如至少一个苯基环）。例如，该另一个环可以是苯基或杂环的、非芳族或芳族的5或6元环，例如包含1-3个杂原子，例如1或2杂原子，所述杂原子选自N、O和S，例如N和O。
在某些实施方案中，R2或R3是被至少一个R5（例如1-4个R5；或1-4个R5；或例如1、2或3个R5，尤其是1或2个R5）取代的苯基。
在某些实施方案中，R2或R3选自：苯基、2-羟基苯基、2-(羟基甲基)苯基、2-硝基苯基、2-羟基-5-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-(异丙氧基羰基)苯基、3-乙酰基苯基、3-氨甲酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-氰基苯基、3-(甲基磺酰基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-(甲基磺酰氨基)苯基、4-氨甲酰基苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(二甲基氨甲酰基)苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3,5-二氟苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、2-甲基噻唑-4-基、5-乙酰基噻吩-2-基、吡啶基例如吡啶-4-基、吡啶-3-基、1-哌啶基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-羟基吡啶-3-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-2-基、和喹啉-6-基。
在某些实施方案中，R2和R3不都选自环状(碳环或杂环)基团或包含环状基团。因而，在某些实施方案中，R2是作为或包含环状基团的残基，且R3不是这样的残基，而在一些其它的实施方案中，R3是作为或包含环状基团的残基，且R2不是这样的残基。
例如，在式(ICa)的化合物的某些实施方案中，R2是作为或包含环状基团的残基，且R3不是这样的残基。同样地，在式(IAa)的化合物的某些实施方案中，R2是作为或包含环状基团的残基，且R3不是这样的残基。
在式(ICa)的化合物的某些实施方案中，R3不是(任选地被取代的)苯基。例如，在式(ICa)的化合物的某些实施方案中，当R1、R2和每个R4是氢时，R3不是(任选地被取代的)苯基。在式(ICa)的化合物的一些其它的实施方案中，当R1、R2和每个R4是氢且n是0时，R3不是任选地被取代的苯基。在某些实施方案中，当所述化合物是式(IC)的化合物时，A-环未在磺酰胺基团的对位单取代。在一些其它的实施方案中，当所述化合物是式(IC)的化合物且n是0时，A-环未在磺酰胺基团的对位单取代。
在某些实施方案中，例如在式(ICa)的化合物中，R2如上文所定义，且R3选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，例如在式(ICa)的化合物中，R2如上文所定义，且R3选自：H、卤素、C1-C6烷基和碳环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些特定实施方案中，例如在式(ICa)的化合物中，R2如上文所定义，且R3选自：H、卤素和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在某些实施方案中，例如在式(ICa)的化合物中，R2如上文所定义，且R3选自：H和卤素。
在某些实施方案中，例如在式(ICa)的化合物中，R2如上文所定义，且R3是H。
在某些实施方案中，例如在式(ICa)的化合物中，R3如上文所定义，且R2选自：碳环基氧基、杂环基氧基、碳环基-C0-C3烷基、碳环基-C2-C3烯基、杂环基-C0-C3烷基和杂环基-C2-C3烯基；具体地选自碳环基-C0-C3烷基和杂环基-C0-C3烷基；例如选自碳环基烷基和杂环基；其中任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代。在这些实施方案中，R3例如可以选自R3选自：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨甲酰基、仲或叔C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和氰基；或选自H、卤素和C1-C6烷基；选自H和卤素，或选自H和C1-C6烷基。
在式(IA)或(IB)、尤其是式(IA)的化合物的某些实施方案中，R2如上文所定义，且R3选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在式(IA)或(IB)、尤其是式(IA)的化合物的某些实施方案中，R2如上文所定义，且R3选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在式(IA)或(IB)、尤其是式(IA)的化合物的某些实施方案中，R2如上文所定义，且R3选自：H、卤素、C1-C6烷基、碳环基羰基氨基-C0-C2烷基和碳环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在式(IA)或(IB)、尤其是式(IA)的化合物的其它实施方案中，R2如上文所定义，且R3选自：H、卤素和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
在式(IA)或(IB)、尤其是式(IA)的化合物的其它实施方案中，R2如上文所定义，且R3选自：H和卤素。例如，R2和R3可以选自H和卤素。
R2和R3优选地不都是H。在某些实施方案中，R2如上文所定义，但是R2不是h。
在某些实施方案中，R2和R3如上文所定义，但是R2和R3不与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环。
在一些其它的实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。例如，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成5或6元碳环或杂环芳族环。例如，在某些实施方案中，由R2和R3形成的环是碳环芳族环，例如苯环。在一些其它的实施方案中，由R2和R3形成的环是5或6元杂环芳族或非芳族环，其含有1-4个（例如1、2或3个）选自N、O和S的杂原子，诸如噻二唑，例如1,2,5-噻二唑、噁二唑，例如1,2,5-噁二唑或四氢呋喃环。
在某些实施方案中，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环时，所述环不是吡啶。
在某些实施方案中，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环（所述环任选地被至少一个R5取代）时，所述环是苯基环或5元杂环。
在某些实施方案中，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环时，式(I)的化合物是式(IA)或(IB)的化合物。
在一些其它的实施方案中，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环时，式(I)的化合物是式(IC)的化合物，尤其是式(ICb)的化合物。
当式(I)的化合物是式(IC)、(ID)或(IE)的化合物时，它包含一个或两个独立地选自以下的基团R4：H；卤素，例如F、Cl和Br；单环的C3-C6碳环基，例如苯基；和C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，例如1、2或3个卤素，诸如1、2或3个F。在某些实施方案中，每个R4选自：H、卤素和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。在某些实施方案中，每个R4选自：H和卤素。在其它实施方案中，每个R4选自：H和C1-C6烷基。在某些实施方案中，每个R4选自：H、F、Cl、Br、CH3和CF3。在某些实施方案中，每个R4是H。
当R2和/或R3是环状基团或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环状基团时，这样的环状基团可以任选地被至少一个R5（例如1-5个R5，或1-4个R5，尤其是1、2或3个R5）取代。每个R5独立地选自：卤素，例如F和Cl；C1-C6烷基，例如C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；C1-C6烷氧基，例如C1-C4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基，例如仲或叔C1-C4烷基氨基，诸如二甲基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基，诸如C1-C4烷基羰基氨基，例如乙酰基酰氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，诸如仲或叔C1-C4烷基酰氨基，例如二甲基氨甲酰基和二异丙基氨甲酰基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基，诸如C1-C4烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基例如羟基-C0-C4烷基，诸如羟基和羟基甲基；C1-C6-烷硫基诸如C1-C4烷硫基，例如甲硫基；羧基-C0-C6-烷基，例如羧基-C0-C4烷基，诸如羧基；C1-C6烷氧基羰基，诸如C1-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和异丙氧基羰基；C1-C6烷基羰基诸如C1-C4烷基羰基，例如乙酰基；C1-C6烷基磺酰基，诸如C1-C4烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基，诸如C1-C4烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；诸如在三氟甲基或三氟甲氧基中。
在某些实施方案中，当A是CR4=CR4且n是0时，R2和R3都不是选自：4-羟基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基和2,4-二羟基吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基。
在某些实施方案中，每个R5独立地选自：卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；氨甲酰基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷硫基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
在某些实施方案中，每个R5独立地选自：卤素，例如F和Cl；C1-C6烷基，例如C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；C1-C6烷氧基，例如C1-C4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基，例如仲或叔C1-C4烷基氨基，诸如二甲基氨基；C1-C6烷基羰基氨基，诸如C1-C4烷基羰基氨基，例如乙酰基酰氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，诸如仲或叔C1-C4烷基酰氨基，例如二甲基氨甲酰基和二异丙基氨甲酰基；羟基-C0-C6烷基例如羟基-C0-C4烷基，诸如羟基和羟基甲基；C1-C6-烷硫基诸如C1-C4烷硫基，例如甲硫基；C1-C6烷氧基羰基，诸如C1-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和异丙氧基羰基；C1-C6烷基羰基诸如C1-C4烷基羰基，例如乙酰基；C1-C6烷基磺酰基，诸如C1-C4烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基，诸如C1-C4烷基磺酰基氨基、例如甲基磺酰氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；诸如在三氟甲基或三氟甲氧基中。
在某些实施方案中，每个R5独立地选自：卤素，例如F和Cl；C1-C6烷基，例如C1-C4烷基，诸如甲基和异丙基；C1-C6烷氧基，例如C1-C4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基和异丙氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基，例如仲或叔C1-C4烷基氨基，诸如二甲基氨基；C1-C6烷基羰基氨基，诸如C1-C4烷基羰基氨基，例如乙酰基酰氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，诸如仲或叔C1-C4烷基酰氨基，例如二甲基氨甲酰基；羟基-C0-C6烷基例如羟基-C0-C4烷基，诸如羟基和羟基甲基；C1-C6-烷硫基诸如C1-C4烷硫基，例如甲硫基；C1-C6烷氧基羰基，诸如C1-C4烷氧基羰基，例如异丙氧基羰基；C1-C6烷基羰基诸如C1-C4烷基羰基，例如乙酰基；C1-C6烷基磺酰基，诸如C1-C4烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基，诸如C1-C4烷基磺酰基氨基、例如甲基磺酰氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；诸如在三氟甲基或三氟甲氧基中。
在某些实施方案中，每个R5选自：羟基、C1-C6烷氧基和卤素，例如羟基、C1-C3烷氧基和卤素，诸如羟基、甲氧基和F，尤其是羟基和F。例如，R2或R3、尤其是R2是被1或2个、尤其是2个所述基团（例如2个选自OH和卤素、尤其是OH和F的基团）取代的苯基。在某些实施方案中，R2或R3、尤其是R2是在2和5位被任意这样的R5取代的苯基，例如R2或R3、尤其是R2是5-氟-2-羟基苯基或2,5-二氟苯基，尤其是5-氟-2-羟基苯基。
基团Ra选自：H和C1-C6烷基羰基。在某些实施方案中，Ra选自：H和C1-C4烷基羰基。在一些其它的实施方案中，Ra选自：H和C1-C3烷基羰基，例如选自H和乙酰基。在某些实施方案中，Ra是H。在这些实施方案中，Rb不是H。
在某些实施方案中，Ra是C1-C6烷基羰基，例如C1-C4烷基羰基或C1-C3烷基羰基，例如乙酰基。在这些实施方案中，Rb可以是H或不同于H，例如Rb不同于H。
Rb选自：H，C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元，且任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团。
当Rb是被至少一个R6取代的烷基时，所述烷基可以被例如1、2或3个R6（例如1个R6）取代。
当Rb是在环中包含至少一个氧代基团的5或6元碳环基-C0-C5烷基或杂环基-C0-C5烷基时，它例如可以是在环中包含至少一个氧代基团的杂环基C0-C5烷基，例如在环中包含一个氧代基团的杂环基-C0-C5烷基。在某些实施方案中，Rb可以在环中包含1或2个氧代基团，或在环中包含1个氧代基团。例如，所述环可以是2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基。在某些实施方案中，Rb在环中不包含任意氧代基团。
在某些实施方案中，Rb选自：C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元，且任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团。
在某些实施方案中，Rb选自：H和任选地被至少一个R6取代的C1-C6烷基，例如任选地被至少一个R6取代的C1-C6烷基。
当Rb是C1-C6烷基或被至少一个R6取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基例如可以是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，例如C1-C3烷基，诸如甲基或乙基，例如甲基。
在某些实施方案中，当Rb是C1-C6烷基时，它是未被取代的，例如在某些实施方案中，Rb是C1-C6烷基、或C1-C4烷基、或C1-C3烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，Rb选自：碳环基-C0-C5烷基，例如苯基-C0-C5烷基；杂环基-C0-C5烷基，例如四氢呋喃基-C0-C5烷基、吡咯基-C0-C5烷基或咪唑基-C0-C5烷基；C1-C6烷基；和被至少一个R6（例如1或2个R6，例如1个R6）取代的C1-C6烷基，其中每个R6独立地选自：C1-C6烷氧基，例如C1-C3烷氧基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个（例如1或2个，例如1个）选自C1-C6烷基的取代基（例如至少一个C1-C3烷基）取代。
在某些实施方案中，Rb选自：碳环基-C0-C5烷基，例如苯基-C0-C5烷基；杂环基-C0-C5烷基，例如四氢呋喃基-C0-C5烷基、吡咯基-C0-C5烷基、咪唑基-C0-C5烷基、吡咯烷基-C0-C5烷基、哌啶基-C0-C5烷基；C1-C6烷基；和被至少一个R6（例如1或2个R6，例如1个R6）取代的C1-C6烷基，其中每个R6独立地选自：C1-C6烷氧基，例如C1-C3烷氧基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个（例如1或2个，例如1个）选自C1-C6烷基的取代基（例如至少一个C1-C3烷基）取代。
当Rb是任选地被至少一个R7取代且任选地在环中包含至少一个氧代基团的碳环基-C0-C5烷基时，它例如可以是被至少一个R7取代且任选地在环中包含至少一个氧代基团的碳环基-C0-C4烷基、碳环基-C0-C3烷基、碳环基-C0-C2烷基、或碳环基-C0-C1烷基，其中所述碳环基例如可以是苯基。
在某些实施方案中，当Rb是任选地被至少一个R7取代的碳环基-C0-C5烷基时，Rb是苯基-C0-C5烷基、苯基-C0-C4烷基、苯基-C0-C3烷基或苯基-C0-C2烷基，例如苄基或苯基，其中所述苯基环任选地被至少一个R7取代。
在某些实施方案中，Rb是任选地被至少一个R7取代的苯基。在一些其它的实施方案中，Rb是任选地被至少一个R7取代的苄基。
当Rb是任选地被至少一个R7取代且任选地在环中包含至少一个氧代基团的杂环基-C0-C5烷基时，它例如可以是任选地被至少一个R7取代且任选地在环中包含至少一个氧代基团的杂环基-C0-C4烷基、杂环基-C0-C3烷基、杂环基-C0-C2烷基或杂环基-C0-C1烷基。在该情况下，所述杂环基例如可以含有1-4个选自N、O和S（例如N和O）的杂原子。例如，所述杂环基可以是任选地在环中包含氧代基团的四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基或二氧杂环戊烯基，诸如在2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基中。在其它实施方案中，所述杂环基选自：四氢呋喃基、吡咯基和咪唑基。在其它实施方案中，所述杂环基选自：四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基，例如咪唑-1-基、吡咯烷基和哌啶基。在一个特定实施方案中，所述杂环基选自：吡咯基和咪唑基。在另一个特定实施方案中，所述杂环基是四氢呋喃基。
在某些实施方案中，Rb是2-硝基-1H-咪唑-5-基-C0-C3烷基或2-(甲基亚磺酰基)-1H-咪唑-5-基)-C0-C3烷基，例如(2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基或2-(甲基亚磺酰基)-1H-咪唑-5-基)甲基。在某些实施方案中，1所述H-咪唑-5-基在1-位被基团R7（例如选自C1-C6烷基（诸如C1-C3烷基，例如甲基）的基团R7）取代。例如，Rb可以是1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基-C0-C3烷基，例如1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基甲基。
在某些实施方案中，Rb是1H-咪唑基。在其它实施方案中，Rb是1H-咪唑-5-基。
在某些实施方案中，当Rb是任选地被至少一个R7取代的碳环基-C0-C5烷基或杂环基-C0-C5烷基时，所述环基在环中不含有任意氧代基团。
在某些实施方案中，Rb选自：H、碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团。
在一些其它的实施方案中，Rb选自：H和碳环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团。在其它实施方案中，Rb是碳环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团
在某些实施方案中，Rb选自：H和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团，例如Rb是杂环基-C0-C5烷基。在其它实施方案中，Rb是杂环基-C0-C5烷基，例如Rb是杂环基-C0-C5烷基。
在某些实施方案中，Rb选自：H；C1-C6烷基；被至少一个基团R6取代的C1-C6烷基，所述基团R6选自C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷氧基、仲或叔C1-C6烷基氨基、仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基、任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基（且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代）和氨甲酰基；苯基-C0-C5烷基，其中所述苯基任选地被至少一个R7取代，和5或6元杂环基-C0-C5烷基，其中所述杂环基任选地被至少一个R7取代且任选地在环中含有一个氧代基团。
在某些实施方案中，Rb选自：H；C1-C6烷基；被至少一个基团R6取代的C1-C6烷基，所述基团R6选自C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基、仲或叔C1-C6烷基氨基、仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基、任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基（且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代）和氨甲酰基；苯基-C0-C5烷基，其中所述苯基任选地被至少一个R7取代；5或6元杂环基-C0-C5烷基；5或6元碳环基氨基；5或6元杂环基氨基；5或6元碳环基氧基；和5或6元杂环基氧基；其中任意碳环基或杂环基是任选地被至少一个R7取代且任选地在环中含有一个氧代基团。
例如，Rb可以选自：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-羟丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、四氢呋喃-3-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-氨基-2-氧代乙基、3-吗啉代丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙基、3-(1H-吡咯-1-基)丙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-(1H-吡咯-1-基)乙基、苯基和苄基。
例如，Rb可以选自：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-羟丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、四氢呋喃-3-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-氨基-2-氧代乙基、3-(叔-丁氧基羰基)氨基)丙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、1-甲基-3-吗啉代丙基、3-(2,6-二甲基吗啉代)丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡咯烷-3-基、2-甲氧基-1-甲基乙基、1-(甲氧基甲基)丙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、2-甲氧基丁基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙基、3-(1H-吡咯-1-基)丙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-(1H-吡咯-1-基)乙基、(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基、1-苄基吡咯烷-3-基、1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙基、2-(3-氨甲酰基苯氧基)乙基、3-(吡啶-3-基氨基)丙基、3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基、3-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]丙基、2-苯氧基乙基、苯基和苄基。
更具体地，Rb可以选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、四氢呋喃-3-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-吗啉代丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(1H-吡咯-1-基)丙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-(1H-吡咯-1-基)乙基、苯基和苄基。
更具体地，Rb可以选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-羟丙基、四氢呋喃-3-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-(叔-丁氧基羰基)氨基)丙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、1-甲基-3-吗啉代丙基、3-(2,6-二甲基吗啉代)丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡咯烷-3-基、2-甲氧基-1-甲基乙基、1-(甲氧基甲基)丙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、2-甲氧基丁基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、3-(1H-吡咯-1-基)丙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-(1H-吡咯-1-基)乙基、(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基、1-苄基吡咯烷-3-基、1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙基、2-(3-氨甲酰基苯氧基)乙基、3-(吡啶-3-基氨基)丙基、3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基、3-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]丙基、2-苯氧基乙基、苯基和苄基。
在某些实施方案中，Rb选自：H、C1-C6烷基和被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，例如H、C1-C6烷基和被C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基（诸如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基。例如，Rb可以选自：H、C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，尤其是甲基；和被C1-C6烷氧基（例如C1-C4烷氧基，或C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，尤其是乙基。
在某些实施方案中，Rb选自：C1-C6烷基和被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，例如H、C1-C6烷基和被C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基（诸如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基。例如，Rb可以选自：H、C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，尤其是甲基；和被C1-C6烷氧基（例如C1-C4烷氧基，或C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，尤其是乙基。
在某些实施方案中，Rb选自：H和被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；例如H和被C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基（诸如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基。例如，Rb可以选自：H和被C1-C6烷氧基（例如C1-C4烷氧基，或C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如乙基。在这些实施方案中，所述烷基基团可以被一个或几个烷氧基基团（例如1或2个烷氧基基团）取代。因而，Rb例如可以选自被1或2个甲氧基或乙氧基取代的C2-C5烷基，例如C2-C4烷基，诸如在2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙烷-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-甲氧基丁基、1,3-二甲氧基丙烷-2-基、1,3-二乙氧基丙烷-2-基等中。
在某些实施方案中，Rb选自：H和被羟基取代的C1-C6烷基。例如，Rb可以选自：H和被一个或几个羟基基团（例如1或2个羟基基团，尤其是1个羟基基团）取代的C1-C6烷基，例如C2-C6烷基，诸如C2-C5烷基或C2-C4烷基，例如乙基或丙基。在某些实施方案中，Rb是羟基-C1-C6烷基，诸如羟基-C2-C6烷基或羟基-C2-C5烷基，例如羟基-C2-C4烷基，诸如羟乙基或羟丙基。
在某些实施方案中，Rb如上文所定义，但是不是H。
例如，Rb可以选自：C1-C6烷基和被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，例如C1-C6烷基和被C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基（诸如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基。具体地，Rb可以选自：C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，尤其是甲基；和被C1-C6烷氧基（例如C1-C4烷氧基，或C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基）取代的C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，尤其是乙基。
在式(I)的化合物中，每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；和5或6元碳环基氧基或杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代。
在某些实施方案中，每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；和5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代。
在某些实施方案中，每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；苯甲酰基，其中所述苯基任选地被至少一个R8取代；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(苯基)氨基，其中所述苯基任选地被至少一个R8取代；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；苯基氨甲酰基，其中所述苯基任选地被至少一个R8取代；和5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
在某些实施方案中，每个R6独立地选自：氨甲酰基、氨基、仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基、(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基和C1-C6烷氧基羰基氧基。
在一些其它的实施方案中，每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；氨甲酰基、仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中，每个R6是羟基。
在一些其它的实施方案中，每个R6独立地选自：C1-C6烷氧基，例如C1-C3烷氧基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个（例如1或2个，例如1个）选自C1-C6烷基的取代基（例如至少一个C1-C3烷基）取代。这样的环状氨基基团的例子是吗啉基和哌嗪基。
在一些其它的实施方案中，每个R6选自：C1-C6烷基羰基氧基、5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；C1-C6烷氧基羰基氧基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代。
在一个实施方案中，每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代。
在另一个实施方案中，每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧基羰基氨基；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；和5或6元碳环基氧基或杂环基氧基。
在某些实施方案中，5所述或6元环状氨基是吗啉基，其优选地通过与吗啉基环的氮原子的键连接至Rb。例如，R6是吗啉基，其优选地通过吗啉基环的氮原子连接至C1-C5烷基，例如C2-C5烷基或C3-C5烷基，尤其是C3-C4烷基；例如Rb是吗啉代-3-丙基或吗啉代-4-丁基。
在一些其它的实施方案中，每个R6独立地选自：C1-C6烷基羰基氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；和5或6元环状氨基羰基。
在某些实施方案中，每个R6独立地选自：C1-C6烷氧基，例如C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基。
每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；碳环基-C0-C4烷基；杂环基-C0-C4烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6仲或叔氨基；卤素；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中任意碳环基和杂环基是5或6元。
在某些实施方案中，每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基；羟基-C0-C3烷基，诸如羟基C0-C2烷基，例如羟基或羟基甲基；C1-C6烷氧基，诸如C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基，例如甲氧基；C1-C6烷基亚磺酰基，例如C1-C4烷基亚磺酰基，诸如甲基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6仲或叔氨基，诸如C1-C4仲或叔氨基，或C1-C3仲或叔氨基，例如甲基氨基或二甲基氨基；卤素，诸如F或Cl，例如F；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基-C0-C3烷基，诸如仲或叔C1-C4烷基酰氨基-C0-C3烷基，或C1-C3烷基酰氨基-C0-C3烷基，其中所述C0-C3烷基基团例如可以是C0-C1基团或C0(即直连键)；C1-C6烷基羰基氨基；诸如C1-C4烷基羰基氨基或C1-C3烷基羰基氨基；例如乙酰氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代，诸如任选地被至少一个C1-C6烷基取代的哌啶基或吗啉基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
当R7或R8是任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基时，它例如可以在环中含有另外的杂原子。当所述环状氨基被至少一个C1-C6烷基取代时，它例如可以被1、2或3个C1-C6烷基（例如一个C1-C6烷基）取代，其中任意C1-C6烷基可以是例如C1-C3烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，任意R7和R8独立地选自：C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基；羟基-C0-C3烷基，诸如羟基C0-C2烷基，例如羟基或羟基甲基；C1-C6烷氧基，诸如C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基，例如甲氧基；卤素，诸如F或Cl，例如F；氨基和C1-C6仲或叔氨基，诸如C1-C4仲或叔氨基或C1-C3仲或叔氨基，例如甲基氨基或二甲基氨基。
在某些实施方案中，任意R7和R8独立地选自：C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基；羟基-C0-C3烷基，诸如羟基C0-C2烷基，例如羟基或羟基甲基；C1-C6烷氧基，诸如C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基，例如甲氧基；和卤素，诸如F或Cl，例如F。
在某些实施方案中，任意R7和R8独立地选自：卤素和C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基。
在某些实施方案中，任意R7和R8独立地选自：C1-C6烷基，诸如C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基。
在某些实施方案中，R7不存在。在一些其它的实施方案中，R8不存在。在其它实施方案中，R7和R8都不存在。
在一个实施方案中，提供了一种化合物，其选自根据实施例1-4、7-21、24-26、28-29、31-35、37-137、140-144、146-232的化合物，或选自其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种化合物，其选自根据实施例1-4、7-21、24-26、28-29、31-35、38-49、52-92、94-111、113-134、136-137、140、142-143、149-150、152-232的化合物，或选自其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种用于在治疗中使用的化合物，其选自上述化合物中的任一种，以及选自根据实施例5、6、22、23、27、30、36、138、139和145的化合物，或选自其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种用于在治疗中使用的化合物，其选自上述化合物中的任一种，以及选自根据实施例5、6、22、23、27、30和36的化合物，或选自其药学上可接受的盐。
取决于工艺条件，以中性或盐形式得到式(I)的终产物。游离碱和游离酸以及这些终产物的盐是在本发明范围内。使用碱性试剂诸如碱或通过离子交换，可以以本身已知的方式将本发明化合物的酸加成盐转化成游离碱。得到的游离碱也可以与有机或无机酸形成盐。使用酸性试剂诸如酸或通过离子交换，可以以本身已知的方式将本发明化合物的碱加成盐转化成游离酸。得到的游离酸也可以与有机或无机碱形成盐。
在酸或碱加成盐的制备中，优选地使用这样的适当地形成治疗上可接受的盐的酸或碱。这样的酸的例子是氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族、脂环族、芳族或杂环的羧酸或磺酸，诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯甲酸、葡糖酸、对羟基苯甲酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤素苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。碱加成盐包括从无机碱（诸如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等）和有机碱（诸如烷醇盐、烷基酰胺、烷基胺和芳基胺等）衍生出的那些。可用于制备本发明的盐的碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾等。
在本说明书和所附权利要求中，给定的化学式或名称也应当包括它们的所有的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物和前药形式。此外，给定的化学式或名称应当包括它们的所有立体异构形式。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体可以以它们的纯形式存在，或者作为2种对映异构体的外消旋(等量)或不等量混合物存在。非对映异构体可以以它们的纯形式存在，或者作为非对映异构体的混合物存在。非对映异构体也包括几何异构体，其可以以它们的纯的顺式或反式形式存在，或者作为它们的混合物存在。
术语“前药形式”是指药理学上可接受的衍生物，诸如酯或酰胺，该衍生物在体内被生物转化以形成活性药物。参考Goodman和Gilman的The Pharmacological basis of Therapeutics, 第8版, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, 第13-15页。
经常通过将活性物质（即本发明的化合物或其药学上可接受的盐）与常规药物赋形剂混合来制备药物制剂。通过已知方法诸如制粒、压缩、微囊化、喷涂等，可以进一步制备制剂。通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、混悬液、栓剂或注射剂的剂型中的常规方法，可以制备制剂。通过将活性物质溶解或悬浮在水或其它合适的媒介物中，可以制备液体制剂。可以以常规方式包衣片剂和颗粒。
就临床应用而言，将本发明的化合物配制成用于口服、直肠、胃肠外、静脉内或其它施用模式的药物制剂。这些药物制剂是本发明的另一个主题。
活性化合物的量经常是制剂的0.1-95重量%，在用于胃肠外应用的制剂中优选0.2-20重量%，在用于口服施用的制剂中优选1-50重量%。
具体化合物的剂量水平和给药频率将随多种因素而变化，所述因素包括所使用的具体化合物的效能，该化合物的代谢稳定性和作用持续时间，患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食，给药模式和时间，排泄速率，药物组合，要治疗的病症的严重程度，和接受治疗的患者。日剂量可以例如为每千克体重约0.001 mg至约100 mg，以单或多剂量形式施用，例如每次约0.01 mg至约25 mg。通常，口服施用这样的剂量，但是也可以选择胃肠外、静脉内、鼻或肺施用。
在制备用于口服施用的剂量单位形式的含有本发明化合物的药物制剂时，可以将选择的化合物与粉末化的固体成分（诸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种合适的成分）、以及崩解剂和润滑剂（诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡类）混合。然后将所述混合物加工成颗粒或压制成片剂。
用含有本发明的一种或多种活性化合物、植物油、脂肪或其它适合用于软明胶胶囊剂的媒介物的混合物的胶囊，可以制备软明胶胶囊剂。硬明胶胶囊剂可以含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊剂还可以含有与粉末化的固体成分（诸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶）组合的活性化合物。
可以以下述形式制备用于直肠施用的剂量单位：(i)栓剂形式，其含有与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊形式，其含有与植物油、石蜡油或其它适合用于明胶直肠胶囊的媒介物混合的活性物质；(iii)预先制成的微灌肠剂形式；或(iv)干燥的微灌肠制剂形式，其在即将施用之前在合适的溶剂中重构。
可以以糖浆剂或混悬液的形式制备用于口服施用的液体制剂，例如含有0.2重量%至20重量%的活性成分且余量由糖或糖醇与乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的溶液或混悬液。如果需要的话，这样的液体制剂可以含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。还可以以在使用前用合适的溶剂重构的干粉的形式制备用于口服施用的液体制剂。
用于胃肠外（例如静脉内）施用的溶液可以制备为本发明的化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液，优选地以0.1重量%至10重量%的浓度。这些溶液还可以含有稳定成分和/或缓冲成分，并分配在安瓿或管形瓶形式的单位剂量中。用于胃肠外施用的溶液也可以制备为在使用前即时用合适的溶剂重构的干燥制剂。
还可以与一种或多种额外治疗活性剂联合使用或施用本发明的化合物，所述治疗活性剂是例如可用在炎症和炎性疾病或癌症的诊断方法、预防或治疗中的药物。所述组分可以是在相同制剂中或在用于同时地或依次施用的单独制剂中。联合治疗的例子是、但不限于：
抗癌疗法(诸如吉西他滨、顺铂、奥沙利铂、表柔比星、甲氨蝶呤、5-FU、卡培他滨、多西他赛、长春新碱、伊立替康、多柔比星、万珂)，或
抗炎疗法，例如使用类固醇(诸如甲氨蝶呤、皮质类固醇)或非甾体类抗炎药/NSAID (诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生)。
因此，在本发明的另一个方面，提供了组合产品，其包含：
(A)如本文中定义的本发明的化合物；和
(B)另一种治疗剂，例如可用于治疗炎症、炎性疾病或癌症的治疗剂；
其中与药学上可接受的赋形剂混合地配制(A)和(B)。
这样的组合产品会提供与其它治疗剂组合的本发明的化合物的施用，且因而可以作为单独的制剂存在（其中那些制剂中的至少一种包含本发明的化合物，且至少一种包含其它治疗剂），或者可以作为组合制剂存在(即配制) (即作为包含本发明的化合物和其它治疗剂的单一制剂存在)。
因而，进一步提供了：
(1)药物制剂，其包含如上文中定义的本发明的化合物、另一种治疗剂和药学上可接受的赋形剂，例如佐剂、稀释剂或载体；和
(2)一套部件，其包含以下物质作为组分：
　　(a)药物制剂，其包含与药学上可接受的赋形剂（例如佐剂、稀释剂或载体）混合的如本文中定义的本发明的化合物；和
　　(b)药物制剂，其包含与药学上可接受的赋形剂（例如佐剂、稀释剂或载体）混合的另一种治疗剂，
　　所述组分(a)和(b)各自以适合于彼此联合施用的形式提供。
本发明的化合物也可以与其它治疗（诸如用于治疗癌症的辐照）联合使用或施用。
此外，提供了一种药物组合物，其包含如本文中定义的式(I)的化合物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个目的涉及，用式(I)的化合物调节F-2,6-P2水平。
因而，在一个方面，提供了用在与F-2,6-P2水平有关或由其介导的障碍的诊断方法、治疗或预防中的如本文中定义的化合物。
在一个方面，提供了用在癌症、炎症或炎性障碍的诊断方法、治疗或预防中的如本文中定义的化合物。
还提供了如本文中定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在癌症、炎症或炎性障碍的诊断方法、治疗或预防中。
最后，本发明的一个目的是，提供一种用于预防或治疗需要这种治疗的哺乳动物中的癌症、炎症或炎性障碍的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用如本文中定义的化合物。
现在通过以下非限制性实施例来进一步例证本发明。以下具体实施例应当解释为仅仅示例性的，无论如何不以任何方式限制本公开内容的其余部分。不经进一步详细说明，据信，本领域技术人员可以基于本文中的描述以最充分的程度利用本发明。用于制备式I化合物的必需起始原料是已知的，或者可以类似于已知化合物的制备由本领域技术人员制备。在本文中引用的所有参考文献和出版物特此通过引用整体并入。
根据本领域技术人员已知的方法，可以制备本发明的化合物。本领域技术人员可以容易地设计其它反应路线图、以及多种不同的溶剂、温度和其它反应条件。
根据Plé等人描述的路线图1 (Plé等人, (1988) J. Heterocyclic Chem. 25, 1271-1272)，合成被取代的苯并噻吩。用氯丙酮将被取代的硫代苯酚烷基化，随后进行PPA介导的酮的环化，得到5-取代的3-甲基苯并噻吩。
路线图1
a)氯丙酮，K2CO3，丙酮，回流 b)多磷酸，氯苯。
根据路线图2 (Xie等人, (2004) Tetrahedron Lett. 45, 6235-6237)，在3个步骤中从对应的苯酚合成被取代的苯并呋喃。用N-碘琥珀酰亚胺将苯酚碘化，随后用烯丙基溴进行烯丙基化，得到1-烯丙氧基-2-碘-苯作为中间体，将其通过钯介导的Heck偶联转化成被取代的苯并呋喃。
路线图2
a) N-碘琥珀酰亚胺，p-TsOH，CH2Cl2，室温过夜 b)烯丙基溴，K2CO3，THF，回流，24 h。 c) NBu3，甲酸铵，PdCl2，1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐，60℃，过夜。
通过2步法进行一些磺酰氯的制备，其中使用SO3/二噁烷复合物或H2SO4/Ac2O进行磺酰化(Graham等人, (1990) J. Med. Chem. 33, 749-754)，随后用POCl3或POCl3/PCl5氯化。可替换地，使用氯磺酸进行磺酰化(路线图3)。关于SO3/二噁烷-复合物的操作和使用，参见Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis和其中的参考文献。
路线图3
a) SO3/二噁烷复合物，1,2-二氯乙烷，室温或H2SO4/Ac2O，EtOAc，室温 b) POCl3，CH2Cl2，60℃或POCl3/PCl5/CH2Cl2，室温 c)氯磺酸，CH2Cl2或CHCl3，-20℃至室温，随后35-50℃。A=O或S。
经由钯介导的Suzuki偶联，随后用氯磺酸磺酰化，制备芳基取代的噻吩的磺酰氯(路线图4)。
路线图4
a) DIPEA，Pd(dppf)Cl2：CH2Cl2，二噁烷水溶液，80℃过夜 b)氯磺酸，CHCl3，0℃。
根据在路线图5中解释的任意方法，例如从磺酰氯和4-氨基水杨酸甲酯合成磺酰胺，其中根据式(I)，A对应于S、O、-CR4=CR4-或-CR4=N-。
路线图5
a)吡啶，CH2Cl2，60℃ b)二噁烷水溶液，室温 c)吡啶，MeCN，温度在室温至80℃范围内。
对于下述的一些实施例，通过甲基酯的碱性水解来得到中间体酸(路线图6)。
路线图6
a) NaOH水溶液，室温或50℃。
对于下述的一些实施例，通过使对应的酸与偶联剂(1,1’-羰基-二咪唑)反应，随后加入适当的醇或胺，引入期望的酯或酰胺官能团。可替换地，如下得到期望的酯：使用浓H2SO4和过量的醇进行酯化，或者形成中间体酰基氯并使其与适当的醇反应(路线图7)。
路线图7
a) 1,1’-羰基二咪唑，吡啶，MeCN，室温或55-65℃ b) H2SO4，过量醇，60-80℃. c) SOCl2，MeCN，室温。
对于一些在酯基团内含有碱性基团的酯，制备中间体烷基卤，随后使其与适当的胺反应(路线图8)。对于具有低亲核性的胺，后一个反应在有碘化钾存在下进行。
路线图8
a) H2SO4，过量醇，85℃ b)胺，(KI)，MeCN，在60-80℃。
根据基于Jiang等人描述的方法(Jiang等人, (2006) Tetrahedron Lett. 47, 197-200)的改进方法，通过在80℃的Suzuki偶联，制备二芳基化合物(其中A=S、-CR4=CR4-或-CR4=N-) (路线图9, 步骤d)。相同的合成方法应当适用于其中A=O的二芳基化合物。
路线图9
a)吡啶，CH2Cl2，60℃ b)二噁烷水溶液，室温 c)吡啶, MeCN,温度在室温至80℃范围内 d)芳基硼酸，DIPEA或K2CO3，Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2，二噁烷水溶液，使用微波反应器80℃过夜或145℃900 s。A=S、-CR4=CR4-或-CR4=N-。
按照Harris等人描述的方法(Harris等人, (2001) Org. Lett 3, 21, 3417-3419)，从对应的溴化物合成胺取代的苯并噻吩类似物(路线图10)。
路线图10
a)胺，Pd2(dba)3，2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基[1,1'-联苯基]-2-胺，LiHMDS，THF，在微波反应器中100℃。
使用烷基卤作为亲电体，通过羧酸的亲核取代来制备不同的酯(路线图11)。
路线图11
a) NaHCO3，DMF，NaI，50℃，过夜 b) NaHCO3，DMF，室温，过夜。
根据路线图12和13，在3-5个步骤中合成本文描述的含有乙酰化苯酚的实施例。
路线图12
a) Ac2O，吡啶，MeCN，70℃，2周 b) TFA/CH2Cl2，室温，过夜 c) ArSO2Cl，吡啶，MeCN，室温。
路线图13
a) 1，1’-羰基二咪唑，苯甲醇，吡啶，MeCN，50℃，过夜 b)乙酰氯，DIPEA，MeCN，过夜 c) TFA/CH2Cl2，室温，过夜 d) ArSO2Cl，吡啶，MeCN，50℃，2 h e) Pd/C，H2，2 h。
根据Nilsson等人(2002) US6465467和Nilsson等人(2000) WO 2000076984描述的方法，制备一些用于合成芳氧基-和杂芳氧基-取代的酯的起始原料。
实施例
在配有三重共振探头的Varian Inova 500仪器上，在配有三重共振冷探头或三重共振探头的Varian Inova 600上，或在配有QNP探头的Bruker DRX400上，记录NMR谱。使用残余溶剂质子共振或四甲基硅烷(TMS)作为内标，记录所有波谱。使用ACE C8 (3µm, 3.0x50 mm)柱用0.1%的TFA在MilliQ水/MeCN中的溶液作为流动相(酸性系统)，或者使用XTerra (3.5µm 3.0x50 mm)柱用10 mM pH10 NH4HCO3/MeCN作为流动相(碱性系统)，在Agilent Series 1100系统上进行分析型HPLC。使用Agilent 1100系列液体色谱仪/质量选择性检测器(MSD)进行电喷射质谱法(ES-MS)，以得到目标分子的准分子[M+H]+离子。使用ACE C8 (5µm, 21x50 mm)柱用0.1%的TFA在MilliQ H2O/MeCN中的溶液作为流动相(酸性系统)，使用XTerra Prep MS C18 (5µm, 19x50 mm)柱用50 mM pH10 NH4HCO3/MeCN作为流动相(碱性系统1)，使用GeminiNX Prep MS C18 (5 μm, 21x50 mm)柱用50 mM pH10 NH4HCO3 /MeCN (碱性系统2)，或使用ACE C8 (5µm 21x50 mm)柱用50 mM NH4OAc在水/MeCN中的溶液(中性系统)，在Gilson 306或Gilson 333 HPLC系统上进行制备型HPLC。基于在220或254 nm的紫外信号，收集级分。在Merck硅胶60 (230-400目)或YMC凝胶120ÅS-150µm上进行制备型快速色谱法。使用与Agilent 1100 HPLC系统连接的Agilent MSD-TOF，测量准确质量。在分析过程中，用2个质量检查校准，并在必要时自动地校正。以正电喷射模式获得波谱。获得的质量范围是m/z 100-1100。使用质量峰的图谱检测。使用0.5-2 mL或2-5 mL Smith Process瓶（配有铝帽和隔片），用Personal Chemistry Smith Creator进行微波反应。使用软件ACD Labs 6.0或10.0，命名化合物。
