CN104136006A - 悬浮在凝固性储库形成可注射药物制剂中的随时间推移而释放的生物可降解或生物可蚀解微球粒或微粒 - Google Patents

Abstract

本文提供一种复合药物递送材料，其可注射到人类或哺乳动物的眼睛中，以提供药物的持续递送。一种复合药物递送材料可包括多个分散在介质组合物中的微粒。所述微粒可包含药物和涂层，所述涂层包含生物可蚀解材料或生物可降解材料，并且所述介质组合物包含分散在储库形成材料中的所述药物。所述介质组合物在注射到眼睛后可胶凝或凝固。

Description

悬浮在凝固性储库形成可注射药物制剂中的随时间推移而释放的生物可降解或生物可蚀解微球粒或微粒

交叉引用

本申请要求2012年1月23日提交的美国临时专利申请序号61/589,681的权益，其全部公开内容是通过本具体引用并入本文中。

背景

不断需要药物至人类和动物的改善的持续递送方法。

概述

可注射液体储库形成(depot forming)材料可用于将固体持续药物递送装置植入人类或动物，而无需在体内制作切口。这对于敏感区域如眼睛可为适用的，在所述敏感区域中切口可能有危险。由于材料可呈液体形式，因此装置的大小可不受针直径的限制。例如，固体植入物只要具有允许它通过针的截面积就可以注射。因此，较小的针大小可用于可注射液体储库形成材料。它还可提供比固体植入物更灵活的给药方案，因为可容易地改变所施用的储库材料的量。

一些实施方案包括一种复合药物递送材料，其包含：多个分散在介质组合物中的微粒。微粒可包含：药物；以及包含生物可蚀解材料或生物可降解材料的涂层。介质组合物可包含分散在储库形成材料中的药物。介质组合物在施用之前可呈液体形式，并且可被配置成在注射到哺乳动物体内过程中或之后粘度显著增大，这样使得介质在注射后的形式为固体或凝胶。

还描述了治疗眼部疾病或损伤的方法，其包括将本文描述的复合药物递送材料注射到有需要的哺乳动物的眼睛中。

详细说明

总体上，本文描述的复合药物递送材料包含多个分散在介质组合物中的微粒。在一种给定的复合药物递送材料中，药物可存在于微粒与介质组合物中，或可仅存在于微粒中。介质组合物可包含储库形成材料和分散在所述储库形成材料中的药物。微粒可包含药物，并且可任选地包含其它材料如生物可降解聚合物或生物可蚀解聚合物，并且可包含生物可蚀解或生物可降解涂层。因此，复合药物递送材料可为一种体内、原位药物递送系统。微粒可包含药物单独或涂覆的药物颗粒或涂覆的药物-聚合物颗粒或微球粒，其中所述涂层包含生物可蚀解或生物可降解材料。

施用前，介质可为液体，如低粘度液体。低粘度可允许注射介质。当将介质注射到哺乳动物体内时，介质的粘度可显著增大，使得介质在体内的形式为固体或凝胶。粘度的显著增大包括将显著增大将液体注射通过针的难度的粘度的任何增大，如增大约至少约1000cP、至少约10,000cP、至少约100,000cP、至少约500,000cP或至少约1,000,000cP。固体包括具有一定形状的材料。凝胶包括在正常条件下具有一定形状，但在施加大于重力的外力时可流动的材料。

介质组合物包括包含储库形成材料的任何组合物。储库形成材料包括在施用之前可呈液体形式，且在注射到哺乳动物体内过程中或之后粘度可显著增大以便形成固体或凝胶的材料。储库形成材料的实例包括但不限于、乙酸异丁酸蔗糖酯复合物、处于有机溶液中的聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、处于有机溶液中的聚丙交酯(PLA)等等。

一些储库形成材料可包含溶解在有机溶剂如水溶性有机溶剂中的PLGA或PLA。当注射介质组合物时，溶剂分散，从而留下PLGA或PLA储库浸没在生理性流体的水性环境中。由于PLGA或PLA不溶于水性介质，因此其在与生理流体接触时快速沉淀，形成固体。用于PLGA或PLA介质组合物的合适的有机溶剂的实例可包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、甘油三乙酸酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯等等。在一些实施方案中，有机溶剂可包括N-甲基-2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯或其组合。PLGA/N-甲基-2-吡咯烷酮储库形成材料可以商品名从Atrix Lab获得。PLGA/苯甲酸苄酯储库形成材料可以商品名从Alza获得。

