CN104159908B - 一种制备瑞鲍迪甙d和其他相关天然甜味剂新的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的工艺方法制备瑞鲍迪甙D(RD)和其他相关天然甜味剂。RD是一种天然甜味剂，它可以减小甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的工艺方法制备瑞鲍迪甙D(RD)和其他相关天然甜味剂(如瑞鲍迪甙M，瑞鲍迪甙N，瑞鲍迪甙I，瑞鲍迪甙O等)。RD是一种天然甜味剂，它可以减小甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法，适用于工业化生产。
背景技术
甜菊糖苷是高强度甜味剂，在一些国家作为添加到一系列食品中的甜味剂已使用了一些年。在相同条件下，甜菊糖苷的水溶液的甜度是蔗糖的200-300倍。带着这一大优势，它已经受到成为低碳水化合物，低糖食物的替代品的关注。
在不同种类的甜菊糖苷中，甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)是主要的甜味化合物，通常伴有少量其他的甜菊糖苷。它们与糖相比具有缓慢的释放能力以及持续时间长，并被认为是非常接近蔗糖。不幸的是，成分中含有甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)，其在高浓度时常会出现苦味感，从而大大限制了它们的应用。人们已经发现，增加组分中瑞鲍迪甙D(甜菊中另外的一种甜菊糖苷)的量能够大大降低其组分中含有瑞鲍迪甙A和/或是其他甜菊组成成分所带来苦味感。
RA，ST，RD的结构式如下所示。
现有技术中，RD的制备大多采用从甜叶菊中提取分离、纯化的方法。由于RD在甜叶菊中的含量极低(＜0.5％)，这种制备方法效率低下，很难满足日益增长的市场需求。美国专利US2010/0316782(WO2010/146463)中公开了RD的半合成方法。如Scheme1所示：以RA为原料，经水解，乙酰化得到乙酰化的RB，在碳酸银的作用下，再与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得到充分乙酰化的RD。使用NaOMe脱乙酰化后，RD的收率为8.1％。
这个过程中的主要缺点包括以下几个问题，但不仅限于，如下所示：
1乙酰化后的RB与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得酯。再经NaOMe脱乙酰化后得到RD，收率为8.1％。收率太低，不适合工业化生产。
2该路线在关键的酯化反应中需用到昂贵的Ag2CO3，从成本考虑不适合工业化大生产；
3由Ag2CO3引入的Ag2+极难除去，导致终产品RD的重金属含量超标，增加了供人类食用的食品不可接受的高水平的风险。
4该方法采用消旋乙酰化槐糖溴代物为原料，终产品RD需经制备HPLC分离，不具备操作性。
现在需要一个高效率的制备RD的合成方法，不需要使用重金属盐作为反应试剂，并且适合工业化生产。本发明涉及效率更高的RD的合成制备方法，消除了重金属做为试剂的使用。这个过程是绿色的色谱纯化，具有很好的工业化生产前景。
发明内容
在这里，本发明提供了一个合成(IV)的方法(即RD)：
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(I)和化合物(II)反应，可得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(IV)。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(X)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XI)和化合物(II)反应，可得到化合物(XII)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(X)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XIV)和化合物(II)反应，可得到化合物(XV)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIII)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XVII)和化合物(II)反应，可得到化合物(XVIII)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(XVIII)中的保护基R1和R2来得到化合物(XVI)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XX)和化合物(II)反应，可得到化合物(XXI)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIX)。
与此同时，本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法，
通过化合物(II)，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Ia)反应，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。
可得到化合物(III)，不需使用碳酸银。
与此同时，本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法，
通过化合物(II)，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Ib)反应，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。
可得到化合物(III)。
与此同时，本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法，
通过化合物(II)，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Id)反应，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。
可得到化合物(III)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(X)(例如，瑞鲍迪甙M，RM)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)和化合物(XI)反应，可得到化合物(XII)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XII)中的保护基R1和R2来得到化合物(X)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)(例如，瑞鲍迪甙N，RN)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)与化合物(XIV)反应，可得到化合物(XV)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XV)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIII)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)(例如，瑞鲍迪甙I，RI)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)与化合物(XVII)反应，可得到化合物(XVIII)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XVIII)中的保护基R1和R2来得到化合物(XVI)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)(例如，瑞鲍迪甙O，RO)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)与化合物(XX)反应，可得到化合物(XXI)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XXI)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIX)。
说明书附图
附图1：化合物Ia’的1H-NMR图谱
附图2：乙酰化的RB的1H-NMR图谱
附图3：乙酰化的RD的1H-NMR图谱
附图4：RD的1H-NMR图谱
附图5：化合物XIa的1H-NMR图谱
附图6：RM的1H-NMR图谱
具体实施方式
一方面，本发明提供了一个制备(IV)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)。