中间体1
4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-氨基水杨酸(0.57 g, 3.7 mmol)和3-溴-2-氯噻吩-5-磺酰氯(1.0 g, 3.4 mmol)在二噁烷水溶液(50 mL二噁烷, 50 mL水)中的混合物在室温搅拌3天。加入EtOAc (100 mL)。将有机相用1 M HCl (3 x 50 mL)、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将棕色残余物在50℃从水/MeOH中结晶。将沉淀物通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到作为浅棕色固体的标题化合物(0.64 g, 43%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 11.26 (br. s., 1 H) 11.39 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+。
中间体2
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸
将4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体1) (150 mg, 0.36 mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(65 mg, 0.40 mmol)、DIPEA (140 mg, 1.1 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)在二噁烷水溶液(5 mL二噁烷, 1 mL水)中的混合物在N2气氛下在80℃加热过夜。将CH2Cl2 (50 mL)、随后将1 M Na2CO3 (10 mL)加入到反应混合物中。将水相用CH2Cl2 (2 x 50 mL)洗涤，然后用浓H3PO4酸化。加入EtOAc (100 mL)。将有机相用1 M HCl (2 x 50 mL)、水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。得到作为白色固体的标题化合物(50 mg, 31%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.24 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.76 -6.81 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
中间体3
4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基-水杨酸甲酯(330 mg, 2.0 mmol)、2-氯-3-溴噻吩-5-磺酰氯(590 mg, 2.0 mmol)和吡啶(1.58 g, 20 mmol)在MeCN (100 mL)中的反应混合物在60℃加热3天。在减压下除去溶剂以后，加入EtOAc (100 mL)，随后加入1 M HCl (100 mL)。
将有机相用1 M HCl (3 x 100 mL)、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物在回流的MeOH (50 mL)中搅拌。冷却过夜以后，通过过滤除去白色杂质。将母液浓缩至干燥得到固体，将其从甲苯/庚烷中重结晶。得到作为白色固体的标题化合物(300 mg, 35%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
中间体4，一般规程1
4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基-水杨酸甲酯(1.3 g, 7.8 mmol)、3-溴苯磺酰氯(2.0 g, 7.8 mmol)和吡啶(1.2 g, 15 mmol)在MeCN (100 mL)中的反应混合物在80℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂以后，加入甲苯(100 mL)，随后加入1 M HCl (100 mL)。将有机相用1 M HCl (3 x 100 mL)、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，并浓缩为浅棕色油。将粗产物从MeOH/水中重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(2.4 g, 79%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 -7.72 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.78 -7.84 (m, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
中间体5
4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基-水杨酸甲酯(170 mg, 1.0 mmol)、3-溴-5-三氟甲基苯磺酰氯(320 mg, 1.0 mmol)和吡啶(156 mg, 2.0 mmol)在MeCN (50 mL)中的反应混合物在70℃加热过夜。在减压下除去溶剂以后，加入EtOAc (100 mL)，随后加入1 M K2CO3 (50 mL)。将有机相用1 M K2CO3、1 M HCl、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从回流的MeOH/水中重结晶。得到作为白色固体的标题化合物(280 mg, 61%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.63 -6.69 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.74 -7.82 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
中间体6
4-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-氨基水杨酸(1.16 g, 7.6 mmol)和2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(0.95 g, 3.8 mmol)在二噁烷水溶液(95 mL二噁烷, 5 mL水)中的混合物在室温搅拌2周。通过加入1 M Na2CO3，将反应混合物的pH调至10，然后加入EtOAc (200 mL)，随后加入水(100 mL)。将水相用EtOAc (2 x 100 mL)洗涤，然后通过加入浓磷酸将pH调至3。加入EtOAc (200 mL)，并将有机相用1 M HCl (3 x 100 mL)和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将棕色残余物在60℃从水/MeOH中结晶。将沉淀物通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到作为浅棕色固体的标题化合物(0.58 g, 42%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.67 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.61 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+。
中间体7
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
根据在中间体4中描述的一般规程1，使用甲苯进行萃取后处理，从4-氨基-水杨酸甲酯(0.84 g, 5 mmol)和2,3-二氯噻吩-5-磺酰氯(1.38 g, 5.5 mmol)制备中间体甲基酯。将残余物从回流的甲苯/庚烷中重结晶，得到中间体作为白色固体的4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(0.97 g)。从母液收集第二批0.6 g，以82%的总收率得到4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(1.57 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+。
将4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(0.6 g, 1.6 mmol)溶解在1 M NaOH (10 mL)中，并在60℃搅拌2 h。将水性反应混合物用CH2Cl2 (2 x 50 mL)洗涤，然后用磷酸酸化，得到白色沉淀物。加入EtOAc (100 mL)。将有机相用1 M HCl (2 x 50 mL)、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物在水/MeOH中回流。冷却后，通过过滤来收集标题化合物(白色固体, 0.43 g, 1.2 mmol, 75%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.70 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+。
中间体8
4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在中间体4中描述的一般规程1，使用甲苯进行萃取后处理，从4-氨基-水杨酸甲酯(401 mg, 2.4 mmol)和3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯(698 mg, 2.4 mmol)制备产物。将重结晶后收集的固体在EtOAc/庚烷中回流。冷却后，通过过滤除去白色杂质。将母液浓缩至干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(449 mg, 44%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.60, 2.20 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H) 11.15 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 421 [M+H]+。
中间体9，一般规程2
4-{[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-氨基水杨酸(1.16 g, 7.6 mmol)和5-溴噻吩-2-磺酰氯(1.0 g, 3.8 mmol)在二噁烷水溶液(95 mL二噁烷, 5 mL水)中的混合物在室温搅拌7周。加入EtOAc (100 mL)。将有机相用1 M HCl (3 x 50 mL)、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将棕色残余物在60℃从水/MeOH中结晶。将沉淀物通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到作为浅棕色固体的标题化合物(0.64 g, 45%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.70 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.11 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 378 [M+H]+。
中间体10，一般规程3
4-{[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-氨基水杨酸甲酯(67 mg, 0.400 mmol)、3-溴苄基磺酰氯(108 mg, 0.400 mmol)和吡啶(31 mg, 0.400 mmol)在MeCN (2 mL)中的混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物溶解在5 M NaOH (1 mL, 5.0 mmol)中，然后在60℃加热30分钟。将反应混合物用浓H3PO4酸化，并用EtOAc (2 x 3 mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物在60℃在MeOH水溶液(1 mL MeOH, 5 mL水)中搅拌。冷却至室温以后，将固体通过过滤进行收集，并在真空中干燥。得到作为白色固体的标题化合物(24 mg, 17%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.50 (s, 2 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.22 -7.26 (m, 2 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.47 -7.52 (m, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
中间体11
4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
根据在中间体10中描述的一般规程3，从4-氨基水杨酸甲酯(67 mg, 0.400 mmol)和4-溴苄基磺酰氯(108 mg, 0.400 mmol)制备产物。得到作为白色固体的标题化合物(69 mg, 51%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.47 (s, 2 H) 6.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.15 -7.22 (m, 2 H) 7.45 -7.53 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 386 [M+H]。
中间体12
4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
根据在中间体9中描述的一般规程2，使用修改的反应时间(室温过夜)，从4-氨基水杨酸(0.57 g, 3.7 mmol)和3-溴苯磺酰氯(0.87 g, 3.4 mmol)制备产物。得到作为浅棕色固体的标题化合物(0.41 g, 32%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.08 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.06 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.81 -7.84 (m, 1 H) 7.86 -7.91 (m, 1 H) 7.96 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H) 11.36 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 372 [M+H]+。
中间体13
3-(2-氯-5-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}噻吩-3-基)苯甲酸
将4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (128 mg, 0.30 mmol)、3-羧基苯基硼酸(50 mg, 0.30 mmol)、DIPEA (155 mg, 1.2 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (3 mg, 0.003 mmol)在二噁烷水溶液(4 mL二噁烷, 0.4 mL水)中的反应混合物在N2气氛下在80℃加热过夜。将EtOAc (5 mL)和0.5 M Na2CO3 (5 mL)加入到反应混合物中。将水相用EtOAc (2 x 5 mL)洗涤，然后通过加入浓H3PO4来酸化至pH 3。加入EtOAc (5 mL)。将有机相用1 M H3PO4 (2 x 5 mL)和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥、过滤并浓缩，以80%纯度得到标题化合物(85 mg)。通过制备型HPLC (酸性系统)，纯化粗产物的分析样品(14 mg)，以100%纯度得到标题化合物(5.3 mg, 38%)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=2.20, 0.30 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=7.78, 0.50 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.78, 1.88, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.70, 0.30 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.78, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.14 (ddd, J=1.88, 1.65, 0.50 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
中间体14
4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(3.0 g, 17.9 mmol)和BOC-酸酐(3.9 g, 17.9 mmol)混合均匀，并在70℃搅拌2天。将反应物用甲苯稀释，并用水、1 M H2SO4和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将棕色油状残余物从庚烷/甲苯重结晶。以45%收率得到标题化合物(2.13 g)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 6.90 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 268 [M+H]+。
中间体15
3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸
将3-(氯磺酰基)苯甲酸(0.50 g, 2.3 mmol)和4-氨基-水杨酸甲酯(0.38 g, 2.3 mmol)的混合物在60℃搅拌3天。将反应物在减压下浓缩。加入EtOAc和0.5 M Na2CO3。将水相用EtOAc洗涤，然后用1 M H3PO4酸化直到pH ~3。加入EtOAc (100 mL)。将有机相用1 M H3PO4和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩为浅棕色油。通过快速色谱法(硅胶(silica)，50%的己烷在EtOAc中的溶液+1%乙酸)纯化产物。以22%收率得到标题化合物(180 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.70, 2.23 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=2.23, 0.31 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=7.86, 0.55 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 8.05 (ddd, J=7.86, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 8.21 (ddd, J=7.86, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.48 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.55 Hz, 1 H) MS (ESI+) m/z 352 [M+H]+。
中间体16
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (1.05 g, 2.7 mmol)、5-氟-2-羟基苯基硼酸(0.47 g, 3.0 mmol)、DIPEA (1.05 g, 8.1 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (44 mg, 54µmol)在二噁烷水溶液(30 mL二噁烷, 5 mL水)中的混合物在N2气氛下在80℃加热过夜。加入水和EtOAc。将有机相用1 M HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。向残余物中加入1 M NaOH (20 mL)。将反应物在室温搅拌3 h。加入一匙木炭。将混合物搅拌1 h，并通过硅藻土（Celite）垫过滤。将母液用CH2Cl2洗涤2次，并用浓H3PO4酸化。加入EtOAc。将有机相用1 M HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从水/MeOH中重结晶。得到作为白色固体的标题化合物(0.77 g, 70%)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.86 -6.90 (m, 1 H) 6.92 -6.99 (m, 2 H) 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78-7.82 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+。
中间体17
4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸
将4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(实施例158) (62 mg, 0.13 mmol)在2 ml 1 M NaOH中的混合物在60℃搅拌6 h。加入水和Et2O。将水相分离，并用浓H3PO4酸化。加入EtOAc。将有机相用1 M H3PO4和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。以85%收率得到标题化合物(52 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 5.99 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.93 -6.97 (m, 1 H) 6.98 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
中间体18
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸
将氯磺酸(285µL, 4.3 mmol)加入到2,3,5-三氯噻吩(0.72 g, 3.8 mmol)在CH2Cl2中的溶液中。在室温搅拌1 h以后，将额外氯磺酸(1000µL, 15.2 mmol)加入到反应混合物中，然后将其回流加热3 h，随后在室温搅拌过夜。通过缓慢加入盐水，将反应淬灭。将产物用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥。除去溶剂，得到作为棕色油的2,4,5-三氯噻吩-3-磺酰氯，将其不经进一步纯化地用在以下步骤中(0.90 g, 83%收率)。
将4-氨基水杨酸甲酯(263 mg, 1.57 mmol)、预形成的2,4,5-三氯噻吩-3-磺酰氯(450 mg, 1.57 mmol)和吡啶(0.25 g, 3.1 mmol)在MeCN (7 mL)中的混合物在60℃加热3天。蒸发溶剂，并将粗产物在水和CH2Cl2之间分配。将有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和蒸发，得到暗红色粘性油。将粗油溶解在甲苯中，并用1 M HCl、随后用盐水洗涤。蒸发得到粗油晶体，将其从MeOH/水中重结晶，得到作为浅棕色晶体的2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(257 mg, 39%)。MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+。
将2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(0.26 g, 0.62 mmol)溶解在1 M NaOH (4 mL)中。将反应物在60℃搅拌过夜。加入几mL水，并将反应混合物用Et2O洗涤。通过加入1 M HCl，将pH调至大约2。将形成的沉淀物滤出并干燥。将滤液用EtOAc萃取并蒸发。合并两批，以85%收率得到标题化合物(0.21 g)。MS (ESI+) m/z 402 [M+H]+。
中间体19
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (0.74 g, 2.0 mmol)、2,5-二氟苯基硼酸(0.34 g, 2.2 mmol)、DIPEA (1.1 g, 8.8 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (66 mg, 81µmol)在二噁烷水溶液(20 mL二噁烷, 3 mL水)中的混合物在N2气氛下在80℃加热过夜。加入水和EtOAc。将有机相用1 M H3PO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。向残余物中加入1 M NaOH (20 mL)。将反应物在室温搅拌3 h。加入一匙木炭。将混合物搅拌1 h，并通过硅藻土（Celite）垫过滤。将母液用CH2Cl2洗涤2次，并用浓H3PO4酸化。加入EtOAc。将有机相用1 M H3PO4和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从水/MeOH中重结晶。得到作为白色固体的标题化合物(0.54 g, 65%)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.66 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.09 -7.30 (m, 3 H) 7.64 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 406 [M+H]+。
中间体20
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸
将4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (0.74 g, 2.0 mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(0.36 g, 2.2 mmol)、DIPEA (1.1 g, 8.8 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (66 mg, 81µmol)在二噁烷水溶液(20 mL二噁烷, 3 mL水)中的混合物在N2气氛下在80℃加热过夜。加入水和EtOAc。将有机相用1 M H3PO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。向残余物中加入1 M NaOH (20 mL)。将反应物在室温搅拌3 h。加入一匙木炭。将混合物搅拌1 h，并通过硅藻土（Celite）垫过滤。将母液用CH2Cl2洗涤2次，并用浓H3PO4酸化。加入EtOAc。将有机相用1 M H3PO4和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从水/MeOH中重结晶。得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.26 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.80 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.54 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73-7.80 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+。
中间体21
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将3,5-二氯苯-磺酰氯(1.03 g, 4.2 mmol)、4-氨基-水杨酸甲酯(0.65 g, 3.9 mmol)和吡啶(0.58 g, 7.3 mmol)的混合物在50 mL MeCN中在80℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂。加入甲苯和1 M HCl。将有机相用1 M HCl、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶解在20 mL 1 M NaOH中。将反应混合物在60℃搅拌2 h。加入水和CH2Cl2。将水相用CH2Cl2洗涤2次。将碱性溶液用正磷酸酸化至pH 2-3，得到许多白色沉淀物。收集沉淀物，并用水洗涤。得到作为白色固体的标题化合物(1.11 g, 78%)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.66 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.83 Hz, 2 H)。MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+。
中间体22
4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-氨基水杨酸(0.15 g, 1.0 mmol)和4-溴-2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(0.33 g, 1.0 mmol)在二噁烷水溶液(19 mL二噁烷, 1 mL水)中的混合物在室温搅拌3周。加入水(100 mL)和EtOAc (100 mL)，并通过加入1 M Na2CO3将pH调至约10。将水相用EtOAc (2 x 100 mL)洗涤，然后通过加入浓磷酸将pH调至约2。加入EtOAc (100 mL)，并将有机相用1 M HCl (2 x 50 mL)和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从水/MeOH中结晶。将沉淀物通过过滤进行收集，并在真空中干燥，得到作为浅棕色固体的标题化合物(60 mg, 13%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.55 -6.76 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 446 [M+H]+。
中间体23
4-{[(5-溴-4-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将氯磺酸(0.65 g, 5.6 mmol)在CH2Cl2 (10 mL)中的溶液加入到2-溴-3-氯噻吩(1.00 g, 5.1 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的冷却溶液中。搅拌20分钟以后，将额外的氯磺酸(2.3 g, 20 mmol)加入到反应混合物中，然后将其回流加热过夜。通过缓慢加入水，淬灭反应。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。得到作为浅绿色固体的中间体5-溴-4-氯噻吩-2-磺酰氯，将其不经进一步纯化地用在以下步骤中(1.2 g, 80%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1 H)。
将4-氨基-水杨酸甲酯(0.46 g, 2.8 mmol)、5-溴-4-氯噻吩-2-磺酰氯(0.68 g, 2.3 mmol)和吡啶(0.36 g, 4.6 mmol)在MeCN (50 mL)中的反应混合物在60℃加热5天。加入EtOAc和水。将有机相用1 M H3PO4和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从水/MeCN中重结晶。以61%收率得到标题化合物(0.60 g)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
中间体24
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸
将4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(实施例157) (3.2 g, 7.1 mmol)在30 mL 1 M NaOH中的反应混合物在室温搅拌3天。加入浓H3PO4直到酸性，随后加入EtOAc。将有机相用1 M H3PO4和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从水/MeOH中重结晶。以79%收率得到标题化合物(2.5 g)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (dd, J= 8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=9.00, 4.73 Hz, 1 H) 6.94 -6.99 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=9.15, 3.05 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 444 [M+H]+。
中间体25
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯
将4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (60 mg, 0.15 mmol)、浓H2SO4 (15µL)和3-溴丙烷-1-醇(0.60 mL)的混合物在85℃加热过夜。将反应混合物用MeCN稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以62%收率得到标题化合物(48 mg)。MS (ESI+) m/z 524 [M+H]+。
中间体26
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯
将4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体24) (42 mg, 0.095 mmol)、浓H2SO4 (20µL)和3-溴丙烷-醇(0.40 mL)的混合物在85℃加热过夜。将反应混合物用MeCN稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以60%收率得到标题产物(32 mg)。MS (ESI+) m/z 564 [M+H]+。
中间体27
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
将4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体1) (0.70 g, 1.7 mmol)、苯基硼酸(0.31 g, 2.5 mmol)、碳酸钠(0.5 M (水溶液), 0.90 g)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (0.11 g, 0.14 mmol)在二噁烷水溶液(35 mL二噁烷, 3.5 ml水)中的混合物在80℃搅拌过夜。浓缩反应混合物。将残余物在水中制浆并过滤。将浓HCl加入到滤液中直到酸性。将沉淀物通过过滤进行收集。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以16%收率得到标题化合物(0.11 g)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.37-7.41 (m, 1 H) 7.42-7.46 (m, 2 H) 7.47 -7.50 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+。
中间体28
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸
将4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体1) (0.50 g, 1.2 mmol)、3-氟苯基硼酸(0.24 g, 1.7 mmol)、碳酸钠(0.5 M (水溶液), 0.64 g)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (0.079 g, 0.097 mmol)在二噁烷水溶液(25 mL二噁烷, 3 ml水)中的混合物在80℃搅拌过夜。加入浓HCl直到酸性。将反应混合物浓缩，再溶解在MeOH中并过滤。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以32%收率得到标题化合物(0.17 g)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.79 (d, J= 2.14 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=8.32, 1.98 Hz, 1 H) 7.28 (dt, J=9.84, 2.10 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.47 (td, J=8.09, 6.10 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 428 [M+H]+。
中间体29
4-({[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸
将4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体1) (0.70 g, 1.7 mmol)、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(0.35 g, 2.1 mmol)、碳酸钠(0.5 M (水溶液), 0.90 g)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (0.11 g, 0.14 mmol)在二噁烷水溶液(35 mL二噁烷, 3.5 ml水)中的混合物在80℃搅拌过夜。加入水(50 mL)，并过滤反应混合物。用浓HCl酸化滤液。将沉淀物通过过滤进行收集，并用水洗涤。将固体溶解在MeOH中，并用10%MeOH (水溶液)作为洗脱液通过硅胶(silica)塞进行过滤。将最纯的级分蒸发，并使用5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液作为洗脱液通过硅胶(silica)塞过滤残余物。将最纯的级分蒸发，并将残余物从CH2Cl2中重结晶。以29%收率得到标题化合物(0.23 g)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.89 -6.93 (m, 1 H) 7.12 -7.19 (m, 2 H) 7.53 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
实施例1
4-({[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体1) (40 mg, 0.097 mmol)在二噁烷(2 mL)中的溶液加入到(3-氟-4-羟基苯基)硼酸(24 mg, 0.15 mmol)、K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol)和Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (8 mg, 0.0097 mmol)的混合物中。加入水(0.5 mL)，并将反应混合物在微波反应器中在145℃加热900 s。用EtOAc稀释反应混合物。将有机相用1 M HCl洗涤、干燥并浓缩，得到粗制的4-({[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸。
将H2SO4 (500µL)加入到粗制的4-({[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(43 mg, 0.096 mmol)在无水MeOH (20 mL)中的溶液中。将混合物回流24 h。用EtOAc稀释反应混合物，并将有机相用水洗涤、干燥并浓缩。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。将各级分用NH4OAc水溶液(饱和)中和，然后蒸发。将残余物溶解在EtOAc中。将有机溶液用稀盐酸洗涤以除去盐，干燥并浓缩。以24%收率得到标题化合物(10.6 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.74 -6.81 (m, 2 H) 7.03 (dd, J=9.09, 8.42 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=12.27, 2.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 10.26 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 11.21 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
实施例2
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将H2SO4 (10µL)加入到4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体2) (9.5 mg, 0.021 mmol)在MeOH (1 mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃加热2天。冷却至室温以后，使用THF (250µL)和水(100µL)稀释混合物。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。得到作为白色固体的标题化合物(7.1 mg, 73%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.26 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.63 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1 H) 7.29 -7.33 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 466 [M+H]+。
实施例3
4-{[(4-溴-2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基-水杨酸甲酯(463 mg, 2.77 mmol)、4-溴-2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(913 mg, 2.76 mmol)和吡啶(450µL, 5.58 mmol)在MeCN (20 mL)中的反应混合物在室温搅拌5天。在减压下除去溶剂以后，将残余物溶解在EtOAc中。将有机相用2 M HCl洗涤2次，用水洗涤2次并用盐水洗涤1次，然后经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物从MeOH (45 mL)/水(20 mL)中重结晶，得到作为白色固体的产物，将其通过在MeOH中回流3 h进一步纯化。将白色固体收集，用MeOH洗涤，然后用庚烷洗涤。得到作为白色固体的标题化合物(0.54 g, 42%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.62 -6.70 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.60 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+。
实施例4
4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
如关于中间体3所述，从4-氨基-水杨酸甲酯(330 mg, 2.0 mmol)和2-氯-3-溴噻吩-5-磺酰氯(590 mg, 2.0 mmol)制备产物。得到作为白色固体的标题化合物(300 mg, 35%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例5
4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
如关于中间体4所述，从4-氨基-水杨酸甲酯(1.3 g, 7.8 mmol)和3-溴苯磺酰氯(2.0 g, 7.8 mmol)制备产物。得到作为白色固体的标题化合物(2.4 g, 79%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 -7.72 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.78 -7.84 (m, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
实施例6
4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
如关于中间体5所述，从4-氨基-水杨酸甲酯(170 mg, 1.0 mmol)和3-溴-5-三氟甲基苯磺酰氯(320 mg, 1.0 mmol)制备产物。得到作为白色固体的标题化合物(280 mg, 61%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.63 -6.69 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.74 -7.82 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
实施例7，一般规程4
4-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)、2-氯-4-氟-苯磺酰氯(11.4 mg, 0.050 mmol)和吡啶(8µL, 0.100 mmol)在MeCN (400µL)中的混合物在55℃加热过夜。将反应混合物用MeCN/MeOH/水稀释。加入TFA (50µL)，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以48%收率得到标题化合物(8.6 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=8.87, 7.45, 2.44 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 7.23 (dd, J=8.06, 2.44 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.87, 5.74 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
实施例8
4-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，使4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和3-氯-4-甲基苯磺酰氯(8.4 mg, 0.037 mmol)反应，得到15.3 mg标题化合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.61 -6.66 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.06, 1.95 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+。
实施例9
4-[(1-苯并呋喃-2-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和1-苯并呋喃-2-磺酰氯(10.8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(12.1 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 7.32 (ddd, J=7.90, 7.16, 1.04 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.37, 7.16, 1.29 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.51 -7.53 (m, 1 H) 7.66 (ddd, J=7.90, 1.29, 0.70 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 348 [M+H]+。
实施例10
2-羟基-4-({[2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)-3-呋喃磺酰氯(12.4 mg, 0.054 mmol)制备产物。以67%收率得到标题化合物(12.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 -6.92 (m, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.77 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+。
实施例11
4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(11.8 mg, 0.052 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(12.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.73 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.54 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.28 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+。
实施例12
4-{[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和5-溴噻吩-2-磺酰氯(13.8 mg, 0.053 mmol)制备产物。以71%收率得到标题化合物(14.7 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.02 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 392 [M+H]+。
实施例13
4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(10.9 mg, 0.050 mmol)制备产物。以76%收率得到标题化合物(13.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (br. S., 1 H) 6.89 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 348 [M+H]+。
实施例14
4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(15.0 mg, 0.051 mmol)制备产物。以41%收率得到标题化合物(8.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 6.59 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 421 [M+H]+。
实施例15
2-羟基-4-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据下述多步法，制备5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯。将4-异丙基-硫代苯酚(5.0 g, 32.8 mmol)、氯丙酮(7.0 mL, 88 mmol)和K2CO3 (6.4 g, 46.3 mmol)在丙酮(100 mL)中的混合物回流过夜。加入更多的K2CO3 (2 g, 14.5 mmol)和氯丙酮(3.5 mL, 43 mmol)，并将反应混合物加热另外5 h。将反应混合物过滤并蒸发溶剂。将粗产物与多磷酸(15 g)和氯苯(100 mL)混合，并将反应混合物回流加热5小时(Plé等人, (1988) J. Heterocyclic Chem. 25, 1271-1272)。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将合并的有机相干燥并蒸发溶剂。使用庚烷作为洗脱液，在硅胶(silica)上纯化粗产物，得到4.2 g作为无色油的5-异丙基-3-甲基苯并噻吩(经2步67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, 6 H) 2.47 (d, 3 H) 3.02 -3.16 (m, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.27-7.30 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H)。
在冰上冷却三氧化硫(580 mg, 7.24 mmol)在1,2-二氯乙烷(10 mL)中的溶液，并逐滴加入二噁烷(610µL, 7.15 mmol)在1,2-二氯乙烷(1 mL)中的溶液。将得到的白色混合物在0℃搅拌30分钟。加入5-异丙基-3-甲基苯并噻吩(420 mg, 2.2 mmol)在1,2-二氯乙烷(4 mL)中的溶液，并将得到的深紫色混合物在室温搅拌1 h。将混合物倒在冰上，并用EtOAc萃取。酸自发地在有机相中结晶，收集265 mg (44%) 5-异丙基-3-甲基苯并噻吩-2-磺酸。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.05 (spt, J=6.90 Hz, 1 H) 7.32 (ddd, J=8.34, 1.70, 0.44 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=1.70, 0.70 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.34, 0.70 Hz, 1 H)。