一些储库形成材料可包含溶解于与水可混溶的有机溶剂如乙醇、苄醇等等中的乙酸异丁酸蔗糖酯。所述溶液具有低粘度，从而改善小号针的易于施用性。在注射时，乙酸异丁酸蔗糖酯的粘度可增大，从而形成凝胶或固体。乙酸异丁酸蔗糖酯储库形成材料可以商品名从Durect获得。

一些储库形成材料可包含热敏性生物可降解三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物包含ABA或BAB嵌段构型的疏水性PLGA嵌段(A)和亲水性聚乙二醇(PEG)嵌段(B)。由MacroMed研发的为一种可溶于水的ABA三嵌段共聚物。的水溶液在15℃下为自由流动的液体，并且在注射时在体温下转变成凝胶。可通过改变三嵌段共聚物的亲水性/疏水性含量、聚合物浓度、分子量和/或多分散性来调整药物释放速率。

一些储库形成材料可包含Poloxamer407，一种包含由两个PEG嵌段侧接的中心疏水性聚丙二醇嵌段的三嵌段共聚物。它是一种水溶性非离子型表面活性剂，形成具有逆热胶凝特性的水溶液。具有20％以上的聚合物的溶液在低温下显示出低粘度，但在体温下快速形成刚性半固体凝胶网状物。

一些储库形成材料可包含可从DelSite Biotech.公司获得的。是一种从芦荟植物提取且纯化的天然酸性多醣。处于水溶液中的聚合物在注射时在钙存在下形成凝胶，因而截留药物并且提供持续释放。

多个微粒分散在介质组合物中。术语“分散”包括将微粒混合在介质组合物中，以使得显著分率的微粒如至少约50％、至少约80％、至少约90％或至少约99％与介质组合物接触或由介质组合物包围。个别微粒或微粒的团簇可分散在介质组合物中。微粒可以按大致均质的方式分散或可以异质分散。

微粒包含药物，包括在以下各项中识别的任何化合物或物质：美国官方药典、美国官方顺势疗法药典或官方国家处方集，或它们中任一者的任何补充材料；以及旨在用于在人或其它动物中诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病的任何化合物或物质；以及除食物或水以外的旨在影响人或其它动物身体的结构或任何功能的任何物质。

药物的一些实例可包括但不限于：ace抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的药剂，影响内皮细胞生长的药剂、肾上腺素能激动剂或封闭剂、胆碱能激动剂或封闭剂、醛糖还原酶抑制剂、镇痛药、麻醉剂、抗过敏剂、消炎剂、抗高血压药物、升压剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、抗抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂，抗生素如氨基糖甙类，如庆大霉素、卡那霉素、新霉素和万古霉素；酰胺醇类，如氯霉素；头孢菌素类，如盐酸头孢唑啉；青霉素类如氨苄西林、青霉素、羧苄青霉素、阿摩西林(oxycillin)、甲氧西林；林肯酰胺类，如林可霉素；多肽抗生素类如多粘菌素和杆菌肽；四环素类如四环素；喹诺酮类如环丙沙星等；磺胺类如氯胺T；以及砜类如作为亲水实体的磺胺酸、抗病毒药物例如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、叠氮胸苷、双脱氧肌苷、双脱氧胞苷、地塞米松、环丙沙星；水溶性抗生素，如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷，叠氮胸苷，双脱氧肌苷、双脱氧胞苷；肾上腺素；异氟磷(isoflurphate)；阿霉素；博来霉素；丝裂霉素；ara-C；放线菌素D；莨菪碱等；镇痛剂，如可待因、吗啡、酮咯酸、萘普生等；麻醉剂，例如利多卡因；肾上腺素能剂，如α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能激动剂如α-2肾上腺素能受体激动剂，β-肾上腺素能激动剂例如麻黄碱、肾上腺素、噻吗洛尔、溴莫尼定等等；醛糖还原酶抑制剂，例如依帕司他、泊那司他、索比尼尔、托瑞司他；抗过敏剂，例如色甘酸、倍氯米松，地塞米松以及氟尼缩松；秋水仙碱；驱蠕虫药剂，例如伊维菌素和苏拉明钠；抗阿米巴剂，例如氯喹和氯四环素；和抗真菌剂，例如两性霉素等；抗血管生成化合物，如醋酸阿奈可他；类视色素，如他扎罗汀；抗青光眼剂，如溴莫尼定(和)、乙酰醋氨、比马前列素()、噻吗洛尔、美布洛尔(mebefunolol)；美金刚胺；2ME2；抗肿瘤剂，如长春花碱、长春新碱、干扰素α、β以及γ；抗代谢物，如叶酸类似物、嘌呤类似物以及嘧啶类似物；免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢霉素以及咪唑立宾；缩瞳剂，如碳酰胆碱；散瞳剂如阿托品等；雷珠单抗、贝伐单抗；蛋白酶抑制剂，如抑肽酶、卡莫司他、加贝酯；血管扩张剂如缓激肽等；以及各种生长因子，如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子等。在一些实施方案中，药物为噻吗洛尔、溴莫尼定、比马前列素、酮咯酸、地塞米松、美金刚胺、醋酸强的松、曲安奈德、雷珠单抗或贝伐单抗。对药物的引用包括药物的药学上可接受的盐或前药。