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
其中R2的描述与上面相同。
(b)化合物(II)和化合物(I)反应，可得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，其中R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2的描述如上所述。
(c)脱除化合物(III)中的R1和R2的保护基可以得到化合物(IV)。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(X)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XI)和化合物(II)反应，可得到化合物(XII)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(X)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XIV)和化合物(II)反应，可得到化合物(XV)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIII)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XVII)和化合物(II)反应，可得到化合物(XVIII)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(XVIII)中的保护基R1和R2来得到化合物(XVI)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)的方法。
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
(b)化合物(XX)和化合物(II)反应，可得到化合物(XXI)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIX)。
本发明中，步骤(b)，化合物(II)和X-取代的中间体的反应是不需使用Ag2CO3。
本发明中，每个R1均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。
本发明中，每个R1均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(X)(例如，瑞鲍迪甙M，RM)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)和化合物(XI)反应，可得到化合物(XII)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XII)中的保护基R1和R2来得到化合物(X)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)(例如，瑞鲍迪甙N，RN)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)与化合物(XIV)反应，可得到化合物(XV)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XV)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIII)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)(例如，瑞鲍迪甙I，RI)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)与化合物(XVII)反应，可得到化合物(XVIII)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XVIII)中的保护基R1和R2来得到化合物(XVI)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)(例如，瑞鲍迪甙O，RO)的方法。
包括：
(a)通过化合物(II)与化合物(XX)反应，可得到化合物(XXI)；
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R'或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
其中R1和R2所述如上所示。
(b)消除化合物(XXI)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIX)。
本发明中，步骤(a)，化合物(II)和X-取代的中间体的反应是不需使用Ag2CO3。
本发明中，每个R1均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。
本发明中，每个R1均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
本发明中，化合物(VII)的制备是由下面方法合成的：
(a)水解化合物(VIII)，
得到化合物(IX)。
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基基团来得到化合物(VII)。
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
本发明中，每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
一方面，本发明提供了如上文所述的一种制备化合物(IV)的方法。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法。
结合化合物(II)和化合物(Ia)一起反应，可以得到化合物(III)。
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接；
合成化合物(III)中，不需要使用到Ag2CO3。
本发明中，与Br相连的异头碳为α构型。
本发明中，化合物(II)与化合物(Ia)的反应是在相转移试剂和无机碱下进行。
本发明中，相转移试剂可以是：TBAB，TBAC，TBAI，或是TEBAC。相同的，无机碱可以是：KHCO3，K2CO3，K3PO4，或是KH2PO4。
一方面，本发明提供了如上文所述的一种制备化合物(III)的方法，
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法，
通过化合物(II)，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
与化合物(Ib)反应，得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与S相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
本发明中，与Br相连的异头碳为α构型。
本发明中，化合物(II)和化合物(Ib)反应需要在NIS(N-碘代丁二酰亚胺)和酸的存在下。其中酸为路易斯酸包括TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF3：Et2O，和IDCP。
另一方面，本发明提供了如上所述的一种制备化合物(III)的方法，
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法，
由化合物(II)，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Id)反应，得到化合物(III)。
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
本发明中，与Br相连的异头碳为α构型。
本发明中，化合物(II)和化合物(Id)的反应是在路易斯酸下进行的。其中，路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF3：Et2O，和IDCP。还可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf，或是TfOH.
一方面，本发明提供了如上所述的一种制备化合物(III)的方法，
本发明中，化合物(III)中的R1和R2的描述如上所述，其通过一些方式，比如水解脱掉R1和R2，能得到化合(IV)，
本发明中，化合物(II)，
是由化合物(VII)水解得到的产物，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
本发明中，每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-).