将5-异丙基-3-甲基苯并噻吩-2-磺酸(2.54 g, 9.4 mmol)、POCl3 (10 mL)和PCl5 (4.0 g, 19.2 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的混合物在室温搅拌2 h。通过加入冰和水来淬灭反应，并搅拌1 h。将有机相分离并干燥。蒸发溶剂以后，得到1.74 g作为油的磺酰氯。使用CH2Cl2作为洗脱液，在硅胶(silica)上纯化粗产物，得到1.46 g (54%) 5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯。
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯(15.4 mg, 0.053 mmol)制备标题化合物。以70%收率得到标题化合物(15.5 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.03 (spt, J=6.84 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=2.20, 0.46 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.42, 1.73 Hz, 1 H) 7.58 (dt, J=1.73, 0.65 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.55, 0.46 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.42, 0.65 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
实施例16
2-羟基-4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和4-三氟甲基苯磺酰氯(12.5 mg, 0.051 mmol)制备产物。以65%收率得到标题化合物(12.5 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (m, 2 H) 8.00 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
实施例17
4-{[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(11.5 mg, 0.050 mmol)制备产物。以72%收率得到标题化合物(13.0 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.60 (s, 3 H) 6.43 (dd, J=8.67, 2.08 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=8.06, 0.98 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.12, 6.53, 1.71 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=7.87, 6.29, 1.71 Hz, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 10.69 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
实施例18
4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和3-氯苯磺酰氯(11.7 mg, 0.055 mmol)制备产物。以75%收率得到标题化合物(13.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.63 (d, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.42 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.54 (ddd, J=8.06, 2.20, 0.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.90, 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 342 [M+H]+。
实施例19
4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和2,5-二氯苯磺酰氯(12.7 mg, 0.052 mmol)制备产物。以31%收率得到标题化合物(6.0 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 6.56 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
实施例20
4-{[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和5-氯-2-氟苯磺酰氯(16.6 mg, 0.072 mmol)制备产物。以68%收率得到标题化合物(13.3 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.13 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J=8.85, 4.33, 2.69 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=6.10, 2.69 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
实施例21
4-{[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(16.6 mg, 0.067 mmol)制备产物。以66%收率得到标题化合物(13.5 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=9.28, 8.30 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 378 [M+H]+。
实施例22
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和3,5-二氯苯磺酰氯(15.0 mg, 0.061 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(14.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.95 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
实施例23
4-{[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和3-溴苄基磺酰氯(13.5 mg, 0.050 mmol)制备产物。以45%收率得到标题化合物(9.1 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 :CD3OD 7:1) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.21 -7.25 (m, 1 H) 7.30 (td, J=7.69, 0.61 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 7.51 -7.55 (m, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
实施例24
4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和4-溴苄基磺酰氯(13.5 mg, 0.050 mmol)制备产物。以63%收率得到标题化合物(12.7 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 :CD3OD 7:1) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.58 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.16 -7.20 (m, 2 H) 7.51 -7.56 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
实施例25
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(12.0 mg, 0.072 mmol)和2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(18.0 mg, 0.072 mmol)制备产物。以68%收率得到标题化合物(18.7 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 :CD3OD 6:1) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.70 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.60, 2.22 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.60 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+。
实施例26
2-羟基-4-{[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(12.0 mg, 0.072 mmol)和4-甲基-1-萘磺酰氯(17.0 mg, 0.071 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(18.4 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 :CD3OD 6:1) δ ppm 2.70 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.52 (dq, J=7.57, 1.00 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=8.36, 6.84, 1.28 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=8.48, 6.84, 1.40 Hz, 1 H) 8.15 (ddd, J=8.36, 1.40, 0.70 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.70 (ddd, J=8.48, 1.28, 0.70 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 372 [M+H]+。
实施例27
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(12.0 mg, 0.072 mmol)和2,3-二氯噻吩-5-磺酰氯(18.0 mg, 0.072 mmol)制备产物。以60%收率得到标题化合物(16.3 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 :CD3OD 6:1) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=2.20, 0.50 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.55, 0.50 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 382 [M+H]+。
实施例28
2-羟基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和1-萘磺酰氯(12.0 mg, 0.053 mmol)制备产物。以78%收率得到标题化合物(13.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 6.54 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.53 (dd, J=8.25, 7.42 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.19, 6.92, 1.12 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.65, 6.92, 1.35 Hz, 1 H) 7.94 (dddd, J=8.19, 1.35, 0.62, 0.62 Hz, 1 H) 8.05 -8.09 (m, 1 H) 8.34 (dd, J=7.42, 1.27 Hz, 1 H) 8.65 (dddd, J=8.65, 1.12, 0.91, 0.62 Hz, 1 H) 10.77 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+。
实施例29
4-{[(4-溴-2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和4-溴-2,5-二氟苯磺酰氯(16.1 mg, 0.055 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(14.7 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.43 (dd, J=8.79, 5.13 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.02, 6.04 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 422 [M+H]+。
实施例30
2-羟基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和3-甲苯磺酰氯(9.5 mg, 0.050 mmol)制备产物。以88%收率得到标题化合物(14.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.34 -7.39 (m, 2 H) 7.64 -7.70 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 322 [M+H]+。
实施例31
4-({[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和3-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(12.1 mg, 0.050 mmol)制备产物。以78%收率得到标题化合物(14.6 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.52 (t, J=72.63 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.31 -7.35 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=8.30, 7.89 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=2.30, 1.78 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=7.89, 1.78, 0.97 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+。
实施例32
4-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(11.4 mg, 0.050 mmol)制备产物。以82%收率得到标题化合物(14.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.24 (dd, J=8.72, 8.35 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=8.72, 4.31, 2.32 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=6.59, 2.32 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 360 [M+H]+。
实施例33
4-{[(4-氟-1-萘基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和4-氟萘-1-磺酰氯(12.3 mg, 0.050 mmol)制备产物。以77%收率得到标题化合物(14.4 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.86 (s, 3 H) 6.51 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.18 (dd, J=9.40, 8.30 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=8.37, 6.93, 0.99 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=8.76, 6.93, 1.34 Hz, 1 H) 8.19 -8.23 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=8.30, 5.25 Hz, 1 H) 8.62 -8.66 (m, 1 H) 10.77 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
实施例34
4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和2,3-二氯苯磺酰氯(12.4 mg, 0.050 mmol)制备产物。以66%收率得到标题化合物(12.4 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.35 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.03, 1.56 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.03, 1.56 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
实施例35
4-[(联苯-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和联苯基-4-磺酰氯(12.9 mg, 0.051 mmol)制备产物。以56%收率得到标题化合物(10.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 7.38 -7.43 (m, 1 H) 7.43 -7.48 (m, 2 H) 7.54 -7.58 (m, 2 H) 7.66 -7.70 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.92 -7.95 (m, 2 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+。
实施例36
4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(12.5 mg, 0.053 mmol)制备产物。以96%收率得到标题化合物(17.4 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.46 -7.51 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 -7.81 (m, 2 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 364 [M+H]+。
实施例37
4-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.3 mg, 0.050 mmol)和2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰氯(11.7 mg, 0.050 mmol)制备产物。在纯化之前，将DMSO加入到反应混合物中，以便溶解沉淀的物质。以27%收率得到标题化合物(4.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.75, 2.21 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.85, 7.02 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=8.85, 1.07 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.02, 1.07 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 366 [M+H]+。
实施例38
2-羟基-4-{[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.3 mg, 0.050 mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(13.4 mg, 0.050 mmol)制备产物。以78%收率得到标题化合物(15.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=2.25, 0.31 Hz, 1 H) 6.99 -7.03 (m, 2 H) 7.04 -7.07 (m, 2 H) 7.20 -7.24 (m, 1 H) 7.38 -7.44 (m, 2 H) 7.68 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 7.81 -7.85 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
实施例39
2-羟基-4-[(萘-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.3 mg, 0.050 mmol)和2-萘磺酰氯(11.3 mg, 0.050 mmol)制备产物。以72%收率得到标题化合物(12.8 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.85 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.72, 2.21 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=2.21, 0.31 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.09, 6.89, 1.37 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.72, 0.31 Hz, 1 H) 7.66 (ddd, J=8.09, 6.89, 1.40 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.73, 1.93 Hz, 1 H) 7.92 -7.95 (m, 1 H) 8.00 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 8.01 -8.04 (m, 1 H) 8.46 -8.48 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+。
实施例40
4-({[5-(二甲基氨基)萘-1-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
将4-氨基水杨酸甲酯(8.3 mg, 0.050 mmol)、5-二甲基氨基萘-1-磺酰氯(13.5 mg, 0.050 mmol)和吡啶(8µL, 0.100 mmol)在MeCN (400µL)中的混合物在60℃加热5 h。由于试剂的低溶解度，加入MeCN (400µL)，并将混合物在60℃加热过夜。加入第二份5-二甲基氨基萘-1-磺酰氯(13.6 mg, 0.05 mmol)，并将混合物在60℃加热另外24 h。2天后，加入额外的5-二甲基氨基萘-1-磺酰氯(6.7 mg, 0.025 mmol)，并将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物过滤，并将得到的澄清溶液用DMSO/MeOH/水稀释。加入TFA (50µL)，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以42%收率得到标题化合物(10.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.95 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 6.57 (dd, J=8.77, 2.21 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=2.21, 0.30 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.77, 0.30 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.54, 7.40 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.54, 7.70 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=7.40, 1.04 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.53 (dt, J=8.54, 1.04 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 401 [M+H]+。
实施例41
2-羟基-4-{[(5-{[(苯基羰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，用修改的反应体积800µL，从4-氨基水杨酸甲酯(8.3 mg, 0.050 mmol)和5-[(苯甲酰基氨基)甲基]噻吩-2-磺酰氯(16.3 mg, 0.052 mmol)制备产物。以61%收率得到标题化合物(13.7 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 4.69 (d, J=0.90 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.71, 2.19 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=2.19, 0.29 Hz, 1 H) 7.01 (dt, J=3.83, 0.90 Hz, 1 H) 7.44 -7.48 (m, 2 H) 7.50 (d, J=3.83 Hz, 1 H) 7.53 -7.57 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=8.71, 0.29 Hz, 1 H) 7.77 -7.82 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 447 [M+H]+。
实施例42
4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和4-氯苯磺酰氯(11.6 mg, 0.050 mmol)制备产物。以68%收率得到标题化合物(11.6 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.43 -7.47 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 -7.82 (m, 2 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 342 [M+H]+。
实施例43
4-{[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和2-氯-6-甲基苯磺酰氯(11.3 mg, 0.050 mmol)制备产物。以30%收率得到标题化合物(5.4 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.73 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 -7.20 (m, 1 H) 7.29 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.34 -7.37 (m, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 356 [M+H]+。
实施例44
2-羟基-4-({[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(13.0 mg, 0.050 mmol)制备产物。以66%收率得到标题化合物(12.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.20 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.40 -7.44 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.27, 7.92 Hz, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.80 (ddd, J=7.92, 1.71, 0.98 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 392 [M+H]+。
实施例45
4-({[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将3-溴-2-氯噻吩(2.43 g, 12.3 mmol)、2,5-二氟苯基硼酸(2.91 g, 18.4 mmol)、DIPEA (4.8 g, 37 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (300 mg, 0.37 mmol)在二噁烷(100 mL)和水(10 mL)中的溶液在80℃搅拌2天。加入甲苯(100 mL)。将有机相用1 M NaOH、1 M HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩为棕色油。通过在Kugelrohr设备中在120℃和~10毫巴蒸馏(2次)来纯化棕色油，得到0.73 g (26%)中间体2-氯-3-(2,5-二氟苯基)噻吩。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.01 -7.23 (m, 5 H)。
在冰上冷却2-氯-3-(2,5-二氟苯基)噻吩(0.73 g, 3.2 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的溶液。历时1 h逐滴加入氯磺酸(0.37 g, 3.2 mmol)在CH2Cl2 (50 mL)中的溶液。将反应物回流过夜。将反应混合物冷却，并用水(2 x 100 mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩为深棕色油。将油溶解在庚烷(50 mL)中，并在冰箱中储存3天。黑色焦油沉淀出。将溶液倾析并浓缩，得到作为浅棕色油的中间体5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氯(0.87 g，经2步21%)。MS (ESI+) m/z 293 [M-Cl]+。
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氯(16.5 mg, 0.050 mmol)制备标题化合物。以47%收率得到标题化合物(10.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.06 -7.16 (m, 3 H) 7.58 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+。
实施例46
2-羟基-4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和3-三氟甲基苯磺酰氯(12.2 mg, 0.050 mmol)制备产物。以76%收率得到标题化合物(14.3 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.54, 2.32 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.64 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.81 -7.85 (m, 1 H) 8.02 -8.06 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+。
实施例47
4-{[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和3-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯(15.0 mg, 0.051 mmol)制备产物。以37%收率得到标题化合物(8.0 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例48
4-{[(5-氯-2-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和5-氯-2-甲基噻吩-3-磺酰氯(11.5 mg, 0.050 mmol)制备产物。以17%收率得到标题化合物(3.0 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.60, 2.26 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+。
实施例49
4-{[(5-溴-2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.5 mg, 0.050 mmol)和5-溴-2,4-二氟苯磺酰氯(14.5 mg, 0.050 mmol)制备产物。以66%收率得到标题化合物(14.0 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.60, 2.23 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.52, 7.69 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 8.15 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 422 [M+H]+。
实施例50
4-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(9.1 mg, 0.054 mmol)和3-氰基苯磺酰氯(10.4 mg, 0.052 mmol)制备产物。以64%收率得到标题化合物(11.1 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.35, 2.25 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=2.25, 0.60 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.64 (ddd, J=8.04, 7.77, 0.55 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.35, 0.60 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.77, 1.59, 1.16 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.04, 1.89, 1.16 Hz, 1 H) 8.15 (ddd, J=1.89, 1.59, 0.55 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 333 [M+H]+。
实施例51
2-羟基-4-({[3-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(8.4 mg, 0.050 mmol)和3-甲基磺酰基)苯磺酰氯(12.8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以62%收率得到标题化合物(11.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=2.21, 0.42 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.70, 0.42 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=7.85, 0.55 Hz, 1 H) 8.16 (ddd, J=7.85, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 8.18 (ddd, J=7.85, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 8.38 (td, J=1.83, 0.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
实施例52
4-[(1-苯并噻吩-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基水杨酸甲酯(10 mg, 0.060 mmol)、1-苯并噻吩-3-磺酰氯(11.5 mg, 0.049 mmol)和吡啶(50µL)在CH2Cl2 (1 mL)中的混合物在密闭试管中在60℃加热过夜。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以53%收率得到标题化合物(11.6 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.86 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.20, 7.10, 1.20 Hz, 1 H) 7.52 (ddd, J=8.10, 7.10, 1.20 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.95 (ddd, J=8.10, 1.20, 0.75 Hz, 1 H) 8.25 (ddd, J=8.20, 1.20, 0.75 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 364 [M+H]+。
实施例53，一般规程5
4-{[(2,5-二氯-4-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将氯磺酸(52µL, 0.77 mmol)加入到2,5-二氯-3-甲基噻吩(125 mg, 0.75 mmol)在CH2Cl2中的溶液中。在室温搅拌1 h以后，加入另一部分氯磺酸(52µL, 0.77 mmol)。在室温搅拌过夜以后，观察到完全转化成中间体磺酸。将氯磺酸(100µL, 1.55 mmol)加入到反应混合物中，然后将其在50℃加热3 h，随后在室温搅拌3天。通过缓慢加入水，淬灭反应。用CH2Cl2萃取产物。将有机相干燥。除去溶剂，得到作为黑色油的2,5-二氯-4-甲基噻吩-3-磺酰氯(119 mg)，将其不经进一步纯化地用在以下步骤中。
将4-氨基水杨酸甲酯(10 mg, 0.060 mmol)、预形成的2,5-二氯-4-甲基噻吩-3-磺酰氯(13 mg, 0.049 mmol)和吡啶(50µL)在CH2Cl2 (1 mL)中的混合物在密闭试管中在50℃加热过夜。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以18%收率得到标题化合物(3.5 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+。
实施例54
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据在实施例53中描述的一般规程5，从2,3,5-三氯噻吩(138 mg, 0.74 mmol)和氯磺酸(第一步：2 x 52µL, 2 x 0.77 mmol；第二步：100µL, 1.55 mmol)制备2,4,5-三氯噻吩-3-磺酰氯。得到作为黑色油的2,4,5-三氯噻吩-3-磺酰氯(165 mg)。
根据在实施例53中描述的一般规程5，通过使预形成的2,4,5-三氯噻吩-3-磺酰氯(14 mg, 0.049 mmol)与4-氨基水杨酸甲酯(10 mg, 0.060 mmol)反应，得到标题化合物。以16%收率得到标题化合物(3.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+。
实施例55，一般规程6
4-{[(3,5-二溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将2,4-二溴噻吩(24 mg, 0.100 mmol)在CH2Cl2 (1.5 mL)中的溶液冷却至-20℃，并加入氯磺酸(12 mg, 0.100 mmol)在CH2Cl2 (0.5 mL)中的冷溶液。使反应物历时2 h达到室温，此后加入更多的氯磺酸(35 mg, 0.300 mmol)。将反应混合物在35℃搅拌过夜，然后通过装载了氢基质(3 g)和水(1 mL)的柱。用CH2Cl2 (2 mL)洗脱柱。将洗脱液在真空下浓缩至干燥，得到3,5-二溴噻吩-2-磺酰氯，将其与4-氨基水杨酸甲酯(16 mg, 0.100 mmol)和吡啶(15 mg, 0.200 mmol)一起溶解在MeCN (0.5 mL)中。使反应混合物在60℃反应过夜。用水/MeCN稀释粗产物。加入TFA (50µL)，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化产物。以37%收率得到标题化合物(17.5 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.61, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.76 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
实施例56
4-{[(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例55中描述的一般规程6，从2-氯-3-甲基噻吩(13.5 mg, 0.20 mmol)和氯磺酸(47 mg, 0.40 mmol)制备中间体5-氯-4-甲基噻吩-2-磺酰氯。根据一般规程6，通过使预形成的5-氯-4-甲基噻吩-2-磺酰氯与4-氨基水杨酸甲酯(16 mg, 0.100 mmol)和吡啶(15 mg, 0.200 mmol)反应，得到标题化合物。以59%收率得到标题化合物(21.4 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.16 (d, J=0.40 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.34 (q, J=0.40 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+。
实施例57
4-{[(3,4-二溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例55中描述的一般规程6，从3,4-二溴噻吩(24 mg, 0.10 mmol)和氯磺酸(47 mg, 0.40 mmol)制备中间体3,4-二溴噻吩-2-磺酰氯。根据一般规程6，通过使预形成的3,4-二溴噻吩-2-磺酰氯与4-氨基水杨酸甲酯(16 mg, 0.100 mmol)和吡啶(15 mg, 0.200 mmol)反应，得到标题化合物。以13%收率得到标题化合物(5.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3:DMSO-d6 6:1) δppm 3.58 (s, 3 H) 6.45 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
实施例58
4-{[(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例55中描述的一般规程6，从2-溴-3-甲基噻吩(17.5 mg, 0.10 mmol)和氯磺酸(47 mg, 0.40 mmol)制备中间体5-溴-4-甲基噻吩-2-磺酰氯。根据一般规程6，通过使预形成的5-溴-4-甲基噻吩-2-磺酰氯与4-氨基水杨酸甲酯(16 mg, 0.100 mmol)和吡啶(15 mg, 0.200 mmol)反应，得到标题化合物。以44%收率得到标题化合物(17.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 2.16 (d, J=0.43 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.32 (q, J=0.43 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 406 [M+H]+。
实施例59，一般规程7
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
将4-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.050 mmol) (中间体6)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN (0.5 mL)中的反应混合物在室温搅拌45 min，然后加入2-甲氧基乙醇(7.6 mg, 0.100 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用TFA酸化，并用MeCN/MeOH/水稀释。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以66%收率得到标题化合物(14 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6: CD3OD 6:1) δ ppm 3.29 (s, 3 H) 3.61 -3.65 (m, 2 H) 4.36 -4.41 (m, 2 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例60，一般规程8
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸乙酯
将4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.050 mmol) (中间体7)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN (0.7 mL)中的反应混合物在室温搅拌30 min，然后加入EtOH (50µL, 0.858 mmol)。将反应混合物在55℃搅拌过夜，然后用TFA酸化，并用MeCN/MeOH/水稀释。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以70%收率得到标题化合物(13.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 4.39 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+。
实施例61
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-(1H-吡咯-1-基)乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18.4 mg, 0.050 mmol) (中间体7)、1,1'-羰基二咪唑(32.5 mg, 0.200 mmol)、吡啶(16 mg, 0.200 mmol)和2-羟基乙基吡咯(22.4 mg, 0.200 mmol)制备产物。以60%收率得到标题化合物(13.8 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 4.28 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 4.54 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 6.05 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+。
实施例62
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(1H-吡咯-1-基)丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18.4 mg, 0.050 mmol) (中间体7)、1,1'-羰基二咪唑(32.5 mg, 0.200 mmol)、吡啶(16 mg, 0.200 mmol)和1-(3-羟丙基)吡咯(25.7 mg, 0.205 mmol)制备产物。以66%收率得到标题化合物(15.7 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.16 -2.24 (m, 2 H) 4.08 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.03 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.69 (t, J=2.14 Hz, 2 H) 6.74 (dd, J=8.69, 2.21 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=2.21, 0.31 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 475 [M+H]+。
实施例63
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18.4 mg, 0.050 mmol) (中间体7)、1,1'-羰基二咪唑(32.5 mg, 0.200 mmol)、吡啶(16 mg, 0.200 mmol)和4-(3-羟丙基)吗啉(29.1 mg, 0.200 mmol)制备产物。以50%收率得到标题化合物(15.3 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.20 -2.27 (m, 2 H) 3.32 (br. m., 2 H) 3.31 -3.35 (m, 2 H) 3.47 (br. m., 2 H) 3.79 (br. m., 2 H) 4.04 (br. m., 2 H) 4.46 (t, J=6.03 Hz, 2 H) 6.76 -6.79 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.82 -7.85 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 495 [M+H]+。
实施例64
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(1H-咪唑-1-基)丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18.4 mg, 0.050 mmol) (中间体7)、1,1'-羰基二咪唑(32.5 mg, 0.200 mmol)、吡啶(16 mg, 0.200 mmol)和3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇(25.9 mg, 0.205 mmol)制备产物。以68%收率得到标题化合物(20.2 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 -2.43 (m, 2 H) 4.43 (t, J=5.85 Hz, 2 H) 4.44 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 6.75 -6.78 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.56 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.72 -7.75 (m, 1 H) 8.99 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+。
实施例65
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18.4 mg, 0.050 mmol) (中间体7)、1,1'-羰基二咪唑(32.5 mg, 0.200 mmol)、吡啶(16 mg, 0.200 mmol)和1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪(32.6 mg, 0.206 mmol)制备产物。以47%收率得到标题化合物(14.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.99 -2.06 (m, 2 H) 2.50 -3.25 (br. m., 4 H) 2.74 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.21 (br. m., 4 H) 4.43 (t, J=6.33 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=2.14, 0.31 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.54, 0.31 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 508 [M+H]+。
实施例66
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-乙氧基乙酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体6)和2-乙氧基乙醇(8 mg, 0.105 mmol)制备产物。以15%收率得到标题化合物(3.4 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 3.58 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 3.73 -3.78 (m, 2 H) 4.44 -4.49 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
实施例67
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体6)和3-羟基四氢呋喃(9 mg, 0.102 mmol)制备产物。以64%收率得到标题化合物(14.0 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.01 -2.09 (m, 1 H) 2.17 -2.26 (m, 1 H) 3.75 (td, J=8.30, 4.52 Hz, 1 H) 3.80 -3.88 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=10.50, 4.27 Hz, 1 H) 5.43 -5.47 (m, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+。