在一些实施方案中，可以在制剂中使用两种或更多种不同的药物。药物可在任何微球粒中混合在一起或可在介质组合物中混合在一起，或可分离。例如，一组微球粒可有含有一种药物，而不同组的微球粒可以含有第二种药物。在一些实施方案中，包含第一组微球粒和第二组微球粒的制剂可以用于治疗黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，所述第一组微球粒包含雷珠单抗或贝伐单抗，所述第二组微球粒包含不同药物。

在介质材料的粘度增大形成固体或凝胶之后，微粒和不为微粒的一部分的药物(“介质药物”)可封装在所述固体或凝胶中，使得生理流体与介质药物之间的接触可能受到限制。随着时间的推移，水性生理流体可缓慢地渗入介质材料并且释放介质药物。最终，生理流体还可以开始透入微粒，使得药物可开始从微粒释放。介质药物组合物在注射后可以释放达至1个月、达至2个月、达至3个月或可能的更长时间。

液体介质组合物如低粘度液体介质组合物可允许药物通过极小的针进行递送，所述针如约25号或约30号。使用小的针可减小针诱导的严重不利作用的风险。使用小的针对于将包含药物的制剂注射到眼睛的玻璃体中可为尤其有益的。对于注射到眼睛区域的后面如玻璃体中，较小的针减小针诱导的严重不利作用的可能性，所述不利作用如眼内炎、视网膜脱离、玻璃体脱离、重度疼痛等等。

注射在体内凝固或胶凝的低粘度液体介质组合物提供优于其它植入固体装置的方法的显著安全性优势。例如，注射持续释放液体至固体制剂可避免将类似大小的固体装置手术植入眼睛。与手术植入相比，窄号针可最小化对眼睛的创伤，且因此可最小化玻璃状液的损失，可降低视网膜和玻璃体脱离的可能性，且可减小感染如眼内炎的风险。

在制剂进入玻璃体时，凝固或胶凝性介质可捕获微粒和药物颗粒。包含微粒或药物颗粒的不进行相变的液体制剂可“卷流(plume)”和/或下沉在后部视网膜上，这可引起暂时性失明。此外，卷流的制剂可下沉在晶状体上，在此处所述制剂可引起玻璃体浑浊或散斑(speckling)。小颗粒还可以内吞在细胞中，在所述细胞中它们快速降解且“堆积(dumped)”，借此引出局部发炎应答。

对微粒的渗透可在显著量的药物已经从介质释放后开始。如果微粒涂层的厚度在多个微粒内发生变化，那么具有最薄涂层的颗粒可在具有较厚涂层的颗粒之前开始释放药物。因此，一定范围的涂层厚度可有助于控制药物随时间的释放。多个微球粒可具有多种涂层材料，以使得不同的涂层材料允许不同的释放特性。因此，多种涂层材料可有助于控制药物随时间的释放。

微粒包括粒径大约为微米或μm范围或更小的任何颗粒，如约0.01μm至约1000μm、约1μm至约300μm、约10μm至约100μm。微粒可具有任何形状，如大致球状(例如微球粒)、类球状、椭球状、圆柱状、杆状等等。