本发明中，化合物(VII)，
是由以下合成的：
(a)选择性水解化合物(VIII)，
得到化合物(IX)，
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基从而得到化合物(VII)，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
本发明中，每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
本发明中，本发明提供了如上所述的一种制备例1-8化合物的方法。
制备方法
在下述实例中，R1和R2的描述如上述所述。另外适合保护羟基的基团，可以在Greene和Wuts中找到，在有机合成第3版，1999年，保护基团被纳入到其中。
如Scheme2所示，以Ia为原料与对甲基苯硫酚反应可制得中间体Ib；Ia经NaI催化水解可制得中间体Ic；Ic与三氯乙腈缩合得中间体Id；化合物Ia(其中R1为乙酰基)是槐糖衍生物，可以由甜菊糖(ST)经文献J.A.C.S.78，4709，1957制得。
如Scheme3所示，化合物(III)可以由化合物(II)和化合物(Ia)在相转移试剂以及无机碱的作用下反应制得。优点是，不需要使用到一个潜在的有毒重金属Ag2CO3。相转移催化剂包括以下但不排除其他，如：TBAB，TBAC，TBAI，或TEBAC等；无机碱包括了KHCO3，K2CO3，K3PO4，或是KH2PO4。无机碱相转移催化剂包括以下但不排除其他，可为其他多种碱金属的碳酸盐、磷酸盐及其缓冲盐体系；例如：KHCO3，K2CO3，K3PO4，或是KH2PO4。
另外，化合物(II)和化合物(Ib)是在NIS和酸(如路易斯酸)的条件下，反应得到化合物(III)。路易斯算包括以下但不排除其他，如TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF3：Et2O，和IDCP。此外，化合物(III)还能由化合物(II)与化合物(I)在路易斯酸下得到，路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf，或是TfOH。
根据Scheme4所示，化合物(II)是由化合物(VII)选择性水解而来。
如Scheme5所示，通过水解化合物(VIII)(RA)来得到化合物(IX)，然后通过保护化合物(IX)上的羟基来得到化合物(VII)。
根据Scheme6可知，通过化合物(III)脱除R1和R2后得到化合物(IV)(RD)。本发明中脱除的方式以水解来完成。反应结束后产物RD可按常规方法如萃取，洗涤，结晶，重结晶及柱层析等方法纯化得到，优选的纯化方法为重结晶。本发明中优选的重结晶溶剂为乙醇/水的混合溶剂。
根据Scheme7可知，通过保护化合物(IX)(RA)得到化合物(XXII)。水解后得到化合物(XXIII)。用酸(如氢溴酸)处理化合物(XXIII)后和化合物(II)反应得到化合物(XII)。水解后得到化合物(X)(RM)。
合成化合物(XIII)(RN)如Scheme8所示，水解化合物(XXIV)(瑞鲍迪甙C，RC)得到化合物(XXV)。保护后选择性水解得到化合物(XXVI)。用酸(如氢溴酸)处理化合物(XXVI)得到化合物(XIV)。然后与化合物(II)反应得到化合物(XV)。去保护化合物(XV)得到化合物(XIII)(RN)。
合成化合物RI如RO如Scheme9和10所示，与合成化合物RD方法类似。RD.化合物(II)分别与化合物(XVII)和(XX)反应得到化合物(XVIII)和(XXI)。分别去保护化合物(XVIII)和(XXI)得到天然甜味剂RI(XVI)和RO(XIX)。
缩写
ACN乙腈
EtOAc乙酸乙酯
DMF二甲基甲酰胺
PE石油醚
DCM二氯甲烷
THF四氢呋喃
HOAc醋酸
Ac2O醋酐
TEA三乙胺
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
RD瑞鲍迪甙D
RA瑞鲍迪甙A
ST甜菊糖
RB瑞鲍迪甙B
NISN-碘代丁二酰亚胺
DBU1，8-二氮杂双环十一-7-烯
TsOH对甲苯磺酸
TMSOTf三氟甲磺酸三甲基硅酯
TBSOTf三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯
TLC薄层色谱法
Aliquat336氯化甲基三辛基铵
TBAC氯化四正丁基铵
TBAB溴化四正丁基铵
TBAI碘化四正丁基铵
TEBAc苯基三乙基氯化铵
PTC相转移催化剂
DICN，N′-二异丙基碳二亚胺
IDCP二三甲基吡啶高氯酸氢碘酸复合盐
本发明具体涉及实验部分中各中间体及RD的制备方法如下所述。下文所述的示例不是为了限制本发明的范围。
实验部分
(2R，3R，4S，5R，6S)-2-(醋酸氧甲基)-6-((2R，3R，4S，5R，6R)-4，5-醋酸氧基-6-(醋酸氧甲基)-2-溴四氢-2H-吡喃-3-氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三三乙酸(Ia’，α-醋酸溴愧糖)的制备
上述化合物可以由文献J.A.C.S.78，4709，1957.制得。
RB的制备
将RA(15g，15.5mmol)加入到30mL5％的KOH水溶液中，90℃反应1小时，反应液冷却至50℃，搅拌下以6M盐酸调pH至5，过滤，沉淀用水洗，减压干燥，得Example5RB(白色固体)12g。收率98％。
将示例2所得产品(3.48g，4.3mmol)悬浮于Ac2O(6ml，63.6mol)中，加入DMAP(5mg，0.043mmol)。再缓慢加入三乙胺(2ml，12.9mmol)，60℃搅拌反应2小时，反应液冷却至室温，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，有机层以水洗，减压回收得到粗品。