实施例68
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸异丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和2-丙醇(50µL, 0.654 mmol)制备产物。以80%收率得到标题化合物(16.4 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.23 Hz, 6 H) 5.27 (spt, J=6.27 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.10 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+。
实施例69
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和2-甲氧基乙醇(50µL, 0.634 mmol)制备产物。以68%收率得到标题化合物(14.6 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H) 3.70 -3.74 (m, 2 H) 4.47 -4.50 (m, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例70
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸丁酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和1-丁醇(50µL, 0.546 mmol)制备产物。以60%收率得到标题化合物(12.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.43 -1.51 (m, 2 H) 1.71 -1.79 (m, 2 H) 4.34 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+。
实施例71
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸苄酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和苯甲醇(50µL, 0.483 mmol)制备产物。以55%收率得到标题化合物(12.7 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.37 (s, 2 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.35 -7.46 (m, 5 H) 7.42 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
实施例72
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸己酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和1-己烷醇(50µL, 0.398 mmol)制备产物。以71%收率得到标题化合物(16.0 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 -0.94 (m, 3 H) 1.29 -1.38 (m, 4 H) 1.38 -1.47 (m, 2 H) 1.72 -1.80 (m, 2 H) 4.32 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.61, 2.26 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
实施例73
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸苯酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和苯酚(50µL, 0.568 mmol)制备产物。以75%收率得到标题化合物(16.7 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.78 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 -7.21 (m, 2 H) 7.29 -7.34 (m, 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.42 -7.47 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.66 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 444 [M+H]+。
实施例74
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和3-羟基四氢呋喃(50µL, 0.619 mmol)制备产物。以78%收率得到标题化合物(17.0 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 -2.19 (m, 1 H) 2.25 -2.34 (m, 1 H) 3.92 (td, J=8.48, 4.39 Hz, 1 H) 3.95 -4.03 (m, 3 H) 5.55 (dddd, J=6.27, 4.27, 2.01, 1.89 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+。
实施例75
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基甲酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和四氢-3-呋喃甲醇(50µL, 0.519 mmol)制备产物。以72%收率得到标题化合物(16.3 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (dddd, J=12.68, 7.95, 6.95, 5.83 Hz, 1 H) 2.12 (dddd, J=12.68, 8.40, 7.73, 5.44 Hz, 1 H) 2.67 -2.77 (m, 1 H) 3.68 (dd, J=8.97, 5.25 Hz, 1 H) 3.79 (ddd, J=8.58, 7.73, 6.95 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=8.97, 7.07 Hz, 1 H) 3.92 (ddd, J=8.58, 7.95, 5.44 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=10.86, 7.81 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=10.86, 6.47 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
实施例76
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，使用0.5 mL MeCN，从4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(13 mg, 0.022 mmol) (中间体2)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、吡啶(8 mg, 0.100 mmol)和2-甲氧基乙醇(50µL, 0.63 mmol)制备产物。以91%收率得到标题化合物(10 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.25 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.69 -3.73 (m, 2 H) 4.45 -4.49 (m, 2 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 -7.23 (m, 1 H) 7.29 -7.31 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+。
实施例77
4-[({5-氯-4-[3-(甲氧基羰基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从3-(2-氯-5-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}噻吩-3-基)苯甲酸(14 mg, 0.030 mmol) (中间体13)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、吡啶(8 mg, 0.100 mmol)和MeOH (100µL, 2.49 mmol)制备产物。以72%收率得到标题化合物(10.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.99 (br. s., 1 H) 7.52 (td, J=7.77, 0.57 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 (ddd, J=7.77, 1.90, 1.21 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.77, 1.67, 1.21 Hz, 1 H) 8.13 (ddd, J=1.90, 1.67, 0.57 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+。
实施例78
4-{[(5-氯-4-{3-[(1-甲基乙氧基)羰基]苯基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从3-(2-氯-5-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}噻吩-3-基)苯甲酸(14 mg, 0.030 mmol) (中间体13)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、吡啶(8 mg, 0.100 mmol)和2-丙醇(100µL, 1.31 mmol)制备产物。以42%收率得到标题化合物(6.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.26 Hz, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 5.27 (spt, J=6.26 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.62, 2.25 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.51 (td, J=7.77, 0.55 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.65 (ddd, J=7.77, 1.90, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 8.06 (ddd-、J=7.77, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.11 (ddd, J=1.90, 1.65, 0.55 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+。
实施例79
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-羟基丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.050 mmol) (中间体7)和1-丙二醇(158 mg, 2.1 mmol)制备产物。以59%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (quin, J=6.10 Hz, 2 H) 3.80 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例80
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(二甲基氨基)丙酯三氟乙酸盐
制备4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体7) (18 mg, 0.050 mmol)、吡啶(8 mg, 0.10 mmol)和1,1’-羰基二咪唑(16 mg, 0.10 mmol)在700µL MeCN中的溶液。30分钟以后，加入3-二甲基氨基-1-丙醇(50µL, 过量)。将反应物在50℃摇振过夜。将反应物通过加入TFA进行酸化，用水/MeCN稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以56%收率得到标题化合物(15.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 -2.35 (m, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 3.15 -3.23 (m, 2 H) 4.42 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 453 [M+H]+。
实施例81
4-({[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体8) (21.1 mg, 0.050 mmol)、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(9.7 mg, 0.055 mmol)、DIPEA (35µL, 0.200 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (2 mg, 0.002 mmol)在二噁烷水溶液(1 mL, 9:1二噁烷/水)中的混合物在氮气氛下在80℃加热1天。将反应混合物通过加入TFA (50µL)进行酸化。允许沉降过夜以后，将反应混合物过滤，用MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。通过制备型HPLC (碱性系统2)进一步纯化产物，以7%收率得到标题化合物(1.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.68, 2.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.82 (ddd, J=7.76, 6.08, 1.57 Hz, 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 7.09 (td, J=8.12, 1.57 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=8.12, 7.76, 1.45 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 467 [M+H]+。
实施例82，一般规程9
2-羟基-4-{[(2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
将4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(12.1 mg, 0.055 mmol)、DIPEA (26 mg, 0.200 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (2 mg, 0.002 mmol)在二噁烷水溶液(0.8 mL, 9:1二噁烷/水)中的混合物在氮气氛下在80℃加热1天。将反应混合物通过加入TFA (50µL)进行酸化。将反应混合物过滤，用MeOH/MeCN/水稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以82%收率得到标题化合物(16.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=7.69, 7.50, 0.55 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=8.09, 7.50, 1.59 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.98, 7.74 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.74, 1.40, 1.19 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.98, 1.89, 1.19 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=1.89, 1.40 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
实施例83
4-({[6-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体8) (21.1 mg, 0.050 mmol)和3-氟苯硼酸(7.7 mg, 0.055 mmol)制备产物。以29%收率得到标题化合物(6.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.97 (br. s., 1 H) 7.09 (ddd, J=9.28, 2.55, 1.68 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, J=7.68, 1.68, 0.98 Hz, 1 H) 7.17 (tdd, J=8.45, 2.55, 0.98 Hz, 1 H) 7.45 (ddd, J=8.45, 7.68, 5.80 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 437 [M+H]+。
实施例84
4-({[5-(3-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体8) (21.1 mg, 0.050 mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(12 mg, 0.055 mmol)制备产物。以43%收率得到标题化合物(9.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.14 -7.17 (m, 1 H) 7.17 -7.18 (m, 1 H) 7.21 (ddd, J=8.12, 2.21, 0.75 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.12, 7.70 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.44 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+。
实施例85
4-({[6-氯-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体8) (21.1 mg, 0.050 mmol)和4-氟-3-甲基苯基硼酸(8.5 mg, 0.055 mmol)制备产物。以38%收率得到标题化合物(8.5 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (d, J=1.91 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.65, 2.26 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.10 (dd, J=9.20, 8.30 Hz, 1 H) 7.16 -7.19 (m, 1 H) 7.20 (dddd, J=8.30, 4.76, 2.44, 0.59 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 451 [M+H]+。
实施例86
4-{[(3’-氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和(3-氯苯基)硼酸(8.6 mg, 0.055 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(15 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.61, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (br. s., 1 H) 7.36 -7.43 (m, 3 H) 7.47 -7.49 (m, 1 H) 7.56 (td, J=7.82, 0.47 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.82, 1.91, 1.04 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=1.91, 1.86, 0.47 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+。
实施例87
4-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和苯基硼酸(6.7 mg, 0.055 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(13 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.37 -7.43 (m, 1 H) 7.44 -7.48 (m, 2 H) 7.52 -7.55 (m, 2 H) 7.55 (ddd, J=7.87, 7.78, 0.46 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 (ddd, J=7.78, 1.74, 1.10 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.87, 1.89, 1.10 Hz, 1 H) 8.09 (ddd, J=1.89, 1.74, 0.46 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+。
实施例88
2-羟基-4-{[(3-吡啶-3-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和吡啶-3-基硼酸(6.8 mg, 0.055 mmol)制备产物。以69%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.43 (ddd, J=7.95, 4.87, 0.80 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=7.90, 7.80 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.78 (ddd, J=7.80, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.95, 2.40, 1.60 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=7.90, 1.90, 1.07 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=1.90, 1.83 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.87, 1.60 Hz, 1 H) 8.81 (dd, J=2.40, 0.80 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 385 [M+H]+。
实施例89
2-羟基-4-{[(3-吡啶-4-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和吡啶-4-基硼酸(6.8 mg, 0.055 mmol)制备产物。以73%收率得到标题化合物(18 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=2.20, 0.53 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.49, 2.20 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.49, 0.53 Hz, 1 H) 7.70 -7.73 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=7.91, 7.81 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.91, 1.85, 1.04 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=7.81, 1.85, 1.04 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 8.68 -8.73 (m, 2 H) 10.55 (s, 1 H) 10.94 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 385 [M+H]+。
实施例90
4-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和1-苯并呋喃-2-基硼酸(8.9 mg, 0.055 mmol)制备产物。以72%收率得到标题化合物(15 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.11 (d, J=0.92 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=7.72, 7.26, 0.98 Hz, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.21, 7.26, 1.35 Hz, 1 H) 7.53 (dddd, J=8.21, 0.98, 0.92, 0.77 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.72, 1.35, 0.77 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.85, 1.88, 1.05 Hz, 1 H) 8.02 (ddd, J=7.85, 1.66, 1.05 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=1.88, 1.66 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+。
实施例91
2-羟基-4-{[(3-喹啉-6-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(14 mg, 0.055 mmol)制备产物。以58%收率得到标题化合物(16 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3:DMSO-d6 6:1) δ ppm 3.57 (s, 3 H) 6.46 (dd, J=8.75, 2.14 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.26, 4.20 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.04 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.82, 1.86, 1.04 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.76, 2.14 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.76 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 7.96 -8.00 (m, 1 H) 8.64 (dd, J=4.20, 1.73 Hz, 1 H) 10.23 (s, 1 H) 10.48 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 435 [M+H]+。
实施例92
4-{[(3’-氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(11 mg, 0.050 mmol)制备产物。以80%收率得到标题化合物(21 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.65, 2.23 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.72 (ddd, J=7.96, 2.29, 0.92 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 6.82 (dd, J=2.29, 1.72 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=7.65, 1.72, 0.92 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.96, 7.65 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.86, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.86, 1.86, 1.07 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 399 [M+H]+。
实施例93
4-{[(3’-乙酰氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和3-乙酰氨基苯硼酸(9 mg, 0.050 mmol)制备产物。以79%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 7.26 -7.30 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.52 -7.55 (m, 1 H) 7.68 -7.71 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.78, 1.78, 0.99 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=1.78 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 441 [M+H]+。
实施例94
2-羟基-4-{[(2’-硝基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和2-硝基苯硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以64%收率得到标题化合物(14 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 7.36 (dd, J=7.55, 1.40 Hz, 1 H) 7.49 (ddd, J=7.78, 1.82, 1.27 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.56 (ddd, J=8.13, 7.55, 1.40 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.55, 1.36 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=1.82 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=7.78, 1.82, 1.27 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.13, 1.36 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 429 [M+H]+。
实施例95
4-({[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和5-乙酰基-2-噻吩硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以66%收率得到标题化合物(14 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.36 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.88, 1.79, 0.99 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.88, 1.68, 0.99 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=1.79, 1.68 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+。
实施例96
2-羟基-4-({[2'-(羟基甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和2-羟基甲基苯基硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以83%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.45 (br. s., 2 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.24 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.24 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.23 (dd, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.38 (td, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.43 (td, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.86, 7.64 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.49, 1.35 Hz, 1 H) 7.60 (ddd, J=7.64, 1.66, 1.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=7.86, 1.85, 1.20 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=1.85, 1.66 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 396 [M-OH]+。
实施例97
4-{[(3'-氰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和3-氰基苯基硼酸(7 mg, 0.050 mmol)制备产物。以59%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.59 (td, J=7.70, 0.61 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.70 (ddd, J=7.72, 1.50, 1.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.74 -7.79 (m, 3 H) 7.91 (ddd, J=7.86, 1.83, 1.11 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 409 [M+H]+。
实施例98
2-羟基-4-({[4'-(甲基硫烷基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和(4-甲硫基)苯基硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以62%收率得到标题化合物(13 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 7.31 -7.35 (m, 2 H) 7.44 -7.48 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=7.92, 7.82 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.82, 1.85, 1.06 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.92, 1.85, 1.06 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 430 [M+H]+。
实施例99
2-羟基-4-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和4-(三氟甲氧基)苯硼酸(10 mg, 0.050 mmol)制备产物。以73%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.29 -7.34 (m, 2 H) 7.53 -7.57 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.89, 7.79 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.79, 1.83, 1.10 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.89, 1.83, 1.10 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
实施例100
2-羟基-4-({[4'-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(9 mg, 0.050 mmol)制备产物。以77%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (br. s., 1 H) 7.59 (dd, J=7.89, 7.78 Hz, 1 H) 7.62 -7.66 (m, 2 H) 7.70 -7.74 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.89, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
实施例101
4-({[4'-(二甲基氨甲酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和[4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基]硼酸(10 mg, 0.050 mmol)制备产物。以77%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.03 (br. s., 3 H) 3.15 (br. s., 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.49 -7.53 (m, 2 H) 7.53 -7.57 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=7.90, 7.78 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.78, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=7.90, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+。
实施例102
4-{[(4'-氨甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (19 mg, 0.050 mmol)和(4-氨基羰基苯基)硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以72%收率得到标题化合物(15 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.70 (br. s., 1 H) 6.12 (br. s., 1 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.58 (dd, J=7.89, 7.78 Hz, 1 H) 7.59 -7.63 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.89, 1.83, 1.07 Hz, 1 H) 7.88 -7.91 (m, 2 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 427 [M+H]+。
实施例103
4-({[5-氯-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和4-甲氧基-3,5-二甲基苯硼酸(9 mg, 0.050 mmol)制备产物。以44%收率得到标题化合物(10.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 6 H) 3.75 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.11 (s, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+。
实施例104
4-({[4-(3-乙酰基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和3-乙酰基苯基硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以21%收率得到标题化合物(4.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.77 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.63, 1.83, 1.22 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=7.93, 1.83, 1.22 Hz, 1 H) 8.08 (td, J=1.83, 0.61 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 466 [M+H]+。
实施例105
4-[({5-氯-4-[2-(羟基甲基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和2-羟基甲基苯基硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以52%收率得到标题化合物(11.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (t, J=4.27 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.38 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 6.66 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.24 (dd, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.37 (td, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.54 -7.57 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 436 [M-OH]+。
实施例106
4-({[5-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和6-甲氧基吡啶-3-硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。通过制备型TLC (硅胶(silica), 20%的EtOAc在己烷中的溶液)进一步纯化产物。以28%收率得到标题化合物(6.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.62, 0.72 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.62, 2.52 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=2.52, 0.72 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+。
实施例107
4-({[4-(3-氨基苯基)-5-氯噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(11 mg, 0.050 mmol)制备产物。以25%收率得到标题化合物(6.8 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.73 (ddd, J=8.08, 2.29, 0.95 Hz, 1 H) 6.76 (ddd, J=7.64, 1.71, 0.95 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (ddd, J=2.29, 1.71, 0.45 Hz, 1 H) 7.15 (ddd, J=8.08, 7.64, 0.45 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.70 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 439 [M+H]+。
实施例108
4-{[(5-氯-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和4-甲磺酰基氨基苯基硼酸频哪醇酯(15 mg, 0.050 mmol)制备产物。以6%收率得到标题化合物(1.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.00 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.30 -7.35 (m, 2 H) 7.48 -7.51 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 517 [M+H]+。
实施例109
4-({[4-(4-氨甲酰基苯基)-5-氯噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和(4-氨基羰基苯基)硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以36%收率得到标题化合物(8.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.75 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 -7.65 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.94 -7.97 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 467 [M+H]+。
实施例110
4-({[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以38%收率得到标题化合物(9 mg)。1H (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.47 Hz, 1 H) 7.25 -7.31 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.70 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
实施例111
4-{[(5-氯-4-吡啶-3-基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和吡啶-3-基硼酸(6 mg, 0.049 mmol)制备产物。以16%收率得到标题化合物(3.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=8.60, 2.24 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.24 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.39 (ddd, J=7.90, 4.88, 0.87 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.90, 2.28, 1.68 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.88, 1.68 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=2.28, 0.87 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+。
实施例112
2-羟基-4-({[3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (21 mg, 0.050 mmol)和(3-甲基磺酰基)苯基硼酸(10 mg, 0.050 mmol)制备产物。以75%收率得到标题化合物(17.2 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.18 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.76 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.85, 1.82, 1.05 Hz, 1 H) 7.94 (ddd, J=7.85, 1.87, 1.05 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=7.85, 1.87, 1.05 Hz, 1 H) 8.01 (ddd, J=7.85, 1.82, 1.05 Hz, 1 H) 8.11 (td, J=1.82, 0.45 Hz, 1 H) 8.11 (td, J=1.85, 0.45 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+。
实施例113
4-{[(3'-氨甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (21 mg, 0.050 mmol)和(3-氨甲酰基苯基硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以43%收率得到标题化合物(9.1 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.59 (td, J=7.78, 0.45 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, J=7.87, 7.78, 0.45 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.79 (ddd, J=7.78, 1.91, 1.06 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=7.87, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=7.78, 1.72, 1.06 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.78, 1.87, 1.07 Hz, 1 H) 8.12 (td, J=1.84, 0.45 Hz, 1 H) 8.15 (td, J=1.89, 0.45 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 427 [M+H]+。
实施例114
2-羟基-4-({[5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体5) (23 mg, 0.050 mmol)和苯基硼酸(7 mg, 0.06 mmol)合成产物，但是不经过纯化。将酯中间体用1 M NaOH (300µL)在60℃处理过夜。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，经2步以73%收率得到2-羟基-4-({[5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(15.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.69 (dd, J=8.64, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 -7.48 (m, 1 H) 7.48 -7.53 (m, 2 H) 7.58 -7.63 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 8.06 (dq, J=1.73, 0.75 Hz, 1 H) 8.11 (dq, J=1.73, 0.75 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.73 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 437 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-({[5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(14.2 mg, 0.032 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以56%收率得到标题化合物(8.2 mg) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.44 -7.47 (m, 1 H) 7.47 -7.52 (m, 2 H) 7.52 -7.55 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.99 -8.01 (m, 1 H) 8.06 -8.09 (m, 1 H) 8.23 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+。
实施例115
