CN104109164B - 一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法 - Google Patents
一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种高纯度的盐酸伐地那非三水合物的制备方法。本发明的方法改进了现有方法中的后处理方式，得到的中间体稳定，提高了反应的收率，且产物纯度高，更符合药用化学品的要求，具有很强的工业实用性。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸伐地那非三水合物的制备方法。
技术背景
盐酸伐地那非三水合物(Vaedenafil，商品名：艾力达)，其结构如下所示，是由德国Bayer公司于2001年研制出的一种高效选择性5型磷酸二酯酶(PED-5)抑制剂，是一个治疗男性勃起功能障碍(ED)的安全有效的药物。
盐酸伐地那非三水合物的作用机制为：通过抑制人体阴茎海绵体内降解细胞内环鸟甘酸(cGMP)的PED-5，增加性刺激作用下海绵体局部内源性的NO的释放，NO激活平滑肌细胞的鸟甘酸环化酶，使cGMP水平增加，最终导致平滑肌松弛，增加阴茎内血流量，使阴茎勃起。
目前关于盐酸伐地那非三水合物的合成方法，主要有两种:
第一种路线(参见专利ZL01820817.7、CN101050217)，反应路线如下：
该方法将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4-酮通过反应A得到4-乙氧基-3-(3,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1,5-f][1,2,4-三氮-4-酮])苯磺酸(产物Ⅰ)，然后通过反应B得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮(产物Ⅱ)，最后通过反应C得到最终产物2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮单盐酸三水合物(产物Ⅲ)。
但是，该路线的方法存在一些问题：
1)反应步骤长；
2)浓硫酸磺化后的产物粘度大且粒度小，难以过滤，工业化难以实现；
3)反应中用到的二氯亚砜剧毒且对水敏感，工业操作不好控制。此外，专利ZL01820817.7中用到的二甲苯沸点高，很难除去，产品纯度不高。
第二种路线(参见专利ZL98811092.X)，反应路线如下：
该方法将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4-酮与高氯酸反应，冰水淬灭后用二氯甲烷萃取得到4-乙氧基-3-(3,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1,5-f][1,2,4-三氮-4-酮])苯磺酰氯(产物Ⅳ)，然后与N-乙基哌嗪反应，水洗后干燥浓缩，从乙醚中结晶得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮(产物Ⅱ)，最后通过反应G得到最终产物2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮单盐酸三水合物(产物Ⅲ)。
该路线的方法也存在一些问题：
1)反应E使用氯磺酸磺化后，仅经过简单萃取，该后处理得到的产物Ⅳ易成盐析出，萃取效果不理想，得到的产物不稳定且纯度低，影响下步反应收率；
2)该路线为小试路线，方法不适合工业放大。
发明内容
本发明根据现有技术的中间产物不稳定且纯度低，路线不适合工业放大等不足，对盐酸伐地那非三水合物的制备工艺作了进一步的研究，目的是提供一种操作简单方便、收率高、纯度高且适合工业化的盐酸伐地那非三水合物的合成方法。该方法包括以下步骤：
1、氮气保护下，将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4-酮分批加入氯磺酸中，保持温度在-15～15℃，加料后升温至20～30℃反应。反应毕，将反应体系加入冰水-二氯甲烷体系，保持温度在-5～10℃，继续搅拌1小时，有大量固体析出，过滤所得固体，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入新的冰水，将过滤的固体加入二氯甲烷-冰水混合溶剂，溶解后分离萃取得到4-乙氧基-3-(3,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1,5-f][1,2,4-三氮-4-酮])苯磺酰氯(产物1)。
2、将步骤1得到的产物1溶于惰性有机溶剂，-5～5℃下加入N-乙基哌嗪，加完升温至20～30℃反应10～30min，反应毕，向反应液中加入无机碱溶液，过滤得到固体，水洗，干燥后将粗品重新溶解，加入无机碱溶液，过滤析出的固体，水洗，干燥得2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮(产物2)。
3、将步骤2得到的产物2溶于丙酮-水混合溶液中，40～45℃下加入浓盐酸，后升温至60℃回流10min，降温至20～30℃反应30～60min，在-5～0℃下搅拌1.5～2h，过滤，固体用丙酮-水溶液冲洗，干燥得2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮单盐酸三水合物(产物3)。
其中，步骤1中反应时间为8～10h；
步骤2中惰性有机溶剂为四氢呋喃；
步骤2中无机碱溶液为0.3～0.8％碳酸钠溶液，优选0.5％碳酸钠溶液。
步骤2中四氢呋喃与碳酸钠溶液的体积比为1:2～1:5，优选的体积比为1:3。
本发明的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明的方法具有以下优势：