向上述的粗品混合物中加入MeOH10ml，缓慢滴加3ml1％的HCl溶液水溶液，室温反应4个小时，以2NKOH调pH＝4-5，蒸去大部分甲醇，过滤，得5.0g白色固体，收率95％。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.7-5.3(10H)，0.9-2.0(56H)。
乙酰化RD的制备
制备方法如下：
在40-65℃，示例3得到的混合物(1.5g，1eq)，与相应的碱(Cs2CO3，或K2CO3，或K2CO3/KHCO3缓冲液，8eq)，和PTC(TBAB，或TBAI，或Aliquat336，0.5eq)在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷(7.5ml)和水(7.5ml)下反应。向上述溶液中，加入示例1得到的化合物(Ia’，2.5eq)反应1.5小时。让此反应液回流1.5小时。混合物冷却至室温，分离有机层，用适当的溶剂萃取水层。合并有机层，用食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓缩得到乙酰化的RD，收率25-54％。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.6(d，J＝8.0，1H)，3.5-5.4(m，36H)，1.9-2.2(s，51H，OC(O)CH3)，0.8-1.9(m，26H)
RD的制备
方法A
室温下将化合物14(2g，1.63mmol)溶解在20ml甲醇中，搅拌下滴加甲醇钠的甲醇溶液(105mg，25％wt，0.3eq)，滴完后室温反应两个小时，以1N盐酸溶液缓慢调pH至6，析出大量固体，过滤，固体以EtOH∶H2O＝2∶1重结晶，得白色固体RD，收率60-75％。
1H-NMR(CD3OD)：δ5.6(d，J＝8.0，1H)，5.3(s，1H)，4.7-5.0(m，5H)，3.0-4.0(m，29H)，0.9-2.4(m，26H)。
方法B
室温下将示例4得到的化合物(2g，1.63mmol)溶解在20ml甲醇中，搅拌下加入K2CO3(105mg，25％wt，0.3eq)，滴完后室温反应两个小时，滤去固体，滤液以1N盐酸溶液缓慢调pH至6，收集混合物，过滤，固体以EtOH∶H2O＝2∶1重结晶，得白色固体RD，收率50-70％。
化合物Xia的制备：
室温下将示例3得到的化合物RB(25.0g，20mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，搅拌下滴加HBr的醋酸溶液(33％，12.5mL)，滴加时间控制在30分钟，滴完后室温反应三个小时，反应液倒入冰水和二氯甲烷的混合液(50mL)。有机层用水，饱和NaHCO3和饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后过柱EtOH∶H2O＝1∶10得到化合物IXa(10.0g，50％yield)。
化合物XII(乙酰RM)的制备：
室温下将示例3得到的化合物RB(62g，50mmol)溶解在20mL四氢呋喃和150mL甲苯中，搅拌下加入水(300mL)，K2CO3(49g，354mmol)和TBAB(8.1g，25mmol)，反应液加热到50℃下，2小时内分批加入示例6得到化合物(100g，101mmol)。继续反应2个小时后冷却，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后过柱EtOH∶H2O＝1∶10得到化合物XII(57g，52％yield)。
化合物X(RM)的制备：
室温下将示例7得到的化合物RM(30g，14mmol)溶解在600mL甲醇中，搅拌下加入K2CO3(960mg，6.95mmol)，反应液室温搅拌过夜，用1NHCl溶液中和至pH＝6。混合物浓缩后用乙醇重结晶得到白色固体化合物RM(10.7g，58％yield).1H-NMR(CD3OD)：δ5.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.78(d，J＝7.6Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.64(d，J＝7.6Hz，1H)，4.47-4.52(m，，3H)，2.86-4.0(m，36H)，0.78-2.19(m，26H)。
Claims (17)
1.化合物(IV)的制备方法：
包括：
(a)选择性水解化合物(VII)
其中R2独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
得到化合物(II)，
其中R2的叙述如上面所述；
(b)化合物(II)和化合物(I)反应，
其中R1独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
X是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基，OC(＝NH)CCl3,OPO3H,OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’是C1-C4烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型为α或β；
得到化合物(III)，
其中R1和R2的描述如上所述；
(c)脱除化合物(III)上的保护基团R1和R2，就能得到化合物(IV)。
2.化合物(X)的制备方法：
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
(b)化合物(XI)和化合物(II)反应，可得到化合物(XII)；
其中R1独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