4-({[2',5'-二氟-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体5) (23 mg, 0.050 mmol)和2,5-二氟苯基硼酸(9 mg, 0.06 mmol)合成产物，但是不经过纯化。将酯中间体用1 M NaOH (300µL)在60℃处理过夜。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，经2步以81%收率得到4-({[2',5'-二氟-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(19.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.20 -7.30 (m, 2 H) 7.30 (td, J=9.40, 4.52 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.21 -8.23 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[2',5'-二氟-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(17.8 mg, 0.038 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以62%收率得到标题化合物(11.3 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.67 -6.71 (m, 2 H) 7.06 (ddd, J=8.41, 5.95, 3.12 Hz, 1 H) 7.11 (dddd, J=9.11, 7.30, 3.80, 3.12 Hz, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.17 (ddd, J=9.50, 9.11, 4.46 Hz, 1 H) 7.73 -7.78 (m, 1 H) 7.95 -7.97 (m, 1 H) 8.12 -8.14 (m, 1 H) 8.17 -8.19 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 488 [M+H]+。
实施例116
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体5) (23 mg, 0.050 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(10 mg, 0.06 mmol)合成产物，但是不经过纯化。将酯中间体用1 M NaOH (300µL)在60℃处理过夜。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，经2步以83%收率得到4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(19.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.27 (t, J=8.76 Hz, 2 H) 4.61 (t, J=8.76 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.35 (ddt, J=8.30, 2.14, 0.70 Hz, 1 H) 7.42 (dt, J=2.14, 1.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.98 (dq, J=1.68, 0.74 Hz, 1 H) 8.03 (dq, J=1.68, 0.74 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=1.68 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 480 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(18.5 mg, 0.039 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以40%收率得到标题化合物(7.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.65 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.28 -7.31 (ddt, J=8.30, 2.11, 0.70 Hz, 1 H) 7.36 (dq, J=2.11, 0.45 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.91 -7.94 (m, 1 H) 7.99 -8.01 (m, 1 H) 8.15 (t, J=1.78 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 494 [M+H]+。
实施例117
2-羟基-4-({[2'-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体5) (23 mg, 0.050 mmol)和2-羟基苯基硼酸频哪醇酯(13 mg, 0.06 mmol)合成产物，但是不经过纯化。将酯中间体用1 M NaOH (300µL)在60℃处理过夜。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，经2步以72%收率得到2-羟基-4-({[2'-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(16.3 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.69 (dd, J=8.67, 2.18 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 6.92 -6.96 (m, 2 H) 7.22 -7.27 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.00 (dq, J=1.76, 0.75 Hz, 1 H) 8.11 (dq, J=1.67, 0.78 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=1.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-({[2'-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(15.8 mg, 0.035 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以45%收率得到标题化合物(7.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.51 (br. s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.06, 1.12 Hz, 1 H) 7.04 (ddd, J=7.66, 7.38, 1.12 Hz, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=7.66, 1.67 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.06, 7.38, 1.67 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.99 -8.01 (m, 1 H) 8.06 -8.07 (m, 1 H) 8.36 (t, J=1.70 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
实施例118
4-({[5-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体9) (19 mg, 0.050 mmol)和2,5-二氟苯基硼酸(9 mg, 0.06 mmol)合成产物。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，以74%收率得到4-({[5-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(15.3 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (dd, J=8.63, 2.17 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.17 Hz, 1 H) 7.15 (dddd, J=9.15, 7.53, 3.86, 3.16 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=10.54, 9.15, 4.58 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=9.15, 5.99, 3.16 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=4.02, 1.40 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.63 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 412 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[5-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(13.9 mg, 0.034 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以57%收率得到标题化合物(8.2 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.71 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 7.03 (dddd, J=9.13, 7.32, 3.84, 3.09 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=10.14, 9.13, 4.55 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.80, 5.74, 3.09 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=4.04, 0.74 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=4.04, 1.07 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例119
4-({[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体9) (19 mg, 0.050 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(10 mg, 0.06 mmol)合成产物。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，以73%收率得到4-({[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(15.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.23 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.37 (ddt, J=8.31, 2.08, 0.70 Hz, 1 H) 7.48 (dt, J=2.08, 1.15 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(14.4 mg, 0.034 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以52%收率得到标题化合物(7.8 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.24 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.04 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.29 -7.32 (ddt, J=8.30, 2.08, 0.74 Hz, 1 H) 7.37 (dq, J=2.08, 0.51 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+。
实施例120
2-羟基-4-({[3-(1-羟基乙基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从3-乙酰基苯磺酰氯(220 mg, 1.0 mmol)和4-氨基水杨酸(150 mg, 1.0 mmol)以21%收率合成中间体4-{[(3-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(71 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (td, J=7.84, 0.54 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=7.87, 1.96, 1.10 Hz, 1 H) 8.20 (ddd, J=7.81, 1.69, 1.10 Hz, 1 H) 8.42 (ddd, J=1.96, 1.69, 0.54 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 336 [M+H]+。
将4-{[(3-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(12 mg, 0.036 mmol)和NaBH4 (5 mg, 0.132 mmol)在MeOH (1 mL)中的混合物在室温搅拌1 h。用1 M HCl (2 mL)淬灭反应，并用EtOAc萃取产物。浓缩有机相，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，以70%收率得到2-羟基-4-({[3-(1-羟基乙基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(8.5 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 (d, J=6.47 Hz, 3 H) 4.83 -4.89 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.64, 2.18 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=2.18, 0.36 Hz, 1 H) 7.49 (ddd, J=7.81, 7.74, 0.57 Hz, 1 H) 7.59 (dddd, J=7.74, 1.72, 1.16, 0.63 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.64, 0.36 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.81, 1.93, 1.16 Hz, 1 H) 7.89 (dddd, J=1.93, 1.72, 0.57, 0.57 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 338 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-({[3-(1-羟基乙基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(7.7 mg, 0.023 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以34%收率得到标题化合物(2.7 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J=6.47 Hz, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.94 (q, J=6.47 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.51, 2.27 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=2.27, 0.55 Hz, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 7.46 (ddd, J=7.87, 7.71, 0.48 Hz, 1 H) 7.58 (dddd, J=7.71, 1.72, 1.11, 0.61 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.51, 0.55 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.87, 1.98, 1.11 Hz, 1 H) 7.89 (dddd, J=1.98, 1.72, 0.57, 0.48 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 334 [M-OH]+。
实施例121
2-羟基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
根据在实施例7中描述的一般规程4，从3-甲氧基苯磺酰氯(210 mg, 1.0 mmol)和4-氨基水杨酸(150 mg, 1.0 mmol)以25%收率合成中间体2-羟基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(81 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.12 -7.17 (m, 1 H) 7.35 -7.37 (m, 1 H) 7.41 -7.45 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 324 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(12.0 mg, 0.037 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以77%收率得到标题化合物(9.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.63 (dd, J=8.66, 2.25 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.08 (ddd, J=8.28, 2.59, 1.00 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=2.59, 1.70, 0.36 Hz, 1 H) 7.38 (ddd, J=8.28, 7.77, 0.36 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=7.77, 1.70, 1.00 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 338 [M+H]+。
实施例122
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，使4-{[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体10) (12 mg, 0.030 mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(6 mg, 0.036 mmol)、DIPEA (15 mg, 0.12 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)反应。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，以72%收率得到4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(9.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.23 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.20 -7.25 (m, 2 H) 7.27 -7.29 (m, 1 H) 7.31 (t, J=1.47 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=7.80, 1.47, 1.05 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。(ESI+) m/z 426 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(6.1 mg, 0.014 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以24%收率得到标题化合物(1.5 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.26 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 4.62 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 6.53 (br. s., 1 H) 6.64 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.13 -7.17 (m, 1 H) 7.23 -7.26 (m, 1 H) 7.30 -7.32 (m, 1 H) 7.33 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=7.77, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
实施例123
4-({[(2',5'-二氟联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，使4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体11) (12 mg, 0.030 mmol)、2,5-二氟苯基硼酸(6 mg, 0.036 mmol)、DIPEA (15 mg, 0.12 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)反应。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，以95%收率得到4-({[(2',5'-二氟联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(11.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.56 (s, 2 H) 6.66 (dd, J=8.50, 2.00 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.07-7.13 (m, 1 H).17 -7.23 (m, 2 H) 7.36 -7.41 (m, 2 H) 7.48 -7.52 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.50 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[(2',5'-二氟联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(9.5 mg, 0.023 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以52%收率得到标题化合物(5.1 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.53 (br. s., 1 H) 6.61 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.00 -7.05 (m, 1 H) 7.08 -7.12 (m, 1 H) 7.12 (td, J=9.33, 4.52 Hz, 1 H) 7.30 -7.34 (m, 2 H) 7.49 -7.53 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+。
实施例124
4-({[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，使4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体11) (12 mg, 0.030 mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(6 mg, 0.036 mmol)、DIPEA (15 mg, 0.12 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)反应。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，以96%收率得到4-({[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(12.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.25 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.58 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.65 (dd, J=8.67, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 7.27 -7.31 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=8.18, 1.83 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.45 -7.50 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(10.4 mg, 0.024 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以27%收率得到标题化合物(2.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.27 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 4.63 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.63 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.24 -7.27 (m, 2 H) 7.29 -7.33 (ddt, J=8.30, 2.07, 0.71 Hz, 1 H) 7.39 -7.41 (m, 1 H) 7.48 -7.52 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
实施例125
4-{[(联苯-4-基甲基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，使4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体11) (12 mg, 0.030 mmol)、苯基硼酸(4 mg, 0.036 mmol)、DIPEA (15 mg, 0.12 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)反应。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，以90%收率得到4-{[(联苯-4-基甲基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(10.3 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.54 (s, 2 H) 6.67 (dd, J=8.67, 1.83 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.31 -7.37 (m, 1 H) 7.33 -7.37 (m, 2 H) 7.40 -7.45 (m, 2 H) 7.54 -7.58 (m, 2 H) 7.56 -7.59 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 384 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-{[(联苯-4-基甲基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(8.4 mg, 0.022 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以49%收率得到标题化合物(4.3 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.62 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.28 -7.33 (m, 2 H) 7.36 -7.40 (m, 1 H) 7.43 -7.47 (m, 2 H) 7.54 -7.59 (m, 4 H) 7.79 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 398 [M+H]+。
实施例126
2-羟基-4-({[(2'-羟基联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，使4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体11) (12 mg, 0.030 mmol)、2-羟基苯基硼酸频哪醇酯(8 mg, 0.036 mmol)、DIPEA (15 mg, 0.12 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (1 mg, 0.0012 mmol)反应。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物，得到2-羟基-4-({[(2'-羟基联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)苯甲酸(12.8 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.52 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86 -6.90 (m, 2 H) 7.13 -7.17 (m, 1 H) 7.18 -7.21 (m, 1 H) 7.26 -7.31 (m, 2 H) 7.49 -7.53 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-({[(2'-羟基联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)苯甲酸(11.7 mg, 0.029 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以45%收率得到标题化合物(5.5 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 5.22 (s, 1 H) 6.60 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.68 (br. s., 1 H) 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.11, 1.20 Hz, 1 H) 7.00 (ddd, J=7.58, 7.37, 1.20 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=7.58, 1.71 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=8.11, 7.37, 1.71 Hz, 1 H) 7.33 -7.37 (m, 2 H) 7.45 -7.50 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 414 [M+H]+。
实施例127
4-{[(3'-乙氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体12) (18.7 mg, 0.05 mmol)、3-乙氧基苯基硼酸(11.6 mg, 0.07 mmol)、K2CO3 (20.7 mg, 0.15 mmol)和Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)在二噁烷(3.2 mL)和水(800µL)中的混合物在微波反应器中在145℃加热900 s。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC (中性方法)纯化粗产物，以80%收率得到4-{[(3'-乙氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(16.6 mg)。C21H19NO6S的MS (ESI+)计算质量为413.093308，实测为413.094308。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-{[(3'-乙氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(9.9 mg, 0.024 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以41%收率得到标题化合物(4.2 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 6.65 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H) 6.93 (ddd, J=8.26, 2.54, 0.93 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=2.54, 1.78 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=7.64, 1.78, 0.93 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.26, 7.64 Hz, 1 H) 7.53 (td, J=7.81, 0.50 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=7.81, 1.83, 1.08 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.81, 1.92, 1.08 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=1.92, 1.83, 0.50 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 428 [M+H]+。
实施例128
3'-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}联苯基-3-甲酸 1-甲基乙酯
将4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体12) (18.7 mg, 0.05 mmol)、3-异丙氧基羰基苯基硼酸(14.5 mg, 0.07 mmol)、K2CO3 (20.7 mg, 0.15 mmol)和Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)在二噁烷(3.2 mL)和水(800µL)中的混合物在微波反应器中在145℃加热900 s。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC (中性方法)纯化粗产物，以35%收率得到2-羟基-4-[({3'-[(1-甲基乙氧基)羰基]联苯-3-基}磺酰基)氨基]苯甲酸(8 mg)。C23H21NO7S的MS (ESI+)计算值为455.103873，实测为455.104263。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-[({3'-[(1-甲基乙氧基)羰基]联苯-3-基}磺酰基)氨基]苯甲酸(3.9 mg, 0.009 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、MeOH (20µL, 0.5 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN中的溶液制备标题化合物。以40%收率得到标题化合物(1.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 5.29 (spt, J=6.22 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=8.66, 2.25 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.53 (td, J=7.73, 0.50 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.81, 7.75, 0.45 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=7.73, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.75, 1.85, 1.05 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=7.87, 1.85, 1.05 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=7.73, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.10 (td, J=1.85, 0.45 Hz, 1 H) 8.19 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.50 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
实施例129
4-{[(3-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将3-乙酰基苯磺酰氯(109 mg, 0.5 mmol)、4-氨基水杨酸(153 mg, 1 mmol)和吡啶(0.4 mL, 5 mmol)在CH2Cl2 (10 mL)中的混合物在60℃搅拌2 h。用EtOAc稀释反应混合物，并将有机相用1 M HCl洗涤、干燥并浓缩。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化残余物，得到155 mg中间体4-{[(3-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸。C15H13NO6S的MS (ESI+)计算值为335.046358，实测为335.045738。
将H2SO4 (170µL)加入到4-{[(3-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(22 mg, 0.065 mmol)在无水MeOH (2.1 mL)中的溶液中。将混合物在60℃加热3天。用EtOAc稀释反应混合物，并将有机相用水洗涤、干燥并浓缩。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。将各级分用NH4OAc水溶液(饱和)中和，然后蒸发。将残余物溶解在EtOAc中。将有机溶液用稀盐酸洗涤以除去盐，干燥并浓缩，以31%收率得到标题化合物(7.1 mg)。C16H15NO6S的MS (ESI+)计算值为349.062008，实测为349.062218。
实施例130
4-({[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体8) (42 mg, 0.100 mmol)、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(19.4 mg, 0.110 mmol)、DIPEA (70µL, 0.400 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)在二噁烷水溶液(2 mL, 9:1二噁烷/水)中的混合物在氮气氛下在80℃加热1天。在室温搅拌额外2天后，通过蒸发除去溶剂，得到中间体4-({[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯。
将4-({[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯与1刮勺的Pd/C (10%)一起在MeOH中制浆。将试管密封，并用气球施加氢气氛。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入更多的Pd/C (10%)，并将反应物在氢气氛下搅拌额外3天。将反应混合物过滤，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以6%收率得到标题化合物(2.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.95 (ddd, J=8.02, 6.46, 1.46 Hz, 1 H) 7.06 (td, J=8.02, 1.46 Hz, 1 H) 7.20 (td, J=8.02, 1.46 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.74 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.30 -8.35 (m, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 433 [M+H]+。
实施例131
2-羟基-4-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
根据下述多步法，制备中间体5-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2-磺酰氯。将4-异丙基苯酚(500 mg, 3.67 mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(838 mg, 3.72 mmol)和p-TsOH (70 mg, 0.37 mmol)在CH2Cl2 (25 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机相干燥和蒸发，得到820 mg 2-碘-4-异丙基苯酚(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.82 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.01 Hz, 1 H)。
将2-碘-4-异丙基苯酚(820 mg, 3.13 mmol)、烯丙基溴(800µL, 9.46 mmol)和K2CO3 (530 mg, 3.83 mmol)在THF (40 mL)中的混合物回流24 h，然后在室温搅拌48 h。将反应混合物用CH2Cl2稀释。将有机相用水、随后用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，得到烯丙基-2-碘-4-异丙基苯基醚(892 mg)，将其不经进一步纯化地使用。MS (ESI+) m/z 303 [M+H] +。
根据Xie等人描述的方法(Xie等人, (2004) Tetrahedron Lett. 45, 6235-6237)，将烯丙基-2-碘-4-异丙基苯基醚(300 mg, 0.99 mmol)、NBu3 (350µL, 1.49 mmol)、甲酸铵(65 mg, 1.03 mmol)和PdCl2 (10 mg, 0.06 mmol)在1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(1.5 mL)中的混合物在60℃加热2天。加入第二份PdCl2 (24 mg)，并将混合物在60℃加热额外5 h。用Et2O萃取反应混合物。蒸发溶剂，得到220 mg粗产物，将其在硅胶(silica)上纯化，使用庚烷作为洗脱液，得到5-异丙基-3-甲基苯并呋喃in 30%收率(55 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 2.24 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 3.03 (spt, J=6.90 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.34, 1.94 Hz, 1 H) 7.34 -7.39 (m, 3 H)。在进行磺酰化步骤之前，在更大规模重复该合成。
将5-异丙基-3-甲基苯并呋喃(8.7 g, 50 mmol)溶解在EtOAc (100 mL)中，并加入Ac2O (14 mL, 148 mmol)。逐滴加入浓H2SO4 (3 mL, 53 mmol)。将混合物在室温搅拌1 h。通过逐滴加入KOAc (5.0 g)在EtOH (50 mL)中的溶液，使产物沉淀，并通过离心进行分离。将溶剂倾析，得到5.02 g 5-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2-磺酸钾(39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.25 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 3.00 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.66, 1.38 Hz, 1 H) 7.36 -7.41 (m, 2 H)。NMR谱表明晶体中2.7当量的EtOH。
将5-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2-磺酸的钾盐(100 mg, 0.34 mmol)与POCl3 (5 mL)混合，并将反应混合物在60℃加热过夜。蒸发POCl3，并将粗产物溶解在CH2Cl2中，并通过短硅胶(silica)塞，得到5-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2-磺酰氯(30 mg, 33%)。
根据在实施例7中描述的一般规程4，从4-氨基水杨酸甲酯(22 mg, 0.132 mmol)和5-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2-磺酰氯(50 mg, 0.183 mmol)制备标题化合物。以13%收率得到标题化合物(5.2 mg)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d, J=6.96 Hz, 6 H) 2.54 (s, 3 H) 3.02 (spt, J=6.96 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.68, 1.65 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.68, 0.82 Hz, 1 H) 7.50 (dt, J=1.65, 0.82 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+。
实施例132
2-(乙酰氧基)-4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
将4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体14) (150 mg, 0.56 mmol)、吡啶(49 mg, 0.62 mmol)和乙酸酐(65 mg, 0.64 mmol)的混合物在MeCN (5 mL)中在70℃搅拌2周。在真空下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用1 M HCl、水和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。得到作为油的粗制的2-(乙酰氧基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯甲酸甲酯(191 mg)，并不经进一步纯化地用在下一步中。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.33 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.94 (d, J=8.66 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 327 [M+NH4]+。通过DPFGSE-NOE实验确认乙酰基的位置。
将2-(乙酰氧基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯甲酸甲酯(87 mg, 0.28 mmol)和TFA (230 mg, 2.0 mmol)在CH2Cl2 (1.3 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该溶液用更多的CH2Cl2稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。以69%收率得到产物2-(乙酰氧基)-4-氨基苯甲酸甲酯(41 mg)。MS (ESI+) m/z 210 [M+H]+。
将2-(乙酰氧基)-4-氨基苯甲酸甲酯(15 mg, 0.072 mmol)、2,3-二氯噻吩-5-磺酰氯(29 mg, 0.115 mmol)和吡啶(29 mg, 0.37 mmol)在MeCN (0.7 mL)中的混合物在室温摇振1天。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解在DMSO中。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化样品。以47%收率得到标题化合物(20.1 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.97 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.02 (br.s., 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 441 [M+NH4]+。
实施例133
4-({[5-氯-4-(2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
将4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体1) (150 mg, 0.36 mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(87 mg, 0.40 mmol)、DIPEA (140 mg, 1.1 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)在二噁烷水溶液(5 mL二噁烷, 1 mL水)中的混合物在N2气氛下在80℃加热过夜。将CH2Cl2 (50 mL)、然后将1 M Na2CO3 (10 mL)加入到反应混合物中。将水相用CH2Cl2 (2 x 50 mL)洗涤，然后用浓H3PO4酸化。加入EtOAc (100 mL)。将有机相用1 M HCl (2 x 50 mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物溶解在水/MeOH中，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化，得到作为白色固体的4-({[5-氯-4-(2-羟基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(37 mg, 24%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.72 (dd, J=8.55, 2.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.85 -6.91 (m, 2 H) 7.19 -7.24 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
将4-({[5-氯-4-(2-羟基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(5 mg, 0.011 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)和吡啶(8 mg, 0.100 mmol)在MeCN (0.5 mL)中的反应混合物在室温搅拌30 min，然后加入2-甲氧基乙醇(7.6 mg, 0.100 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用TFA酸化，并用MeOH稀释。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以39%收率得到标题化合物(2.1 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.44 (s, 3 H) 3.72 -3.79 (m, 2 H) 4.45 -4.54 (m, 2 H) 5.25 (br. s., 1 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 6.96 -7.01 (m, 1 H) 7.25 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 1 H) 7.28 -7.32 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 484 [M+H]+。
实施例134
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (15 mg, 0.037 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(16 mg, 0.100 mmol)、吡啶(8 mg, 0.100 mmol)和MeOH (20µL, 0.5 mmol)在MeCN (1 mL)中的反应混合物在60℃加热过夜。将混合物用TFA (30µL)酸化，并用MeOH/水稀释。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以27%收率得到标题化合物(4.3 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88 (ddd, J=8.54, 4.73, 0.82 Hz, 1 H) 6.91 -6.97 (m, 2 H) 7.55 (td, J=7.85, 0.45 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 -7.82 (m, 2 H) 8.10 (td, J=1.82, 0.45 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 418 [M+H]+ 。