由于微粒非常小，它们可通过极小的针来递送，所述针如约25号或约30号。使用小的针可减小针诱导的严重不利作用的风险，如以上所解释。

微粒包含如以上所述的药物和涂层。涂层包含生物可蚀解材料或生物可降解材料。

生物可蚀解材料包括体内蚀解的任何材料。生物可蚀解材料不必在体内化学地进行降解，但可以体内分散或溶解成使得可以释放治疗有效量的药物，持续显著大于药物的正常体内存留期的一段时间。生物可蚀解材料的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、聚氯乙烯(PVC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚原酸酯等。

生物可降解材料包括在体内化学降解的材料，其方式为它可以释放治疗有效量的药物，持续显著大于药物的正常体内存留期的一段时间。生物可降解材料可为单一聚合物或聚合物，或聚合物的任何组合或掺混物。生物可降解聚合物材料的实例可包括但不限于由以下单体制成的聚合物：如酯类、醚类、酐类、酰胺类、原酸酯类，其在降解时产生生理学上可接受的降解产物。聚合物材料可为交联的或未交联的。如果交联，它们可以轻度交联，如小于5％或1％交联。

一些生物可降解聚合物材料可包括羟基脂族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)以及多醣。相关聚酯中包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯的均聚物或共聚物，以及其组合。对于乙醇酸和乳酸的一些共聚物，可通过乙醇酸与乳酸的比率来影响生物降解。

在一些实施方案中，生物可降解聚合物材料可包括PLA、PLGA、聚酐、聚原酸酯(POE)等，或其组合。在一些实施方案中，聚丙交酯可为聚合物材料重量的约2％至约100％、约2％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％或约90％至约100％。在一些实施方案中，聚(丙交酯-共-乙交酯)可为聚合物材料重量的约2％至约100％、约2％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％或约90％至约100％。

聚丙交酯、聚乳酸或PLA包括聚(D，L-丙交酯)，并且还可由CAS号26680-10-4来鉴别，且可由下式表示：

聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或PLGA包括(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，其还可由CAS号26780-50-7来鉴别，且可由下式表示：

因此，PLGA包含一个或多个D，L-丙交酯重复单元的嵌段和一个或多个乙交酯重复单元的嵌段，其中个别嵌段的大小和数量可改变。

聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各单体的摩尔百分比可为0-100％、约15-85％、约25-75％或约35-65％。在一些实施方案中，D，L-丙交酯可为以摩尔计PLGA聚合物的约50％至约75％、约48％至约52％、或约50％、或约73％至约77％、或约75％。聚合物的剩余部分可基本上为乙交酯重复单元。例如，乙交酯可为以摩尔计PLGA聚合物的约25％至约50％、约23％至约27％、或约25％、或约48％至约52％、或约50％。其它基团如端基或封端基可少量存在。在一些实施方案中，PLGA共聚物结合聚丙交酯聚合物使用。

在一些实施方案中，涂层可包含PLA、PLGA、PVP、CMC、PVC、HPMC、聚原酸酯、PEG或类似物。

在一些实施方案中，多个微球粒具有3种不同的涂层，第一组具有PLGA涂层，第二组具有PLA涂层，并且第三组具有POE涂层。

涂层的厚度可改变。在一些实施方案中，涂层的厚度可为约1μm至约5μm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm或为由任何这些值或在任何这些值之间界定的范围内的任何厚度。

在一些实施方案中，多个微粒可具有数种不同的涂层厚度。例如，微粒可具有2、3、4、5或更多种不同的涂层厚度，和/或涂层材料类型。在一些实施方案中，微粒可具有：

a)2种涂层厚度，如约1μm和约2μm、1μm和3μm、1μm和4μm、1μm和5μm、2μm和3μm、2μm和4μm、2μm和5μm、3μm和4μm、3μm和5μm、4μm和5μm等；

b)3种涂层厚度，如1μm、2μm以及3μm；1μm、2μm以及4μm；1μm、3μm以及4μm；2μm、3μm以及4μm；1μm、2μm以及5μm；1μm、3μm以及5μm；2μm、3μm以及5μm；1μm、4μm以及5μm；2μm、4μm以及5μm；3μm、4μm以及5μm；1μm、2μm、3μm、4μm以及5μm等。

c)4种涂层厚度，如2μm、3μm、4μm以及5μm；1μm、3μm、4μm以及5μm；1μm、2μm、4μm以及5μm；1μm、2μm、3μm以及5μm；1μm、2μm、3μm以及4μm等；或

d)5种涂层厚度，如1μm、2μm、3μm、4μm以及5μm等

在一些实施方案中，多个微球粒可包含第一微球粒类型，其包含厚度为约1μm的PLA涂层；第二微球粒类型，其包含厚度为约2μm的PLA涂层；第三微球粒类型，其包含厚度为约3μm的PLA涂层；第四微球粒类型，其包含厚度为约4μm的PLA涂层；以及第五微球粒类型，其包含厚度为约5μm的PLA涂层。