1)直接用氯磺酸氯磺化，路线减短，且产物粘度小，工业操作简单方便；
2)在制备产物1的反应a后处理中，将过滤得到的固体重新溶于二氯甲烷，冰水洗，二氯甲烷重复萃取得到的产物更稳定，有利于工业放大，洗去了酸离子，纯度更高，有利于下一步反应；
3)在制备产物2的反应b后处理过程中，使用0.5％Na2CO3：THF＝3：1的体系析出产物，能更好的除杂，产物纯度可达99.9％。
4)通过该路线制得的盐酸伐地那非三水合物纯度高，收率高，且操作过程简单方便，中间体化合物易于提纯，符合工业化放大的要求。
具体实施方式
实施例1
将2.5L氯磺酸加入10L反应罐中，通氮气保护，冷却，将1kg2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]-三嗪-4-酮分批加入至反应罐中，加料过程中保持温度在-15～15℃，后升至室温搅拌8～10h。反应毕，取冰水25L和二氯甲烷20L混合，搅拌，冷却后将反应液加入其中，保持温度在-5～10℃，滴加完毕，继续搅拌1h，有大量固体析出，过滤(过滤固体不粘，呈粉末状)，分离有机相，水相用二氯甲烷5L萃取一次，将2次分离的有机相25L和新的冰水25L体系混合，机械搅拌，过滤固体加入其中，搅拌15～30min至固体基本溶解(可能有极少量不溶物存在于两相间)，分离有机相，有机相用冰水10L洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相测HPLC，过滤，旋干，固体测HPLC，称重。得到产物1，即4-乙氧基-3-(3,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1,5-f][1,2,4-三氮-4-酮])苯磺酰氯1.21kg，纯度97.1％，收率92.1％。
实施例2
将实施例1的产物(10kg)溶解于50L四氢呋喃，0℃下4.6LN-乙基哌嗪加入反应液中，保持温度不高于25℃，滴加完毕，升温至室温搅拌10～30min，溶液变浑浊(或溶液澄清，底部有粘状物)，HPLC监测反应。反应毕，向反应液中滴加0.5％碳酸钠溶液150L，溶液变澄清，固体大量析出，继续室温搅拌1h，过滤，固体用150L水洗(水体积与碳酸钠溶液总体积相同)，洗液PH≈7，固体45℃真空干燥2～4h，测HPLC，测水分，水分含量≤7.0％。将粗品(扣除水分后的重量)重新溶解于4倍四氢呋喃，溶解温度为20～50℃，完全溶解后，降温至室温15～25℃，滴加3倍0.5％碳酸钠溶液(四氢呋喃体积数的3倍)，滴加时间1.0～1.5h，滴加完毕，搅拌1h，过滤，固体用0.5％碳酸钠溶液等体积数的水洗，洗液PH≈7，固体45℃真空干燥2～4h，测HPLC，水分含量≤4.0％。得到产物2，即2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮10.2kg，产品纯度99.8％，收率85.6％。
实施例3
将6.0kg实施例2的产物(扣除水分后重量)溶于18L丙酮：水＝12:1的溶液中，40～45℃加热搅拌，加入1.16L浓盐酸，搅拌，固体立刻溶解，加热至60℃左右回流(10min)，尽量避免固体析出，降温至室温搅拌30～60min，-5～0℃下搅拌1.5～2h，过滤，固体用3L丙酮：水＝12:1的溶液冲洗，固体取样测HPLC，固体室温晾干或真空密闭干燥，测水分，熔点。将粗品(未扣除水分)溶于5倍丙酮：水＝9:1的溶液中，50～55℃加热溶解，降温至室温搅拌30～60min，再在-5～0℃下搅拌1.5～2h，过滤，固体用丙酮：水＝9:1的溶液冲洗(原丙酮水体积的1/10)，固体取样测HPLC，固体室温晾干或真空密闭干燥，测水分，熔点。得到产物3，即2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮单盐酸三水合物5kg，产品纯度99.9％，收率74.9％。
Claims (1)
1.一种盐酸伐地那非三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4-酮加入氯磺酸中，保持温度在-15～15℃，加料后升温至室温反应，反应时间为8～10h,反应毕，将反应体系加入冰水-二氯甲烷混合溶剂体系，保持温度在-5～10℃，继续搅拌，有大量固体析出，过滤所得固体，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入新的冰水，将过滤的固体加入上述混合溶剂，溶解后萃取分离得到4-乙氧基-3-(3,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1,5-f][1,2,4-三氮-4-酮])苯磺酰氯(产物1)，；
(2)将步骤1得到的产物1溶于惰性有机溶剂，-5～5℃下加入N-乙基哌嗪，加料完毕升温至室温反应10～30min，反应毕，向反应液中加入无机碱溶液，过滤所得固体，水洗，干燥后将粗品重新溶于有机溶剂，完全溶解后加入无机碱溶液，过滤，水洗，干燥得2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮(产物2)，所述惰性有机溶剂为四氢呋喃，所述无机碱溶液为0.5％碳酸钠溶液，四氢呋喃与碳酸钠溶液的体积比为1:3；
(3)将步骤2得到的产物2溶于丙酮-水混合溶液中，40～45℃下加入浓盐酸,后升温至60℃回流10min，降温至室温反应30～60min，然后在-5～0℃下搅拌1.5～2h，过滤，固体用丙酮-水混合溶液冲洗，干燥得2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三氮-4-酮单盐酸三水合物(产物3)。
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2013
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