实施例135
3-(2-氯-5-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}噻吩-3-基)苯甲酸
如关于中间体13所述，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (128 mg, 0.30 mmol)和3-羧基苯基硼酸(50 mg, 0.30 mmol)制备化合物。通过制备型HPLC (酸性系统)，纯化粗产物的分析样品(14 mg)，以100%纯度得到标题化合物(5.3 mg, 38%)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=2.20, 0.30 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=7.78, 0.50 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.78, 1.88, 1.18 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.70, 0.30 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.78, 1.65, 1.18 Hz, 1 H) 8.14 (ddd, J=1.88, 1.65, 0.50 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
实施例136
4-({[3-(乙氧基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
制备3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(中间体15) (18 mg, 0.050 mmol)、吡啶(8 mg, 0.10 mmol)和1,1’-羰基二咪唑(16 mg, 0.10 mmol)在MeCN (700µL)中的溶液。30分钟以后，加入EtOH (100µL, 过量)。将反应混合物在60℃摇振3天。将反应物通过加入TFA (30µL)进行酸化，用水/MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以57%收率得到标题化合物(11 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.34 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.63 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.60 Hz, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 11.02 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+。
实施例137
2-羟基-4-[({3-[(1-甲基乙氧基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
制备3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(中间体15) (18 mg, 0.050 mmol)、吡啶(8 mg, 0.10 mmol)和1,1’-羰基二咪唑(16 mg, 0.10 mmol)在MeCN (700µL)中的溶液。30分钟以后，加入异丙醇(100µL, 过量)。将反应混合物在60℃摇振3天。将反应物通过加入TFA (30µL)进行酸化，用水/MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以61%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.26 Hz, 6 H) 3.90 (s, 3 H) 5.26 (spt, J=6.26 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.65, 2.25 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (br. s., 1 H) 7.56 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 8.03 (ddd, J=7.85, 1.91, 1.22 Hz, 1 H) 8.23 (ddd, J=7.85, 1.51, 1.20 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=1.91, 1.51 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 394 [M+H]+。
实施例138
2-羟基-4-({[3-(甲基氨甲酰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
制备3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(中间体15) (18 mg, 0.050 mmol)、DIPEA (10 mg, 0.075 mmol)和丙烷膦酸环状酸酐(50%的在EtOAc中的溶液，45µL, 0.075 mmol)在MeCN (700µL)中的溶液。30分钟以后，加入33%的甲胺在EtOH中的溶液(100µL, 过量)。将反应物在室温摇振3天。将反应混合物用水/MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以49%收率得到标题化合物(9 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.92 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.62 (td, J=7.93, 0.53 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.98 -8.02 (m, 2 H) 8.33 (td, J=1.83, 0.53 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 365 [M+H]+。
实施例139
2-羟基-4-({[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
制备3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(中间体15) (18 mg, 0.050 mmol)、二异丙基乙胺(10 mg, 0.075 mmol)和丙烷膦酸环状酸酐(50%的在EtOAc中的溶液，45µL, 0.075 mmol)在MeCN (700µL)中的溶液。30分钟以后，加入哌啶(100µL, 过量)。将反应混合物在室温摇振3天。将反应物用水/MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以53%收率得到标题化合物(11.1 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 -1.49 (m, 2 H) 1.61 -1.69 (m, 2 H) 1.66 -1.72 (m, 2 H) 3.13 -3.21 (m, 2 H) 3.65 -3.73 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.61 (ddd, J=7.63, 1.60, 1.50 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, J=7.63, 7.50, 0.59 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=1.96, 1.50, 0.59 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=7.50, 1.96, 1.60 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 419 [M+H]+。
实施例140
2-乙酰氧基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸苄酯
将4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体14) (200 mg, 0.75 mmol)在1 M NaOH (4 mL)和二噁烷(2 mL)中的混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物首先用Et2O洗涤，然后用浓H3PO4酸化至pH ~3。加入EtOAc。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。以99%收率得到4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸(187 mg)。MS (ESI+) m/z 254 [M+H]+。
制备4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸(187 mg, 0.74 mmol)、1,1’-羰基二咪唑(162 mg, 1.0 mmol)和吡啶(79 mg, 1.0 mmol)在MeCN (5 mL)中的溶液。30分钟以后，加入苯甲醇(108 mg, 1.0 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入EtOAc (20 mL)和水(20 mL)。将有机相用1 M H3PO4和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶(silica), 20%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物。以31%收率得到4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸苄酯(72 mg)。MS (ESI+) m/z 288 [M-tBu]+。
将4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸苄酯(72 mg, 0.23 mmol)、DIPEA (89 mg, 0.69 mmol)和乙酰氯(54 mg, 0.69 mmol)在MeCN (4 mL)中的混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EtOAc。将有机相用1 M H3PO4、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。以78%收率得到2-乙酰氧基-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯甲酸苄酯(70 mg)。MS (ESI+) m/z 403 [M+NH4]+。
将2-乙酰氧基-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯甲酸苄酯(70 mg, 0.18 mmol)和TFA (500µL)在2 mL二氯甲烷中的混合物搅拌1 h。加入水(2 mL)。将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。以89%收率得到2-乙酰氧基-4-氨基苯甲酸苄酯(46 mg)。MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+。
将2-乙酰氧基-4-氨基苯甲酸苄酯(46 mg, 0.16 mmol)、吡啶(25 mg, 0.32 mmol)和1-萘磺酰氯(54 mg, 0.24 mmol)在MeCN (2 mL)中的混合物在60℃摇振2 h。将反应混合物用TFA (100µL)酸化，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以39%收率得到标题化合物(30 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 6.81 -6.84 (m, 2 H) 7.30 -7.38 (m, 5 H) 7.50 (dd, J=8.21, 7.40 Hz, 1 H) 7.60 (ddd, J=8.17, 6.88, 1.07 Hz, 1 H) 7.69 (ddd, J=8.68, 6.88, 1.32 Hz, 1 H) 7.81 -7.84 (m, 1 H) 7.91 -7.95 (m, 1 H) 8.05 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=7.40, 1.07 Hz, 1 H) 8.63 (dq, J=8.68, 1.07 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+。
实施例141
2-乙酰氧基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸
将2-乙酰氧基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸苄酯(实施例140) (20 mg, 0.042 mmol)和炭载钯(10%, 5 mg)在EtOAc (3 mL)中的混合物在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以48%收率得到标题化合物(7.7 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 6.84 (dd, J=2.25, 0.31 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.25, 7.37 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.23, 6.93, 1.00 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.69, 6.93, 1.38 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 7.98 -8.01 (m, 1 H) 8.12 -8.16 (m, 1 H) 8.31 (dd, J=7.37, 1.22 Hz, 1 H) 8.72 (dq, J=8.69, 1.00 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。15N-gHMBC实验证实乙酰基的位置。
实施例142
2-羟基-4-({[3-(哌啶-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
将4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (40 mg, 0.10 mmol)、哌啶(14µL, 0.14 mmol)、Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol)和2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基[1,1'-联苯基]-2-胺(8 mg, 0.02 mmol)的混合物称量到试管中，用N2冲洗并盖帽。加入无水THF (2 mL)，随后加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(0.5 mL, 1 M的在THF中的溶液)。将瓶在微波反应器中在100℃加热30分钟。用饱和的NH4Cl (1 mL)淬灭反应，并分离有机相。蒸发溶剂，并将残余物与2滴TFA一起溶解在MeOH中。通过制备型HPLC (碱性系统)纯化粗产物，以40%收率得到标题化合物(7.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 -1.62 (m, 2 H) 1.63 -1.70 (m, 4 H) 3.15 -3.21 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 6.62 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.68 (br. s., 1 H) 7.04 (ddd, J=8.39, 2.50, 0.91 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=7.72, 1.74, 0.91 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.39, 7.72 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=2.50, 1.74 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 391 [M+H]+。
实施例143
4-[({5-氯-4-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯
制备3-(2-氯-5-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}噻吩-3-基)苯甲酸(中间体13) (14 mg, 0.030 mmol)、吡啶(8 mg, 0.10 mmol)和1,1’-羰基二咪唑(16 mg, 0.10 mmol)在MeCN (700µL)中的溶液。30分钟以后，加入二甲胺(40%的在水中的溶液，100µL, 过量)。将反应混合物在60℃摇振过夜。将反应物用TFA(30µL)酸化，用水/MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以14%收率得到标题化合物(2.1 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.01 (br. s., 3 H) 3.13 (br. s., 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.62, 2.25 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.44 (ddd, J=6.90, 2.10, 1.75 Hz, 1 H) 7.46 -7.50 (m, 2 H) 7.51 (td, J=1.70, 0.72 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 495 [M+H]+。
实施例144
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(1.0 g, 8.8 mmol)、过氧化苯甲酰(60 mg, 0.25 mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.6 g, 9.0 mmol)在四氯化碳(10 mL)中的混合物回流加热2 h。通过过滤，从反应混合物除去固体。将母液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。得到作为黄色油的粗产物4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(1.7 g)，并不经进一步纯化地用在下一步中。
将4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(10 mg, 0.052 mmol)、4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体7, 14 mg, 0.037 mmol)和NaHCO3 (2.8 mg, 0.033 mmol)在DMF (0.4 mL)中的混合物在室温摇振过夜。将反应混合物通过加入TFA (50µL)进行酸化，用水/MeCN稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以38%收率得到标题化合物(6.8 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.70 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 497 [M+NH4]+. 13C-gHSQC和13C-gHMBC实验证实结构。
实施例145
3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸
如关于中间体15所述，从3-(氯磺酰基)苯甲酸(0.50 g, 2.3 mmol)和4-氨基水杨酸甲酯(0.38 g, 2.3 mmol)制备产物。以22%收率得到标题化合物(180 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 6.68 (dd, J=8.70, 2.23 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=2.23, 0.31 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=7.86, 0.55 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.70, 0.31 Hz, 1 H) 8.05 (ddd, J=7.86, 1.96, 1.15 Hz, 1 H) 8.21 (ddd, J=7.86, 1.67, 1.15 Hz, 1 H) 8.48 (ddd, J=1.96, 1.67, 0.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 352 [M+H]+。
实施例146
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-氨基-2-氧代乙酯
将4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体7) (25 mg, 0.068 mmol)、氯乙酰胺(5.8 mg, 0.062 mmol)、NaHCO3 (5.5 mg, 0.065 mmol)和NaI (0.5 mg, 0.003 mmol)在DMF (500µL)中的混合物在50℃摇振过夜。通过制备型HPLC (碱性系统)纯化粗产物，以29%收率得到标题产物(8.4 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.66 (s, 2 H) 6.72 -6.76 (m, 1 H) 6.76 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.77 -7.82 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.64 Hz, 1 H) 10.49 (s, 1 H) 11.31 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+。
实施例147
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙酯三氟乙酸盐
将4-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体6) (18 mg, 0.050 mmol)、吡啶(8 mg, 0.10 mmol)、羰基二咪唑(16 mg, 0.10 mmol)和三乙醇胺(15 mg, 0.10 mmol)在500µL MeCN中的混合物摇振过夜。将反应混合物通过加入TFA进行酸化，用水/MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以58%收率得到标题化合物(17.9 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 -3.52 (m, 4 H) 3.71 -3.81 (m, 2 H) 3.88 -3.94 (m, 4 H) 4.68 -4.74 (m, 2 H) 6.72-6.76 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.86 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 499 [M+H]+。
实施例148
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯
将4-{[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体6) (18 mg, 0.050 mmol)、吡啶(8 mg, 0.10 mmol)、1,1’-羰基二咪唑(16 mg, 0.10 mmol)和二乙二醇(11 mg, 0.10 mmol)在MeCN (500µL)中的混合物摇振过夜。将反应混合物通过加入TFA进行酸化，用水/MeOH稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以25%收率得到标题化合物(5.6 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 :CD3OD 6:2) δ ppm 3.46 -3.52 (m, 4 H) 3.71 -3.74 (m, 2 H) 4.36 -4.40 (m, 2 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.67 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 456 [M+H]+。
实施例149
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸戊酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和1-戊烷醇(50µL, 过量)制备产物。以71%收率得到标题化合物(15.5 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 1.35 -1.46 (m, 4 H) 1.73 -1.81 (m, 2 H) 4.33 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.88 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+。
实施例150
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.50 mmol) (中间体7)和1-丙醇(50µL, 过量)制备产物。以61%收率得到标题化合物(12.6 mg)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.75 -1.84 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.67, 2.26 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.92 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+。
实施例151
2-羟基-4-({[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸4-(二甲基氨基)丁酯三氟乙酸盐
将3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯磺酰氯(137 mg, 0.5 mmol)、4-氨基水杨酸(153 mg, 1 mmol)和吡啶(396 mg, 5 mmol)在CH2Cl2 (20 mL)中的混合物在室温搅拌过夜，并在50℃搅拌2 h。将反应物用EtOAc稀释，用1 M HCl洗涤、干燥并浓缩。通过快速色谱法(硅胶(silica), CHCl3+0.5%甲酸)纯化残余物。以41%收率得到中间体2-羟基-4-({[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(80 mg)。MS (ESI+) m/z 391 [M+H]+。
将2-羟基-4-({[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(26 mg, 67µmol)、4-(二甲基氨基)-1-丁醇(78 mg, 0.67 mmol)、4-二甲基氨基-吡啶(2.4 mg, 20µmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(41 mg, 0.20 mmol)在THF (1 ml)中的混合物在室温搅拌过夜，并进一步在60℃搅拌3 h。蒸发溶剂，并将残余物溶解在MeOH中。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化化合物。以6%收率得到标题化合物(2.5 mg)。C23H27N3O5S2的MS (ESI+)计算值: 489.139212，实测为489.140522。
实施例152
4-({[5'-氟-2'-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体5) (0.023 g, 0.050 mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(0.008 g, 0.050 mmol)制备产物。以79%收率得到标题化合物(19.1 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.51 (br. s., 1 H) 6.65 (dd, J=8.70, 2.22 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.85, 4.51 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.77, 3.05 Hz, 1 H) 7.00 (ddd, J=8.85, 7.74, 3.05 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.97 -8.00 (m, 1 H) 8.07 -8.11 (m, 1 H) 8.32 (t, J=1.69 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+。
实施例153
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (0.019 g, 0.050 mmol)和2,5-二氟苯基硼酸(0.008 g, 0.050 mmol)制备产物。以72%收率得到标题化合物(15.2 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.66 (dd, J=8.60, 2.25 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H) 7.03 -7.09 (m, 2 H) 7.10 -7.17 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=7.94, 7.81 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.72 -7.75 (ddt, J=7.81, 1.66, 1.12 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=7.94, 1.95, 1.10 Hz, 1 H) 8.01 -8.04 (m, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
实施例154
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体4) (0.019 g, 0.050 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(0.008 g, 0.050 mmol)制备产物。以82%收率得到标题化合物(17.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.27 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.63 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 6.85 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.26 -7.31 (m, 1 H) 7.34 -7.38 (m, 1 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.70 (ddd, J=7.83, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=7.83, 1.87, 1.06 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=1.87 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例155
4-({[6-氯-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体8) (0.021 g, 0.050 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(0.008 g, 0.050 mmol)制备产物。以39%收率得到标题化合物(9.0 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.66 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.12 -7.15 (ddt, J=8.24, 2.07, 0.77 Hz, 1 H) 7.21 -7.23 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+。
实施例156，一般规程10
4-({[5-氯-4-(2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (0.21 g, 0.50 mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(0.11 g, 0.50 mmol)、DIPEA (0.26 g, 2.0 mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (8 mg, 0.010 mmol)在二噁烷水溶液(5 mL二噁烷, 0.7 mL水)中的混合物在N2气氛下在80℃加热3天。将EtOAc和水加入到反应混合物中。将有机相用1 M H3PO4、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶(silica), 20-40%的EtOAc在己烷中的溶液)纯化粗产物。得到作为灰白色固体的标题化合物(0.12 g, 56%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 5.00 (br. s., 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.09, 0.76 Hz, 1 H) 6.97 -7.02 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.28 -7.32 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
实施例157
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例156中描述的一般规程10，用修改的反应时间(1天)，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (0.21 g, 0.50 mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(0.078 g, 0.50 mmol)制备产物。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以44%收率得到标题化合物(0.10 g)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 5.07 (br. s., 1 H) 6.70 (dd, J=8.67, 2.21 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.84 -6.90 (m, 1 H) 6.96 -7.02 (m, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+。
实施例158
4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例156中描述的一般规程10，用修改的反应时间(1天)，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (0.21 g, 0.50 mmol)和3,4-亚甲基二氧基苯硼酸(0.083 g, 0.50 mmol)制备产物。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以36%收率得到标题化合物(0.085 g)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.25 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.05, 1.80 Hz, 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 6.94 (d, J=1.80 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 468 [M+H]+。
实施例159
2-羟基-4-{[(2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
将2-羟基-4-{[(2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(实施例82) (0.14 g, 0.35 mmol)在1 M NaOH (2 ml)中的混合物在60℃搅拌6 h。将水溶液用Et2O洗涤，用浓H3PO4酸化，并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从水/MeOH中重结晶，得到2-羟基-4-{[(2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(83 mg, 63%)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.87 -6.93 (m, 2 H) 7.16 -7.23 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75 -7.79 (m, 1 H) 7.79 -7.83 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.68 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+。
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(0.019 g, 0.050 mmol)和4-(3-羟丙基)-吗啉(15 mg, 0.10 mmol)制备产物。以32%收率得到标题化合物(9.8 mg)。MS (ESI+) m/z 513 [M+H]+。
实施例160
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和4-(3-羟丙基)-吗啉(15 mg, 0.10 mmol)制备产物。以26%收率得到标题化合物(8.1 mg)。MS (ESI+) m/z 531 [M+H]+。
实施例161
4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体17) (0.023 g, 0.050 mmol)和甲氧基乙醇(8 mg, 0.10 mmol)制备产物。以39%收率得到标题化合物(9.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H) 3.70 -3.74 (m, 2 H) 4.46 -4.50 (m, 2 H) 6.02 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 512 [M+H]+。
实施例162
4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体17) (0.023 g, 0.050 mmol)和4-(3-羟丙基)-吗啉(15 mg, 0.10 mmol)制备产物。以28%收率得到标题化合物(9.9 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (br. s., 2 H) 2.83 (br. s., 2H) 3.07 (br. s., 2H) 3.53 (br. s., 2H) 3.95 (br. s., 4 H) 4.41 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 6.02 (s, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=7.43, 1.83 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.75 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 581 [M+H]+。
实施例163
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例59中描述的一般规程7，从4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体2) (0.023 g, 0.050 mmol)和4-(3-羟丙基)-吗啉(15 mg, 0.10 mmol)制备产物。以29%收率得到标题化合物(10 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (br. s., 2 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.08 (br. s., 2 H) 3.26 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.52 (br. s., 2H) 3.96 (br. s., 4 H) 4.40 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.63 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.31-7.33 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.75 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 579 [M+H]+。
实施例164
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.019 g, 0.048 mmol)和4-(3-羟丙基)-吗啉(41 mg, 0.28 mmol)制备产物。纯化以后，将化合物溶解在EtOAc中，并用Na2CO3 (饱和水溶液)洗涤。浓缩有机相，以35%收率得到标题化合物(10 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.87 -2.07 (m, 2 H) 2.19 -2.75 (m, 6 H) 3.55 -3.90 (m, 4 H) 4.39 (t, J=6.33 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.21 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 529 [M+H]+。
实施例165
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.019 g, 0.048 mmol)和甲氧基乙醇(22 mg, 0.28 mmol)制备产物。以38%收率得到标题化合物(8.4 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.68 -3.73 (m, 2 H) 4.45 -4.48 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 460 [M+H]+。
实施例166
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.019 g, 0.048 mmol)和(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(59 mg, 0.34 mmol)制备产物。以40%收率得到标题化合物(11 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.96 (quin, J=6.33 Hz, 2 H) 3.28 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 6.67 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 581 [M+Na]+。
实施例167
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.019 g, 0.048 mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(32 mg, 0.28 mmol)制备产物。纯化以后，将化合物溶解在EtOAc中，并用Na2CO3 (饱和水溶液)洗涤。浓缩有机相，以15%收率得到标题化合物(3.6 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 -1.93 (m, 2 H) 1.96 -2.07 (m, 2 H) 2.26 -2.42 (m, 5 H) 2.63 -2.73 (m, 2 H) 5.00 -5.13 (m, 1 H) 6.68 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.99 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 499 [M+H]+。
实施例168
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.020 g, 0.050 mmol)和4-吗啉-4-基丁-1-醇(48 mg, 0.30 mmol)制备产物。以65%收率得到标题化合物(18 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 -1.86 (m, 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.00 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.97 (br. s., 4 H) 4.29 -4.38 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 543 [M+H]+。
实施例169
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯三氟乙酸盐
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.020 g, 0.050 mmol)和1-甲基吡咯烷-3-醇(30 mg, 0.30 mmol)制备产物。以49%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.27 -2.39 (m, 1 H) 2.50 -2.68 (m, 1 H) 2.95 (br. s., 3 H) 3.44 -3.86 (m, 4 H) 5.61 -5.66 (m, 1 H) 6.71 -6.75 (m, 2 H) 7.80 -7.85 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+。
实施例170，一般规程11
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐
将4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (20 mg, 0.050 mmol)和亚硫酰氯(18 mg, 0.15 mmol)在MeCN (2 mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。在氮气流下将反应混合物浓缩至一半体积，并加入4-吗啉-4-基丁-1-醇(40 mg, 0.25 mmol)在MeCN (1 mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3天，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以31%收率得到标题化合物(10.2 mg)。MS (ESI+) m/z 545 [M+H]+。
实施例171
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例170中描述的一般规程11，从4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体19) (20 mg, 0.050 mmol)和4-(3-羟丙基)-吗啉(36 mg, 0.25 mmol)制备产物。以73%收率得到标题化合物(24 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.04 (br. s., 2 H) 2.93 -3.26 (m, 4 H) 3.40 -3.69 (m, 4 H) 3.97 (br. s., 2 H) 4.30 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.71 -6.77 (m, 2 H) 7.30 -7.38 (m, 1 H) 7.40 -7.50 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.84-7.92 (m, 2 H) 8.00-8.06 (m, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H) 10.56 (br. s., 1 H) 10.98 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 533 [M+H]+。
实施例172
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例170中描述的一般规程11，从4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体19) (20 mg, 0.050 mmol)和甲氧基乙醇(19 mg, 0.25 mmol)制备产物。以76%收率得到标题化合物(18 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.27 (s, 3 H) 3.58 -3.64 (m, 2 H) 4.32 -4.39 (m, 2 H) 6.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.29 -7.38 (m, 1 H) 7.40 -7.49 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.00-8.05 (m, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.96 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+。
实施例173
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐
根据在实施例170中描述的一般规程11，从4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体19) (20 mg, 0.050 mmol)和4-吗啉-4-基丁-1-醇(40 mg, 0.25 mmol)制备产物。以60%收率得到标题化合物(20 mg)。MS (ESI+) m/z 547 [M+H]+。
实施例174
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例170中描述的一般规程11，从4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体20) (21 mg, 0.050 mmol)和4-(3-羟丙基)-吗啉(36 mg, 0.25 mmol)制备产物。以69%收率得到标题化合物(22 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.25 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.71 -6.77 (m, 2 H) 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 9.50 (br. s., 1 H) 10.56 (br. s., 1 H) 10.89 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 539 [M+H]+。
实施例175
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例170中描述的一般规程11，从4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体20) (21 mg, 0.050 mmol)和甲氧基乙醇(19 mg, 0.25 mmol)制备产物。以41%收率得到标题化合物(9.7 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.24 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.57 -3.64 (m, 2 H) 4.32 -4.39 (m, 2 H) 4.59 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.70-6.73 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.49-7.53 (m, 1 H) 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 470 [M+H]+。
实施例176
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐
根据在实施例170中描述的一般规程11，从4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体20) (21 mg, 0.050 mmol)和4-吗啉-4-基丁-1-醇(40 mg, 0.25 mmol)制备产物。以69%收率得到标题化合物(23 mg)。MS (ESI+) m/z 553 [M+H]+。
实施例177