约1μm的一些实例可包括但不限于0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm等。

约2μm的一些实例可包括但不限于1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.0μm、2.1μm、2.2μm、2.3μm、2.4μm等。

约3μm的一些实例可包括但不限于2.5μm、2.6μm、2.8μm、2.8μm、2.9μm、3.0μm、3.1μm、3.2μm、3.3μm、3.4μm等。

约4μm的一些实例可包括但不限于3.5μm、3.6μm、3.7μm、3.8μm、3.9μm、4.0μm、4.1μm、4.2μm、4.3μm、4.4μm等。

约5μm的一些实例可包括但不限于4.5μm、4.6μm、4.7μm、4.8μm、4.9μm、5.0μm、5.1μm、5.2μm、5.3μm、5.4μm等。

除了用生物可蚀解材料或生物可降解材料涂覆之外，微粒可包含与药物一起在涂层内侧的生物可蚀解材料或生物可降解材料，并且可因此进一步延长药物的递送。如果微粒的内部包含生物可蚀解材料或生物可降解材料，那么量可改变。在一些实施方案中，生物可蚀解材料或生物可降解材料可为按重量计微粒的约10％至约90％、约10％至约30％、约30％至约70％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约70％至约90％或约50％至约85％。

微粒中药物的量可改变。在一些实施方案中，药物可为按重量计微粒的约10％至约90％、约10％至约30％、约30％至约70％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％或约70％至约90％。

在一些实施方案中，微粒可包含PLGA、PLA或其组合，其加载有治疗上有效的药剂和生物可降解或生物可蚀解涂层。

在一些实施方案中，复合药物递送材料可以在注射部位递送有效量的药物，持续比以下各物更长的一段时间：包含介质材料和相同量的药物、而无任何微粒的组合物，和/或包含相同量的药物、而物任何介质材料的多个微粒。

在一些实施方案中，复合药物递送材料可提供药物在约1个月至约3年、约2个月至约2年、约3个月至约12个月、至少约2个月、约3个月、约6个月、约12个月或更长的一段时间内的持续释放。这种持续释放可减小针诱导的严重不利作用的风险，因为它可减少注射频率。减少注射到眼睛中的频率可减小针诱导的严重不利作用的风险，并且可受患者青睐。因此，允许间隔至少约3个月、间隔约6个月、间隔约9个月、间隔约12个月或更长时间进行注射的药物递送系统可为合意的。

在一些实施方案中，可通过改变以下各项在一段延长的时间内获得准零级药物递送：(1)加载药物的微粒的涂层厚度；(2)加载药物的微粒上不同涂层厚度的总数量；(3)各涂层组内微粒的数量；和/或(4)用于制备微粒的生物可降解或生物可蚀解聚合物。

复合药物递送材料可用于治疗任何眼部疾病或损伤，包括但不限于以下：

黄斑病变/视网膜变性：非渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管化、糖尿病性视网膜病、急性黄斑神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿。

葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎：急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病变、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、感染(梅毒、莱姆病、结核病、弓形体病)、中间葡萄膜炎(扁平部睫状体炎)、多病灶脉络膜炎、多发性易过性白点综合症(MEWDS)、眼部肉样瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维增生和葡萄膜炎综合症、Vogt-Koyanagi-Harada综合症。

血管疾病/渗出性疾病：视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、弥漫性血管内凝血病、视网膜分支静脉闭塞、高血压性眼底改变、眼缺血综合症、视网膜动脉微动脉瘤、大块性渗出性视网膜炎(Coat’s Disease)、中心凹旁毛细血管扩张症(Parafoveal Telangiectasis)、半侧视网膜静脉闭塞、视神经盘炎、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状细胞视网膜病变和其它血红蛋白病、血管样纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、伊尔斯氏病。

创伤/外科手术：交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病(UveiticRetinal Disease)、视网膜脱离、创伤、激光、PDT、光凝固术、手术期间灌注不足、辐射性视网膜病变、骨髓移植性视网膜病。