X是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’是C1-C4烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β；
其中R1和R2所述如上所示；
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(X)。
3.化合物(XIII)的制备方法：
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
(b)化合物(XIV)和化合物(II)反应，可得到化合物(XV)；
其中R1独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
X是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’是C1-C4烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β；
其中R1和R2所述如上所示；
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIII)。
4.化合物(XVI)的制备方法：
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
(b)化合物(XVII)和化合物(II)反应，可得到化合物(XVIII)；
其中R1独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
X是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’是C1-C4烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β；
其中R1和R2所述如上所示；
(c)消除化合物(XVIII)中的保护基R1和R2来得到化合物(XVI)。
5.化合物(XIX)的制备方法：
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
其中R2独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
(b)化合物(XX)和化合物(II)反应，可得到化合物(XXI)；
其中R1独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基；
X是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’是C1-C4烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β；
其中R1和R2所述如上所示；
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIX)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物制备方法，在步骤(b)中，化合物(II)和另一化合物的反应不需要使用Ag2CO3。
7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物制备方法，每个R1均是独立的C1-C4烷酰基。
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物制备方法，其中R2均是独立的C1-C4烷酰基。
9.根据权利要求1-5任一项所述的化合物制备方法，其中R1均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
10.根据权利要求1-5任一项所述的化合物制备方法，其中R2均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
11.根据权利要求1-5任一项所述的化合物制备方法，其中化合物(VII)是由下面方法制备：
(a)水解化合物(VIII)，
得到化合物(IX)，
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基来得到化合物(VII)，
其中R2的描述如上所示。
12.一种化合物II的制备方法，化合物II的制备是通过选择性水解化合物(VII)得到，
其中R1独立地选择取代苄基，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，C1-C4烷酰基，卤素取代C1-C4烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基，硅基保护基团，烯丙基氧羰基，叔丁氧基甲基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中化合物VII的制备是由以下方法得到：
(a)水解化合物VIII，
得到化合物IX，
然后，
(b)通过保护化合物IX上的羟基来得到化合物VII，
其中R2的描述如上所述。
14.根据权利要求12-13任一项所述的化合物制备方法，其中R1均是独立的C1-C4烷酰基。
15.根据权利要求12-13任一项所述的化合物制备方法，其中R2均是独立的C1-C4烷酰基。
16.根据权利要求12-13任一项所述的化合物制备方法，其中R1均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
17.根据权利要求12-13任一项所述的化合物制备方法，其中R2均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
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