4-{[(3-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
将2-溴茴香醚(5.00 g, 26.7 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的溶液在冰上冷却。在0℃逐滴加入氯磺酸(9.3 g, 80 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的溶液。使反应混合物达到室温过夜，然后缓慢地加入到搅拌的盐水溶液中。将有机相分离，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。以97%收率得到中间体3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯(7.33 g)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.03 (s, 3 H) 7.04 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.44 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 249 [M-Cl]+。
将3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯(2.86 g, 10 mmol)、4-氨基-水杨酸甲酯(1.84 g, 11 mmol)和吡啶(0.87 g, 11 mmol)在MeCN (100 mL)中的混合物在80℃搅拌1天。加入水和EtOAc。将有机相用1 M HCl、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物从甲苯/庚烷中重结晶。以78%收率得到标题化合物(3.26 g)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.66 -6.73 (m, 2 H) 7.28 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+。
实施例178，一般规程12
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯
将4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)、1-甲氧基-2-丙醇(400µL)和浓硫酸(40µL)的混合物在80℃搅拌1周。将反应混合物用MeCN稀释，并通过制备型HPLC (酸性系统)纯化。以33%收率得到标题化合物(7.8 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.23 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.42 -3.52 (m, 2 H) 5.16 -5.21 (m, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.00, 5.03 Hz, 1 H) 7.04 -7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.61, 3.20 Hz, 1 H) 7.60 -7.65 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.62 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+。
实施例179
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和3-羟基四氢呋喃(400µL)制备产物。以30%收率得到标题化合物(7.2 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.98 -2.05 (m, 1 H) 2.15 -2.23 (m, 1 H) 3.71 -3.76 (m, 1 H) 3.78 -3.86 (m, 3 H) 5.40 -5.44 (m, 1 H) 6.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 -7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.59 -7.66 (m, 2 H) 7.75 -7.80 (m, 1 H) 7.81 -7.86 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+。
实施例180
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和1-甲氧基-2-丁醇(400µL)制备产物。以18%收率得到标题化合物(4.3 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.86 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.56 -1.70 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.45 -3.49 (m, 1 H) 3.49 -3.55 (m, 1 H) 5.06 -5.12 (m, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 -7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.58 -7.68 (m, 2 H) 7.75 -7.80 (m, 1 H) 7.82 -7.86 (m, 1 H) 8.11 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 490 [M+H]+。
实施例181
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和1,3-二乙氧基-2-丙醇(400µL)制备产物。以17%收率得到标题化合物(4.6 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.05 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 3.37 -3.50 (m, 4 H) 3.53 -3.61 (m, 4 H) 5.18 -5.27 (m, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.02 -7.10 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.59 -7.68 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.53 (s, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 534 [M+H]+。
实施例182
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和2-甲氧基-1-丁醇(400µL)制备产物。以57%收率得到标题化合物(14 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.46 -1.55 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.36 -3.42 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=11.75, 5.65 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 -7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.59 -7.69 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 490 [M+H]+。
实施例183
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-羟基乙酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，用修改的反应时间1天，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和乙二醇(400µL)制备产物。以100%收率得到标题化合物(22 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.60 -3.70 (m, 2 H) 4.23 -4.29 (m, 2 H) 4.90 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=9.15, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 -7.09 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+。
还根据类似的方案，经一些微小变化，诸如更低的温度(50℃保持1周)和萃取后处理(EtOAc)，以6-g规模制备实施例183。
实施例184
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-羟基丙酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，用修改的反应时间1天，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和1,3-丙二醇(400µL)制备产物。以70%收率得到标题化合物(16 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.77 -1.86 (m, 2 H) 3.46 -3.55 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=5.03 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 -7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.36 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75 -7.80 (m, 1 H) 7.82 -7.86 (m, 1 H) 8.10 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 10.62 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+。
实施例185
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例170中描述的一般规程11，用修改的反应时间(1 h)，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.040 g, 0.10 mmol)和甲氧基乙醇(0.038 g, 0.5 mmol)制备产物。以74%收率得到标题化合物(34 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H) 3.69 -3.75 (m, 2 H) 4.42 -4.52 (m, 2 H) 4.99 (br. s., 1 H) 6.62 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 6.71-6.75 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.86 (dd, J=8.85, 4.58 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.70, 2.90 Hz, 1 H) 6.95 -7.01 (m, 1 H) 7.58 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 462 [M+H]+。
实施例186
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体21) (0.018 g, 0.050 mmol)和2-甲氧基乙醇(15 mg, 0.20 mmol)制备产物。以58%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.69 -3.72 (m, 2 H) 4.45 -4.49 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 420 [M+H]+。
实施例187
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体21) (0.018 g, 0.050 mmol)和4-(3-羟丙基)吗啉(29 mg, 0.20 mmol)制备产物。以65%收率得到标题化合物(19 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 -2.35 (m, 2 H) 2.74 -2.99 (m, 2 H) 3.11 -3.22 (m, 2 H) 3.45 -3.67 (m, 2 H) 3.90 -4.09 (m, 4 H) 4.39 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.62 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.54 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 10.68 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 489 [M+H]+。
实施例188
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体21) (0.018 g, 0.050 mmol)和3-羟基四氢呋喃(18 mg, 0.20 mmol)制备产物。以67%收率得到标题化合物(14 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11 -2.18 (m, 1 H) 2.25 -2.32 (m, 1 H) 3.90 (td, J=8.47, 4.42 Hz, 1 H) 3.93 -4.01 (m, 3 H) 5.53 (dddd, J=6.37, 4.31, 1.98, 1.68 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.75 (br. s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+。
实施例189
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体21) (0.018 g, 0.050 mmol)和1-甲氧基-2-丁醇(21 mg, 0.20 mmol)制备产物。以60%收率得到标题化合物(13 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.73 (quin, J=7.25 Hz, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.53 (dd, J=10.68, 3.66 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.68, 6.10 Hz, 1 H) 5.18 -5.23 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.96 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+。
实施例190
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体21) (0.018 g, 0.050 mmol)和2-甲氧基-1-丁醇(21 mg, 0.20 mmol)制备产物。以70%收率得到标题化合物(16 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.62 (qd, J=7.07, 2.59 Hz, 2 H) 3.39 -3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 4.27 (dd, J=11.60, 5.80 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 448 [M+H]+。
实施例191
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体21) (0.018 g, 0.050 mmol)和1,3-二甲氧基丙烷-2-醇(24 mg, 0.20 mmol)制备产物。以71%收率得到标题化合物(16 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37 (s, 6 H) 3.64 (dd, J=10.68, 4.30 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J=10.68, 5.80 Hz, 2 H) 5.35 -5.41 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+。
实施例192
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体21) (0.018 g, 0.050 mmol)和1-甲氧基-2-丙醇(18 mg, 0.20 mmol)制备产物。以82%收率得到标题化合物(18 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.50 (dd, J=10.68, 3.66 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=10.68, 6.41 Hz, 1 H) 5.29 -5.38 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.54 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 434 [M+H]+。
实施例193
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-甲基-3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体7) (0.018 g, 0.050 mmol)和4-(吗啉-4-基)丁-2-醇(16 mg, 0.10 mmol)制备产物。以56%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 2.07 -2.29 (m, 2 H) 2.73 -2.92 (m, 2 H) 2.99 -3.17 (m, 2 H) 3.47 -3.62 (m, 2 H) 3.92 -4.04 (m, 4 H) 5.16 -5.22 (m, 1 H) 6.65 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 509 [M+H]+。
实施例194
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体7) (0.018 g, 0.050 mmol)和1-甲氧基-2-丙醇(18 mg, 0.20 mmol)制备产物。以77%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.51 (dd, J=10.68, 3.97 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.68, 6.41 Hz, 1 H) 5.30 -5.37 (m, 1 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
实施例195
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18.4 mg, 0.050 mmol) (中间体7)和1-甲氧基-2-丁醇(23µL, 0.20 mmol)制备产物。以39%收率得到标题化合物(8.8 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δ ppm 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.59 -1.69 (m, 1 H) 1.65 -1.73 (m, 1 H) 3.26 (s, 3 H) 3.49 (dd, J=10.99, 3.67 Hz, 1 H) 3.53 (dd, J=10.99, 6.54 Hz, 1 H) 5.13 (dddd, J=7.50, 6.54, 5.44, 3.67 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
实施例196
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18.4 mg, 0.050 mmol) (中间体7)和2-甲氧基-1-丁醇(23µL, 0.20 mmol)制备产物。以77%收率得到标题化合物(17.4 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δ ppm 0.90 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.48 -1.59 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.41 (tdd, J=6.40, 5.72, 3.66 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=11.67, 5.72 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=11.67, 3.66 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
实施例197
4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(19.3 mg, 0.043 mmol) (中间体22)和2-甲氧基-乙醇(14µL, 0.172 mmol)制备产物。以37%收率得到标题化合物(8.1 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δ ppm 3.28 (s, 3 H) 3.61 -3.65 (m, 2 H) 4.36 -4.40 (m, 2 H) 6.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.14 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.70 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 504 [M+H]+。
实施例198
4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(19.3 mg, 0.043 mmol) (中间体22)和3-羟基四氢呋喃(14µL, 0.172 mmol)制备产物。以45%收率得到标题化合物(10.1 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6:CD3OD 6:1) δ ppm 2.01 -2.08 (m, 1 H) 2.17 -2.25 (m, 1 H) 3.75 (td, J=8.35, 4.50 Hz, 1 H) 3.80 -3.87 (m, 3 H) 5.43 -5.47 (m, 1 H) 6.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.54 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 516 [M+H]+。
实施例199
4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，用修改的反应时间(2天)，从4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(19.3 mg, 0.043 mmol) (中间体22)和4-(3-羟丙基)吗啉(24µL, 0.172 mmol)制备产物。以41%收率得到标题化合物(12.0 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 -2.32 (m, 2 H) 2.81-2.94 (m, 2 H) 3.14 -3.22 (m, 2 H) 3.54-3.65 (m, 2 H) 3.90 -4.08 (m, 4 H) 4.40 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H) 13.54 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 573 [M+H]+。
实施例200
4-{[(5-溴-4-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯
如关于中间体23所述，从4-氨基-水杨酸甲酯(0.46 g, 2.8 mmol)和5-溴-4-氯噻吩-2-磺酰氯(0.68 g, 2.3 mmol)制备产物。以61%收率得到标题化合物(0.60 g)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 426 [M+H]+。
实施例201
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体2) (0.023 g, 0.050 mmol)和(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(16 mg, 0.10 mmol)制备产物。以31%收率得到标题化合物(9.2 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.21 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.57 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 6.76 (dd, J=8.85, 1.83 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.68 -7.75 (m, 2 H) 10.48 (s, 1 H) 11.20 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 591 [M+H]+。
实施例202
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体7) (0.018 g, 0.050 mmol)和(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(16 mg, 0.10 mmol)制备产物。以56%收率得到标题化合物(14 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 5.45 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 11.31 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 507 [M+H]+。
实施例203
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，用修改的反应时间(1天)，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体16) (0.020 g, 0.050 mmol)和2-苯氧乙醇(400µL)制备产物。以59%收率得到标题化合物(15 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.25 -4.33 (m, 2 H) 4.52 -4.62 (m, 2 H) 6.67 -6.74 (m, 2 H) 6.89 -6.99 (m, 4 H) 7.03 -7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.61, 3.20 Hz, 1 H) 7.23-7.32 (m, 2 H) 7.56 -7.66 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 524 [M+H]+。
实施例204
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸1-苄基吡咯烷-3-基酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.019 g, 0.048 mmol)和1-苄基吡咯烷-3-醇(50 mg, 0.28 mmol)制备产物。制备型色谱法以后，将化合物溶解在EtOAc中，并用Na2CO3 (饱和水溶液)洗涤。除去溶剂，以17%收率得到标题化合物(4.7 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 -2.04 (m, 1 H) 2.32 -2.41 (m, 1 H) 2.49 -2.57 (m, 1 H) 2.73 -2.80 (m, 1 H) 2.80 -2.87 (m, 1 H) 2.88 -2.94 (m, 1 H) 3.64 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 5.36 -5.45 (m, 1 H) 6.68 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.31 -7.38 (m, 5 H) 7.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 10.91 (br. s., 1 H)。MS (ESI+) m/z 561 [M+H]+。
实施例205
3-[(2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据在实施例59中描述的一般规程7，从2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸(中间体18) (0.019 g, 0.048 mmol)和3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53 mg, 0.28 mmol)制备产物。以35%收率得到标题化合物(10 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 2.12 -2.23 (m, 2 H) 3.41 -3.60 (m, 2 H) 3.60 -3.68 (m, 2 H) 5.49 -5.53 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 593 [M+Na]+。
实施例206
4-({[4-氯-5-(2-羟基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴-4-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体23) (21 mg, 0.050 mmol)和2-羟基苯硼酸(10 mg, 0.075 mmol)制备产物。以50%收率得到标题化合物(11 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.77 -6.82 (m, 2 H) 6.89 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H) 7.27 -7.32 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.71 -7.75 (m, 2 H) 10.34 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 440 [M+H]+。
实施例207
4-({[4-氯-5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(5-溴-4-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体23) (21 mg, 0.050 mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(11 mg, 0.075 mmol)制备产物。以42%收率得到标题化合物(10 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.78 -6.83 (m, 2 H) 7.05 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H) 7.47 -7.51 (m, 1 H) 7.69 -7.75 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
实施例208
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，用修改的反应温度60℃，从4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体24) (22 mg, 0.050 mmol)和2-甲氧基乙醇(200µL)制备产物。以81%收率得到标题化合物(20 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.28 (s, 3 H) 3.60 -3.66 (m, 2 H) 4.34 -4.42 (m, 2 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.00, 4.73 Hz, 1 H) 7.06 -7.15 (m, 2 H) 7.68 -7.75 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H) 10.60 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 502 [M+H]+。
实施例209
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，用修改的反应温度60℃，从4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体24) (22 mg, 0.050 mmol)和3-羟基四氢呋喃(200µL)制备产物。以39%收率得到标题化合物(9.9 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.01 -2.07 (m, 1 H) 2.18 -2.25 (m, 1 H) 3.72 -3.78 (m, 1 H) 3.80 -3.88 (m, 3 H) 5.43 -5.47 (m, 1 H) 6.74 -6.77 (m, 1 H) 6.78 -6.81 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.06 -7.15 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+。
实施例210
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，用修改的反应温度60℃，从4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体24) (22 mg, 0.050 mmol)和2-甲氧基-1-丁醇(200µL)制备产物。以76%收率得到标题化合物(20 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.89 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.50 -1.57 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 4.21 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=11.60, 3.66 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.07 -7.14 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 530 [M+H]+。
实施例211
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯
根据在实施例178中描述的一般规程12，用修改的反应温度60℃，从4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体24) (22 mg, 0.050 mmol)和乙醇(200µL)制备产物。以92%收率得到标题化合物(22 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 4.31 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.06 -7.15 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
实施例212，一般规程13
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(2,6-二甲基吗啉-4-基)丙酯三氟乙酸盐
将4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯(中间体25) (14 mg, 0.027 mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(23 mg, 0.20 mmol)在MeCN (0.4 mL)中的混合物在60℃加热过夜。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以46%收率得到标题化合物(8.3 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 2.23-2.30 (m, 2 H) 2.37 (t, J=10.99 Hz, 2 H) 3.09 -3.21 (m, 2 H) 3.52 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.01 -4.09 (m, 2 H) 4.31 -4.37 (m, 2 H) 6.46 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 6.85 -6.90 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 -7.02 (m, 2 H) 7.54 -7.58 (m, 1 H) 7.59 -7.63 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.81 -7.88 (m, 1 H) 8.45 (t, J=1.68 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 559 [M+H]+。
实施例213
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例212中描述的一般规程13，从4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯(中间体26) (16 mg, 0.029 mmol)和吗啉(23 mg, 0.27 mmol)制备产物。以74%收率得到标题化合物(15 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 (br. s., 2 H) 2.90 (br. s., 2 H) 3.14 -3.26 (m, 2 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.99 (br. s., 2 H) 4.07 (br. s., 2 H) 4.33 -4.44 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 6.86 -6.93 (m, 3 H) 7.08 -7.12 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 571 [M+H]+。
实施例214
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-(2,6-二甲基吗啉-4-基)丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例212中描述的一般规程13，从4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯(中间体26) (16 mg, 0.029 mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(23 mg, 0.20 mmol)制备产物。以77%收率得到标题化合物(16 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 2.24-2.33 (m, 2 H) 2.39 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 3.11 -3.21 (m, 2 H) 3.52 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.05 (br. s., 2 H) 4.36 -4.43 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 6.84 -6.93 (m, 3 H) 7.11 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 599 [M+H]+。
实施例215
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体27) (16 mg, 0.040 mmol)和1-甲氧基-2-丁醇(21 mg, 0.2 mmol)制备产物。以59%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.72 -1.79 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.52 -3.56 (m, 1 H) 3.57 -3.61 (m, 1 H) 5.19 -5.26 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.38 -7.50 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 496 [M+H]+。
实施例216
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体27) (16 mg, 0.040 mmol)和1-甲氧基-2-丙醇(18 mg, 0.2 mmol)制备产物。以69%收率得到标题化合物(13 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.48 -3.54 (m, 1 H) 3.55 -3.61 (m, 1 H) 5.32 -5.38 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.37 -7.51 (m, 5 H) 7.60 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.96 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 482 [M+H]+。
实施例217
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-羟基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，使用制备型HPLC (碱性系统2)作为纯化方法，从4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(中间体27) (16 mg, 0.040 mmol)和乙二醇(110 mg, 1.8 mmol)制备产物。以64%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 3.93 -4.02 (m, 2 H) 4.43 -4.52 (m, 2 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.37 -7.52 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+。
实施例218
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体28) (17 mg, 0.040 mmol)和1-甲氧基-2-丁醇(21 mg, 0.2 mmol)制备产物。以62%收率得到标题化合物(13 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.70 -1.79 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.51 -3.56 (m, 1 H) 3.57 -3.63 (m, 1 H) 5.18 -5.26 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.07 -7.13 (m, 1 H) 7.21 (ddd, J=9.61, 1.98, 1.83 Hz, 1 H) 7.24 -7.26 (m, 1 H) 7.39 -7.46 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+。
实施例219
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-羟基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，使用制备型HPLC (碱性系统2)作为纯化方法，从4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体28) (17 mg, 0.040 mmol)和乙二醇(110 mg, 1.8 mmol)制备产物。以58%收率得到标题化合物(11 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 (t, J= 5.95 Hz, 1 H) 3.94 -4.01 (m, 2 H) 4.45 -4.51 (m, 2 H) 6.73 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.08 -7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.24 -7.26 (m, 1 H) 7.38 -7.46 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
实施例220
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体28) (17 mg, 0.040 mmol)和2-甲氧基乙醇(15 mg, 0.2 mmol)制备产物。以69%收率得到标题化合物(13 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.67 -3.73 (m, 2 H) 4.45 -4.51 (m, 2 H) 6.70 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.06 -7.12 (m, 1 H) 7.20 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.22 -7.25 (m, 1 H) 7.37 -7.45 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+。
实施例221
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体28) (17 mg, 0.040 mmol)和4-(3-羟丙基)吗啉(29 mg, 0.2 mmol)制备产物。以65%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (br. s., 2 H) 2.88 (br. s., 2 H) 3.14 -3.21 (m, 2 H) 3.59 (br. s., 2 H) 4.02 (br. s., 4 H) 4.41 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.07 -7.14 (m, 2 H) 7.20 (dt, J=9.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.24 -7.27 (m, 1 H) 7.42 (td, J=8.16, 6.26 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 555 [M+H]+。
实施例222
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体28) (17 mg, 0.040 mmol)和1,3-二甲氧基丙烷-2-醇(24 mg, 0.2 mmol)制备产物。以48%收率得到标题化合物(10 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (s, 6 H) 3.61 -3.71 (m, 4 H) 5.36 -5.44 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.07 -7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.24 -7.26 (m, 1 H) 7.42 (td, J=8.09, 6.10 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.86 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 530 [M+H]+。
实施例223
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体28) (17 mg, 0.040 mmol)和2-苯氧乙醇(28 mg, 0.2 mmol)制备产物。以67%收率得到标题化合物(15 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 -4.35 (m, 2 H) 4.64 -4.71 (m, 2 H) 6.69 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.90-6.96 (m, 2 H) 6.97-7.02 (m, 1 H) 7.06 -7.13 (m, 1 H) 7.21 (dt, J=9.69, 2.02 Hz, 1 H) 7.23-7.26 (m, 1 H) 7.28 -7.34 (m, 2 H) 7.38 -7.45 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 548 [M+H]+。
实施例224
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
根据在实施例82中描述的一般规程9，从4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体3) (21 mg, 0.050 mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(8 mg, 0.050 mmol)制备产物。以50%收率得到标题化合物(12 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.67 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.89 (dd, J=8.85, 4.27 Hz, 1 H) 7.02 -7.09 (m, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 472 [M+H]+。
实施例225
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.050 mmol) (中间体7)和1-苯氧乙醇(28 mg, 0.20 mmol)制备产物。以62%收率得到标题化合物(15 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 -4.35 (m, 2 H) 4.63 -4.72 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.76 (br. s., 1 H) 6.91 -6.96 (m, 2 H) 6.97 -7.03 (m, 1 H) 7.29 -7.35 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 488 [M+H]+。
实施例226
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙酯三氟乙酸盐
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.050 mmol) (中间体7)和2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙醇(40 mg, 0.20 mmol)制备产物。以65%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.38 -4.45 (m, 2 H) 4.55 -4.64 (m, 2 H) 6.68 -6.77 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.70, 3.20 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 523 [M+H]+。
实施例227
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(18 mg, 0.050 mmol) (中间体7)和2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙醇(36 mg, 0.20 mmol)制备产物。以66%收率得到标题化合物(17 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40 (s, 3 H) 4.29 -4.35 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 4.64 -4.72 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 6.84 -6.89 (m, 1 H) 6.92 -6.98 (m, 2 H) 7.28 (t, J= 8.24 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 549 [M+NH4]+。
实施例228