增生性病症：增生性玻璃体视网膜病和视网膜前膜、增生性糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变(晶状体后纤维组织增生)。

感染性病症：眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼拟组织胞浆菌病综合症(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染有关的脉络膜疾病、与HIV感染有关的葡萄膜疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外层视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼部梅毒、眼结核病、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病。

遗传病症：视网膜色素变性、伴有相关视网膜营养不良的全身性疾病、先天性静止性夜盲、视锥营养不良、眼底黄斑、贝斯特氏疾病、图形样视网膜色素上皮营养不良、X-连锁视网膜、索斯比眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、比蒂结晶营养不良、弹性假黄瘤、奥-韦伯综合症。

视网膜撕裂/裂孔：视网膜脱离、黄斑裂孔、视网膜巨大撕裂。

肿瘤：与肿瘤、实体肿瘤、肿瘤转移、良性肿瘤有关的视网膜疾病，所述肿瘤例如血管瘤、神经纤维瘤、沙眼(trachoma)和化脓性肉芽肿、先天性RPE肥厚、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移瘤、视网膜和视网膜色素上皮细胞的联合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴样肿瘤。

混合型：点状内层脉络膜病变、急性后多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、眼部炎症和免疫病症、眼部血管功能障碍、角膜移植排斥反应，新生血管性青光眼等。

实施例1

将一批加载药物的微球粒分成3个部分。第一部分用PLGA涂覆。第二部分用具有第二厚度的PLA涂覆。第三部分用具有第三厚度的聚原酸酯[POE]涂覆。POE为聚(原酸酯)聚合物，其可由3，9-二亚乙基-2，4，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷(DETOSU)、环己烷二甲醇(CDM)、三乙二醇(TEG)以及1，10-癸二醇(DD)缩聚制成。三乙二醇乙交酯(TEG-GL)可添加作为潜在的酸催化剂来起始POE主链的水解。POE聚合物的分子量为约30,000至约35,000道尔顿。将来自三个组的涂覆的微球粒与含有相同药物的凝固性储库形成介质混合。通过窄号针将悬浮液注射到玻璃体后，它几乎立即凝固，从而捕获微球粒。随着储库缓慢蚀解，来自储库的药物首先释放。在这之后分别从第一组、第二组以及第三组的微球粒释放。

实施例2

将加载有化合物1与分别1、2、3、4以及5μm厚的PLA涂层的PLGA微球粒悬浮在化合物1于ReGel中的制剂中，并且调整粘度、pH以及离子强度。然后，出于稳定目的将微球粒的悬浮液冷冻并且储存(微球粒还可在“游离”药物存在下冷冻，以便在需要时在重构和注射后提供推注剂量)。重构后，将维持在5℃下的制剂通过30号针注射到动物玻璃体中，并且制剂在约37℃的玻璃体温度立即胶凝，从而捕获微球粒。

在玻璃体中后，ReGel开始释放化合物1。随着ReGel生物蚀解，另外的药物释放，且涂覆的微球粒开始暴露于玻璃体内的水性环境。随着微球粒在37℃下暴露于水性环境，涂层开始生物蚀解。

1μm涂层内的微球粒首先使其含有药物的PLGA基质暴露，并且开始释放化合物1。同时，具有完整涂层的微球粒尚不释放药物。随着时间继续，2μm涂层内的微球粒上的涂层蚀解并且开始使其含有药物的PLGA基质暴露，并且药物开始释放。大约在同一时间，ReGel和1μm涂层中的微球粒中的药物开始耗尽。

稍后某时，第三组微球粒上的3μm涂层生物去除，并且这个组开始释放化合物1，因为药物从更早释放的微球粒(例如具有1μm和2μm涂层的那些)的释放耗尽。稍后某时，这之后是4μm和5μm涂层从最重涂覆的微球粒的蚀解，并且随后，进一步释放药物。

除非另有指示，说明书和权利要求书中所使用的表示成分的数量、特性如分子量、反应条件等等的所有数字应理解为在所有情况下都通过术语“约”进行修饰。因此，除非指示相反方面，否者说明书和随附权利要求书中所阐述的数值参数是可取决于所寻求获得的所需特性而改变的近似值。至少且不试图限制权利要求书的等价范围的教义的应用，各数值参数应至少根据所报告的有效数字的位数并且通过应用常用四舍五入技术进行理解。