4-({[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-(3-氨甲酰基苯氧基)乙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，从4-({[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体29) (18 mg, 0.040 mmol)和3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(35 mg, 0.20 mmol)制备产物。以53%收率得到标题化合物(13 mg)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 4.34 -4.42 (m, 2 H) 4.64 -4.73 (m, 2 H) 6.70 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.93 (ddd, J=7.86, 6.18, 1.53 Hz, 1 H) 7.02 (td, J=8.09, 1.22 Hz, 1 H) 7.09 -7.15 (m, 2 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.33 -7.40 (m, 2 H) 7.45-7.48 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.79 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 621 [M+H]+。
实施例229
4-({[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-羟基丙酯
根据在实施例60中描述的一般规程8，用修改的纯化方法(碱性系统2)，从4-({[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(中间体29) (18 mg, 0.040 mmol)和1,3-丙二醇(158 mg, 2.1 mmol)制备产物。以42%收率得到标题化合物(8.7 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.83 (quin, J=6.33 Hz, 2 H) 3.53 (q, J=5.80 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.32 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 4.60 (t, J=5.19 Hz, 1 H) 6.66-6.79 (m, 2 H) 6.98 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 7.19 -7.30 (m, 2 H) 7.61-7.75 (m, 2 H) 10.65 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 516 [M+H]+。
实施例230，一般规程14
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(吡啶-3-基氨基)丙酯三氟乙酸盐
将4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯(中间体25) (16 mg, 0.031 mmol)、碘化钾(10 mg, 0.060 mmol)和3-氨基吡啶(15 mg, 0.16 mmol)在MeCN (0.4 mL)中的混合物在60℃加热过夜。通过制备型HPLC (酸性系统)纯化粗产物。以55%收率得到标题化合物(11 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.30 (dq, J=6.56, 6.36 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 6.69 -6.78 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.03 -7.09 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=9.46, 3.05 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.62 -7.70 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 9.89 (s, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 10.95 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 538 [M+H]+。
实施例231
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例230中描述的一般规程14，但是在80℃加热2天，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯(中间体25) (16 mg, 0.031 mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-基胺(15 mg, 0.15 mmol)制备产物。以41%收率得到标题化合物(8.0 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.07 -2.14 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.21 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 5.77 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 -7.13 (m, 2 H) 7.16 (br. s., 2 H) 7.63 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 10.93 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 541 [M+H]+。
实施例232
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]丙酯三氟乙酸盐
根据在实施例230中描述的一般规程14，但是在80℃加热3天，从4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-溴丙酯(中间体25) (16 mg, 0.031 mmol)和3-氨基-5-甲基-异噁唑(23 mg, 0.23 mmol)制备产物。以44%收率得到标题化合物(8.6 mg)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.17 (quin, J=6.26 Hz, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 4.30 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.69 -6.72 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 1 H) 7.04 -7.14 (m, 2 H) 7.57 -7.68 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.56 (br. s., 2 H) 9.85 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 10.94 (s, 1 H)。MS (ESI+) m/z 542 [M+H]+。
生物学试验
6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFK-2/BPase-2)是催化果糖-2,6-二磷酸(F-2,6-P2)的形成和降解的双功能酶(关于综述，参见例如Pilkis等人, (1995) Annu. Rev. Biochem. 64, 799-835；和Okar等人, (2001) Trends Biochem. Sci. 26, 30-5)。双功能酶PFKFB3和PFKFB4的相对激酶(形成)和磷酸酶(降解)活性控制该调节剂(F-2,6-P2)的细胞内水平，所述调节剂充当糖酵解的变构活化剂。相对活性以及激酶与磷酸酶比率二者在双功能酶的异形体（被称作PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3和PFKFB4）之间存在差异。所以，细胞内F-2,6-P2水平通过这些异形体（包括剪接变体或翻译后修饰）的可变组织表达来控制(参见例如Rider等人(2007) Biochem J. 381, 561-579)。
用于定量6种不同癌细胞系中的F-2,6-P2的方法
Van Schaftingen等人(1982) Eur. J. Biochem. 129, 191-5已经描述了一种用于定量F-2,6-P2的方法。该灵敏测定是基于F-2,6-P2对得自马铃薯块茎的焦磷酸依赖性的磷酸果糖激酶-1 (PPi-PFK)的有效活化。一系列偶联的酶的应用会导致NADH (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的消耗，该消耗可以通过分光光度计法来跟踪(一种更新的方案可在以下文献中得到：Van Schaftingen, (1984) Methods of Enzymatic Analysis (Bergmeyer, H. U., 编), 第3版, 第6卷, 第335-341页, Verlag Chemie, 魏因海姆)。也可得到一种以96-孔微孔滴定板形式进行测量的方案(Bruni等人, (1989) Anal. Biochem. 178, 324-6)。
使用van Shaftingen测定（如在下面的方案中所述），已经在6种不同癌细胞系中确定了F-2,6-P2的水平，所述癌细胞系内源性地表达不同水平的PFK-2/BPase-2的不同异形体(MCF-7、PANC-1、NUGC-3、SW480、SW620和MIA PaCa-2)。所有试剂购自商业来源或内部制备。
细胞系A (MCF-7，人乳腺癌细胞系)：MCF-7细胞(ATCC-HTB-22)，批号58469417。生长培养基：Eagle氏最低基础培养基(EMEM)，Sigma-Aldrich #M5650，500 ml；10%FBS，Invitrogen，10106-169；5 mL 200 mM L-谷氨酰胺，Invitrogen 25030024；5 mL 100 mM丙酮酸钠，Invitrogen 11360039；0.5 mL 10 mg/ml牛胰岛素, Sigma-Aldrich I0516。以450 000个细胞/mL的浓度，将细胞接种进100µL生长培养基中(~45 000个细胞/孔)。
细胞系B (PANC-1，人胰腺癌细胞系)：PANC-1细胞(ATCC-CRL-1469)，批号58564651。以~250 000个细胞/mL的浓度，将细胞接种进100µL生长培养基中(~25 000个细胞/孔)。
细胞系C (NUGC-3，人胃癌细胞系)：NUGC-3细胞(JCRB0822)，批号04272009。生长培养基：RPMI1640，#R8758，Sigma-Aldrich；10%FBS，Invitrogen，10270-106或Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基，DMEM，VWR，LONZ12-604F；10%FBS，Invitrogen，10270-106。以~350 000个细胞/mL的浓度，将细胞接种进100µL生长培养基中(~35 000个细胞/孔)。
细胞系D (SW480，人结肠直肠腺癌)：SW480细胞(ATCC-CCL-228)，批号58471880。以~350 000个细胞/mL的浓度，将细胞接种进100µL生长培养基中(~35 000个细胞/孔)。
细胞系E (SW620，人结肠直肠腺癌)：SW620细胞(ATCC-CCL-227)，批号58483168。以~350 000个细胞/mL的浓度，将细胞接种进100µL生长培养基中(~35 000个细胞/孔)。
细胞系F (MIA PaCa-2, 人胰腺癌)：MIA PaCa-2细胞(ATCC-CRL-1420)，批号59270201。以~250 000个细胞/mL的浓度，将细胞接种进100µL生长培养基中(~25 000个细胞/孔)。
生长培养基(细胞系B-F)：Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基，DMEM，VWR，LONZ12-604F；10%FBS，Invitrogen，10270-106。
饥饿培养基(细胞系A-F)：不含酚磺酞和葡萄糖的DMEM/F12，SVA，991373；0.25%FBS，Invitrogen，10270-106。
诱导培养基(细胞系A-F)：不含酚磺酞和葡萄糖的DMEM/F12，SVA，991373；0.25%FBS，Invitrogen，10270-106 (与饥饿培养基相同)。
使用上面关于不同细胞系A-F指定的浓度，将细胞接种进96-孔Corning Costar组织培养板(CLS3595, Sigma-Aldrich)中，并在37℃和5%CO2中温育过夜。将平板中的行A空置，并将细胞系加入到行B-H中。次日，抛弃生长培养基，并用100µL饥饿培养基替换。将平板在37℃和5%CO2下温育18 h。饥饿18 h以后，用100µL化合物或对照溶液诱导细胞。以2种浓度(50µM和10µM)或以从50µM开始的剂量响应曲线，试验化合物。在测定平板中的最终DMSO浓度是0.5%。还在每个平板上在行H中包括参照抑制剂的剂量响应曲线。在重复平板中试验所有化合物。用Janus (得自PerkinElmer的自动化液体处理工作站)，从10 mM化合物DMSO储备溶液在DMSO中系列稀释化合物(在96孔CLS 3365, Sigma-Aldrich平板中)。将5µL转移至含有495µL饥饿培养基的Greiner深孔板(736-0155, VWR)。在稀释平板中的最终化合物开始浓度是100µM, 1%DMSO。对于作为单个点试验的化合物，将10 mM化合物溶液在DMSO中5倍稀释至2 mM，随后将5µL转移至含有495µL饥饿培养基的单独稀释平板。这些稀释平板中的化合物终浓度分别是100或20µM，DMSO的终浓度是1%。将平板在37℃和5%CO2下温育1 h，随后加入10µL在饥饿培养基中的20 mM D-葡萄糖。在行B中包括含有和不含1 mM葡萄糖的对照。最终测定体积是210µL/孔。在37℃和5%CO2下温育2 h以后，抛弃上清液，并通过加入25µL 250 mM NaOH来裂解细胞。将平板在37℃和5%CO2下温育5 min，随后加入75µL MilliQ dH2O。将上清液用210µL MilliQ dH2O进一步稀释至20 mM NaOH的终浓度。将200µL转移至NUNC 96-孔平板(7322661, VWR)，将该平板密封并在-20℃储存直到分析。
还在低氧条件下（将氧O2水平设定为1%）在NUGC-3 (9 000个细胞/孔)和PANC-1 (25 000个细胞/孔)中平行地试验了几种化合物。在加入化合物和葡萄糖的过程中，O2水平为~0.6%。所有添加手工地进行。
基于Van Schaftingen描述的偶联酶反应，定量F-2,6-P2的量。如果必要的话，在定量之前，在20 mM NaOH中进一步稀释样品。将在-20℃储存的平板融化，并通过将40µL从NUNC平板的每个孔转移至透明的96-孔SpectraPlate-MB (6005649, PerkinElmer)的对应位置，开始F-2,6-P2定量。为了确保所有F-2,6-P2测量值是在应答的线性范围(0-1 nM的F-2,6-P2终浓度，如Van Schaftingen所述)内，在每个平板上在行A中包括内部生产的F-2,6-P2标准品的相同样品体积(40µL)。
下述规程涉及含有下述预混合组分的3种溶液的连续添加：
●测定混合物(40µL)：Tris-乙酸盐（pH 8.0）、NADH和Mg(OAc)2
●基质混合物(80µL)：焦磷酸盐和F6P
●酶混合物(40µL)：Tris-乙酸盐（pH 8.0）、醛缩酶、磷酸丙糖异构酶、甘油-3-磷酸脱氢酶、得自马铃薯块茎的焦磷酸依赖性的磷酸果糖激酶和牛血清白蛋白(BSA)。
在200µL/孔的总测定体积中的所有试剂的终浓度是：50 mM Tris-乙酸盐（pH 8.0）；0.15 mM NADH；2 mM Mg(OAc)2；1 mM F6P (经酸处理，然后中和以除去任意污染性的F-2,6-P2；参见Van Schaftingen, 1984，Methods of Enzymatic Analysis (Bergmeyer, H. U.编), 第3版, 第6卷, 第335-341页, Verlag Chemie, 魏因海姆)；0.5 mM焦磷酸盐；0.45 U/mL醛缩酶；5 U/mL磷酸丙糖异构酶；1.7 U/mL甘油-3-磷酸脱氢酶；0.01 U/mL得自马铃薯块茎的焦磷酸依赖性的磷酸果糖激酶；0.2 mg/mL BSA和含有在NaOH中稀释的可变浓度的F-2,6-P2的试验样品。
使偶联的酶反应在室温进行45分钟，并每30秒连续地测量在340 nm的吸光度(SpectraMax平板读数器, Molecular Devices)。测量的吸光度与NADH的浓度成比例，所述浓度又与线性范围内的F-2,6-P2水平成比例。这由SpectraPlate的行A中的0-1.0 nM F-2,6-P2对照来定义。在XLfit (Excel)中和在XLfit (IDBS ActivityBase)中使用4参数模型(模型205)计算试验化合物的IC50值。
如使用上述测定测得的，在本文中包括的实施例具有在100 nM至25µM范围内的IC50值(关于示例数据，参见表I)或在12.5-50µM时≥50%的抑制。实施例23、31、35、36、42、43、64、65、73、77、83、98、100、121、129、130、140、207、226和227是在PANC-1细胞中在12.5-50µM时具有≥50%的抑制的代表性实施例。
表I. 基于F-2,6-P2的定量的代表性实施例在不同细胞系中的IC50值
* 以25 000个细胞/孔的浓度，接种细胞。# 在低氧(0.6-1%O2)下进行实验。
用于测量癌细胞增殖抑制的方法
为了评估本发明的化合物在不同肿瘤细胞系中引起的抗增生应答，使用磺酰罗丹明B试剂盒TOX6 (Sigma-Aldrich)定量样品中的全部细胞蛋白。该方案是基于在指定的处理和温育时间以后使用磺酰罗丹明B试剂盒TOX6 (Sigma-Aldrich)定量总细胞蛋白。
简而言之，在根据生产商的说明书使用TCA沉淀蛋白以后，将磺酰罗丹明染料(80µL/孔)加入到风干的孔中。在室温温育20 min以后，抛弃染料，并用1%HOAc轻轻地冲洗样品直到干净。风干以后，将结合的染料溶解在200µL 10 mM Tris碱中，并在565 nm测量染料的吸光度。为了定量生长，还在t=0 h收集样品，并将得到的吸光度设定为100%。
为了评估与标准化疗剂顺铂组合的实施例27引起的增强化疗的抗增生和抗生长晕效应，应用下述方案：
在含有10%FBS和青霉素/链霉素的DMEM/F12培养基中，在37℃、5%CO2下培养胃癌细胞系NUGC3。以6,000个细胞/孔的密度将细胞铺板，并允许附着过夜。使用磺酰罗丹明B试剂盒定量5个或更多个孔中的细胞蛋白，以便建立t0值，从该值计算随后的生长。然后用新鲜培养基或顺铂或实施例27（在细胞培养基中稀释至指定的浓度并稀释至0.1%的最大DMSO浓度）替换得自所有其它样品的培养基上清液。还制备了使用指定浓度的顺铂和实施例27的联合处理。一式四份地进行所有处理。
48 h以后，从所有样品取出培养基。在样品的一个完整集合中，定量每个孔中的全部细胞蛋白。在另一个完整集合中，通过允许细胞在不含新鲜药物的培养基中恢复另外48 h，在该时间以后定量细胞蛋白，评估处理后的再生长能力。将结果(生长)表达为细胞蛋白相对于在t=0时的水平的增加倍数。
对于研究本文描述的化合物本身（即不与顺铂联合处理）的效应的实验，经过下述修改以后应用上述方案。关于每个具体细胞系的细节，参见表II。简而言之，以6,000个细胞/孔的密度，将细胞在测定培养基中铺板在96-孔Corning Costar组织培养板(CLS3596, Sigma-Aldrich)上，并允许在37℃、5%CO2下附着过夜。第2天，将化合物在100%DMSO中以剂量响应曲线模式1/2稀释，将要求的体积转移至测定培养基，达到0.1%的最大DMSO浓度。将稀释的化合物加给细胞，开始剂量响应浓度为100µM。在重复平板中试验所有化合物。共计72 h以后，将测量的对癌细胞增殖的影响定量为以百分比表示的72 h值和0 h值之间的比率，随后将该值除以以百分比表示的72 h 0.1%DMSO对照样品，从而证实生长抑制作用。
根据生产商的说明书使用TCA沉淀蛋白以后，将磺酰罗丹明B染料(50µL/孔)加入到风干的孔中。在室温温育20 min以后，抛弃染料，并用1%HOAc轻轻地冲洗样品直到干净。风干以后，将结合的染料溶解在100µL 10 mM Tris碱中，并在530 nm测量染料的吸光度和在690nm测量背景吸光度(从在530nm的测量结果减去)。为了定量生长，还在t=0 h收集样品。
表II. 用本发明的实施例处理后，用于确定总细胞蛋白的不同细胞系的实验条件.
在图1和2中解释了证实对不同肿瘤细胞系的生长抑制作用的实施例。简而言之，以指定浓度加入实施例27和顺铂(图1)。共计72 h以后，如上所述定量测量的对癌细胞增殖的影响。图2的图表示了实施例27和实施例82的化合物本身对NUGC-3细胞的细胞增殖的影响。
在表III中显示了证实对不同肿瘤细胞系的细胞生存力的影响的实施例。
表III. 基于处理后总细胞蛋白的定量的代表性实施例在不同细胞系中的IC50值
用于测量细胞毒性的方法
CellTiter-Blue®细胞生存力测定提供了一种用于估测存在于多孔平板中的活细胞的数目的均匀荧光测量方法。它使用指示剂染料刃天青来测量细胞的代谢能力。活细胞保留将刃天青还原为高荧光的试卤灵的能力。非活细胞快速地丧失代谢能力，不会还原指示剂染料，且因而不会产生荧光信号。
将化合物的储备溶液(10或100 mM，在DMSO中) 1:2系列稀释成11种浓度。用EDC声学分配器将25 nL/孔(100 mM储备物)或50 nL/孔(10 mM储备物)在声学上分配在测定平板中。在测定中的最终开始浓度是20µM (0.2%DMSO)或100µM (0.1%DMSO)的试验化合物。
以25µL/孔，将细胞(MIA-PaCa-2；胰腺癌)接种在预分配了化合物的测定平板(384-孔黑色/透明, Greiner #781091)中，并培养72 h。细胞浓度为750个细胞/孔。培养72 h以后，加入Celltiter Blue试剂(5µL/孔)，并将平板温育2 h。用激发544 nm/发射590 nm，在Envision荧光读数器中读出平板。将结果计算为相对于背景(用0.2%DMSO处理的细胞)的细胞毒性百分比。
在表IV中解释了证实对不同肿瘤细胞系的细胞毒性的影响的实施例。
表IV. 基于用本发明的化合物处理以后Mia PaCa-2细胞的细胞毒性，代表性实施例的IC50值
在人肝微粒体中的体外代谢稳定性
将合并的人肝微粒体(最终蛋白浓度0.5 mg/ml)、0.1 M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和NADPH (最终浓度1 mM)在37℃预温育。加入实施例183 (最终浓度3µM)以开始反应。进行对照温育作为平行实验，其中加入0.1 M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)来替代NADPH。与NADPH一起温育0、5、10、30和45 min以后(在对照温育中，45 min)，加入含有内标的MeCN以停止反应。将样品在4℃在2500 rpm离心20 min，然后使用LC-MS/MS进行分析。发现实施例183的体外半衰期为55 min，且固有清除率为25µL/min/mg。
体内耐受性、血浆暴露和肿瘤生长的抑制
在每天腹膜内注射持续7天以后，使用2种剂量(25和45 mg/kg)的实施例157和183，在NMRI小鼠中试验体内耐受性。在处理过程中和以后的宏观观察没有表现出在处理过程中和以后的异常行为或健康问题的迹象。在肾上腺、脑、小脑、心脏、肠、肾、肝、肺、肠系膜淋巴结、胰腺和脾的组织学检查中，没有观察到与毒性损伤一致的特定病变。
图3解释了使用实施例183的处理对得自人胰腺癌细胞系MIA PaCa-2的建立异种移植物在NMRI裸鼠中的生长的影响。
给NMRI裸鼠皮下地注射MIA PaCa-2细胞。在约100 mm3的平均肿瘤大小，选择小鼠，并随机化成治疗组(注射物质)和对照组(媒介物处理)。以2种剂量（25 mg/kg和45 mg/kg）每天2次地施用实施例183，在施用之间间隔12小时。从接种当天开始，每周3次地使用数字测径器测量肿瘤或评分，并在相同时间点确定体重。根据每只动物的实际体重，调节注射的物质的剂量。动物的给药在3周的时段内完成。与媒介物处理组相比，使用45 mg/kg的实施例183的治疗造成了肿瘤生长的显著抑制(p<0.01)。
在NMRI裸鼠中使用相同给药方案的有关研究中，在最后一次注射后0.5 h (第21天)，抽取血液样品，以确定实施例183的暴露。将通过离心血液制备的血浆冷冻并保持在-20℃。将融化的血浆样品用MeCN沉淀，离心，并通过LC-MSMS分析上清液。将标准样品（通过给空白血浆掺加实施例183来制备）用于定量。在施用45 mg/kg的动物中，未结合的实施例183的暴露超过体外IC50值(MIA PaCa-2细胞)(图4)。

Claims (19)

1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
n是0或1；
A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；
R1选自：H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
其中，R1、R2和R3不都是氢；
每个R4独立地选自：H、卤素、单环的C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自：卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
Ra选自：H和C1-C6烷基羰基；
Rb选自：H，C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元，且任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团；
其中，Ra和Rb不都是H；
每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；5或6元碳环基氧基或杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代；
每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；碳环基-C0-C4烷基；杂环基-C0-C4烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6仲或叔氨基；卤素；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中任意碳环基和杂环基是5或6元；
其中，所述化合物不是
5-(N-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)氨磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸，
2-羟基-4-(4-丙基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
4-(4-乙基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(4-丁基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(3-溴苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(4-(叔丁基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(3-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
4-(3-氟苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯，
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸苯酯，
4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸苯酯，
2-羟基-4-(4-(4-氧代-1,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸，
2-羟基-4-(3-(甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(3-(哌啶-1-羰基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，
4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
3-(N-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸，
4-((3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，或者
4-(4,5-二氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且
当A是-CR4=CR4-或-CR4=N-时，R2和R3之一选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且
当A是-CR4=CR4-或-CR4=N-时，R2选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且R3选自：H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；且
当A是O或S时，R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3选自：H；卤素；和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自：H；卤素；C1-C6烷基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
7. 根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自：碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代。
8. 根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是-CR4=CR4-或-CR4=N-。
9. 根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是-CR4=CR4-。
10. 根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是S或O。
11. 根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n是0。
12. 根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ra是H。
13. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
4-({[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4-溴-2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-[(1-苯并呋喃-2-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-{[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，
4-{[(4-溴-2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4-氟-1-萘基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-[(联苯-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-[(萘-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，
4-({[5-(二甲基氨基)萘-1-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，三氟乙酸盐，
2-羟基-4-{[(5-{[(苯基羰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-{[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-氯-2-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-溴-2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-[(1-苯并噻吩-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2,5-二氯-4-甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-{[(3,5-二溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3,4-二溴噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸乙酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-(1H-吡咯-1-基)乙酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(1H-吡咯-1-基)丙酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(1H-咪唑-1-基)丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-乙氧基乙酯，
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸异丙酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸丁酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸苄酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸己酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸苯酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基甲酯，
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-[({5-氯-4-[3-(甲氧基羰基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-氯-4-{3-[(1-甲基乙氧基)羰基]苯基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-羟基丙酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(二甲基氨基)丙酯三氟乙酸盐，
4-({[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-({[6-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-(3-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[6-氯-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3’-氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(3-吡啶-3-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，三氟乙酸盐，
2-羟基-4-{[(3-吡啶-4-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐，
4-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(3-喹啉-6-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐，
4-{[(3’-氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐，
4-{[(3’-乙酰氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(2’-硝基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-({[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[2'-(羟基甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-{[(3'-氰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[4'-(甲基硫烷基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[4'-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-({[4'-(二甲基氨甲酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4'-氨甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[4-(3-乙酰基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-[({5-氯-4-[2-(羟基甲基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[4-(3-氨基苯基)-5-氯噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐，
4-{[(5-氯-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[4-(4-氨甲酰基苯基)-5-氯噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5-氯-4-吡啶-3-基噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-{[(3'-氨甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-({[2',5'-二氟-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[2'-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-({[5-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(1-羟基乙基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[(2',5'-二氟联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(联苯-4-基甲基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[(2'-羟基联苯-4-基)甲基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-{[(3'-乙氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
3'-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}联苯基-3-甲酸 1-甲基乙酯，
4-{[(3-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
2-(乙酰氧基)-4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
3-(2-氯-5-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}噻吩-3-基)苯甲酸，
4-({[3-(乙氧基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-[({3-[(1-甲基乙氧基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸苄酯，
2-乙酰氧基-4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯甲酸，
2-羟基-4-({[3-(哌啶-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
4-[({5-氯-4-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯，
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-氨基-2-氧代乙酯，
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙酯三氟乙酸盐，
4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸戊酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸丙酯，
2-羟基-4-({[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸4-(二甲基氨基)丁酯三氟乙酸盐，
4-({[5'-氟-2'-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[6-氯-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-({[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸2-甲氧基乙酯，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酯，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸1-甲基哌啶-4-基酯，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯三氟乙酸盐，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐，
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-{[(2',5'-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐，
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁酯三氟乙酸盐，
4-{[(3-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-羟基乙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-羟基丙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-甲基-3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯，
4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，
4-{[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(5-溴-4-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙酯，
2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸1-苄基吡咯烷-3-基酯，
3-[(2-羟基-4-{[(2,4,5-三氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
4-({[4-氯-5-(2-羟基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[4-氯-5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸四氢呋喃-3-基酯，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(2,6-二甲基吗啉-4-基)丙酯三氟乙酸盐，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-(2,6-二甲基吗啉-4-基)丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯，
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯，
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-羟基乙酯，
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙酯，
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-羟基乙酯，
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯，
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙酯三氟乙酸盐，
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙酯，
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙酯，
4-({[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙酯三氟乙酸盐，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙酯，
4-({[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-(3-氨甲酰基苯氧基)乙酯，
4-({[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-羟基丙酯，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(吡啶-3-基氨基)丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]丙酯三氟乙酸盐，
4-{[(5'-氟-2'-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]丙酯三氟乙酸盐。
14. 用于在治疗中使用的根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求14所述的化合物，所述化合物选自根据权利要求13所述的化合物中的任一种，和选自
4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(甲基氨甲酰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，和
3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸，
或选自它们的药学上可接受的盐。
16. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，或包含选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂：
4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(甲基氨甲酰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，和
3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸。
17. 用于在治疗癌症、炎症或炎性障碍中使用的根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物、或选自下述的化合物，或其药学上可接受的盐
4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-({[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(3-溴苄基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
4-{[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯，
4-{[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(甲基氨甲酰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-({[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯，和
3-({[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸。
18. 用于在治疗中使用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
n是0或1；
A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；
R1选自：H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
其中，R1、R2和R3不都是氢；
每个R4独立地选自：H、卤素、单环的C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自：卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
Ra选自：H和C1-C6烷基羰基；
Rb选自：H，C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元，且任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团；
其中，Ra和Rb不都是H；
每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；和5或6元碳环基氧基或杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代；
每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；碳环基-C0-C4烷基；杂环基-C0-C4烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6仲或叔氨基；卤素；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中任意碳环基和杂环基是5或6元；
其中，所述化合物不是
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯，
4-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸苯酯，或者
2-羟基-4-(4-(4-氧代-1,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
19. 用于在治疗癌症、炎症或炎性障碍中使用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
n是0或1；
A是O、S、-CR4=CR4-或-CR4=N-；
R1选自：H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自：H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；碳环基羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基，C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环基氧基；杂环基氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基是5或6元单环基或者9或10元二环基；且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
其中，R1、R2和R3不都是氢；
每个R4独立地选自：H、卤素、单环的C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自：卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；仲或叔C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
Ra选自：H和C1-C6烷基羰基；
Rb选自：H，C1-C6烷基，被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元，且任选地被至少一个R7取代，且任选地在环中包含至少一个氧代基团；
其中，Ra和Rb不都是H；
每个R6独立地选自：羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；仲或叔C1-C6烷基氨基；仲或叔羟基-C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基氨甲酰基或杂环基氨甲酰基；5或6元环状氨基羰基，其任选地在环中含有至少一个另外的杂原子，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；和5或6元碳环基氧基或杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代；
每个R7和R8独立地选自：C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；碳环基-C0-C4烷基；杂环基-C0-C4烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6仲或叔氨基；卤素；氨甲酰基；仲或叔C1-C6烷基酰氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和任选地在环中含有至少一个另外的杂原子的5或6元环状氨基，且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中任意碳环基和杂环基是5或6元；
其中，所述化合物不是
2-羟基-4-(4-(4-氧代-1,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
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