除非本文中另有指示或与上下文明显相悖，否者在描述本发明的上下文(尤其在以下权利要求书的上下文)中使用的术语“一”、“一种”、“所述”以及类似指示对象应理解为涵盖单数与复数。除非本文中另有指示或与上下文明显相悖，本文描述的所有方法可以按任何适合的顺序来执行。本文提供的任何和所有举例或示例性用语(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明且不对任何权利要求的范围造成限制。说明书中的用语不应理解为指示对实践本发明必需的任何未要求的要素。

本文公开的替代要素或实施方案的组群不应理解为限制性的。各组成员可以个别地或按照与所述组的其它成员或本文所发现的其它要素的任何组合来提及且要求。出于便利和/或专利性原因，预期一个组的一个或多个成员可以包括在组中或从组删除。当进行任何所述包括或删除时，说明书应视为含有所修改的组，因此满足随附权利要求书中所使用的所有马库什组的书面说明。

本文描述了某些实施方式，包括实施本发明的本发明人已知的最佳模式。当然，阅读以上说明书后，描述的这些实施方式的变型将是本领域普通技术人员所明白的。本发明人预期，有经验的技术人员将适当地利用所述变型，并且本发明人旨在使本发明在本文具体描述之外以其它方式进行实践。因此，权利要求书包括适用法律所许可的权利要求书中所列举的主题的所有改进和等价形式。而且，除非本文中另有指示或另外与上下文明显相悖，包涵所有可能的变型中上述要素的任意组合。

最后，应理解本文公开的实施方案是说明权利要求书的原理。可采用的其它改进处于权利要求书的范围内。因此，例如但非限制性地，替代实施方案可根据本文的教义加以利用。因此，权利要求书不完全限于如所示和描述的实施方案。

Claims (15)

1.一种复合药物递送材料，其包含：

多个分散在介质组合物中的微粒；

其中所述微粒包含：

药物；和

涂层，其包含生物可蚀解材料或生物可降解材料；并且

其中所述介质组合物包含分散在储库形成材料中的所述药物；

并且其中所述介质组合物在施用之前呈液体形式，并且被配置成在注射到哺乳动物体内过程中或之后粘度显著增大，这样使得所述介质在注射后的形式为固体或凝胶。

2.一种治疗眼部疾病或损伤的方法，其包括将根据权利要求1所述的复合药物递送材料注射到有需要的哺乳动物的眼睛内。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中单次注射所述复合药物材料提供治疗有效量的所述药物，持续约3个月至约12个月。

4.如权利要求2-3中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病为黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。

5.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述复合药物递送材料被配置来在注射部位递送有效量的所述药物，持续比包含所述介质材料和相同量的所述药物、而无任何微粒的组合物更长的一段时间。

6.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述复合药物递送材料被配置来在注射部位递送有效量的所述药物，持续比包含相同量的所述药物、而无任何介质材料的多个微粒更长的一段时间。

7.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述药物为噻吗洛尔、溴莫尼定、比马前列素、酮咯酸、地塞米松、美金刚胺、醋酸强的松、曲安奈德、雷珠单抗或贝伐单抗。

8.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述药物为雷珠单抗。

9.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述涂层包含聚丙交酯、聚-丙交酯-共-乙交酯、聚乙烯比咯烷、羧甲基纤维素、PVC、羟甲基丙基纤维素、聚原酸酯或聚乙二醇。

10.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述涂层包含聚丙交酯。

11.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述涂层的厚度为约1μm至约5μm。

12.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述多个微粒包含：

第一微球粒类型，其包含厚度为约1μm的聚合物涂层；

第二微球粒类型，其包含厚度为约2μm的聚合物涂层；

第三微球粒类型，其包含厚度为约3μm的聚合物涂层；

第四微球粒类型，其包含厚度为约4μm的聚合物涂层；以及

第五微球粒类型，其包含厚度为约5μm的聚合物涂层。

13.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述微球粒进一步包含加载有药物的聚-丙交酯-共-乙交酯、聚丙交酯或其组合。

14.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述储库形成材料包含：包含聚-丙交酯-共-乙交酯嵌段和聚乙二醇嵌段的生物可降解共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯复合物、处于有机溶液中的聚-丙交酯-共-乙交酯，或处于有机溶液中的聚丙交酯。

15.如前述权利要求中任一项所述的复合药物递送材料或方法，其中所述聚合物为聚丙交酯聚合物。