CN104107165B - 一种艾塞那肽微球制剂、其制备方法及其应用 - Google Patents
一种艾塞那肽微球制剂、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种艾塞那肽的微球制剂、其制备方法及其用于制备降血糖和/或减重药物中的应用。所述微球制剂包含艾塞那肽和氨基酸；优选地，所述制剂包含0.05％‑10％w/w艾塞那肽、44％‑98％w/w氨基酸和水，任选地包含脂肪族聚酯化合物和微球保护剂。所述微球制剂的制备方法包括：将脂肪族聚酯和艾塞那肽化合物先后溶解于油相溶剂以生成均一油相；将氨基酸和乳化剂溶于水以形成均一水相；将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；将所述初乳匀化；将油相溶剂挥发。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种艾塞那肽微球制剂、其制备方法及其应用。
背景技术
艾塞那肽注射剂是首个获准上市的肠促胰岛素类似物制剂。该制剂经临床证实在改善血糖控制及减轻体重方面具有良好效果。但是，由于艾塞那肽的半衰期仅为2.4小时，为平稳控制血糖，需每日皮下注射给药两次，频繁注射使得患者顺应性较差，特别是还需注射胰岛素的患者更难以接受。
为此，专利US 7,456,254公开了一种艾塞那肽微球制剂，但其制剂制备工艺很复杂，为W/O/O(油包油包水)复乳法，制备过程耗时长，且使用大量有机溶剂溶解主药和载体，因此相关杂质也会因工艺的复杂而增加，微球制剂的稳定性也受到影响，再加上所述微球制剂给药剂量大(2mg/周)，也存在潜在的安全隐患。还有一些专利也公开了艾塞那肽微球制剂的制备过程，多采用W/O/W(水包油包水)复乳法，工艺很复杂，也存在上述问题。
因此，仍需要一种新的艾塞那肽微球制剂制备方法及由此制备的艾塞那肽微球制剂，以解决目前制剂中存在的一个或多个问题。
发明内容
本发明提供了一种艾塞那肽微球制剂，所述制剂包含：艾塞那肽和氨基酸。
本发明还提供了一种制备本发明的艾塞那肽微球制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将脂肪族聚酯化合物和艾塞那肽溶先后溶解于油相溶剂以生成均一油相；
(2)将氨基酸和乳化剂溶于水以形成均一水相；
(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；
(4)将所述初乳匀化；
(5)将油相溶剂挥发。
本发明还提供了本发明的艾塞那肽微球制剂在用于制备降血糖和/或减重药物中的用途。
本发明的艾塞那肽微球制剂，为一种水包油(O/W)微球制剂，其制备方法简单。
本发明的艾塞那肽微球制剂的制备方法简单。
附图说明
图1为本发明制备的一种微球制剂(实施例1制得的样品1)对链脲霉素(STZ)造模小鼠体重影响折线图。
图2为本发明制备的一种微球制剂(实施例1制得的样品1)对链脲霉素(STZ)造模小鼠血糖影响折线图。
具体实施方式
本发明提供了一种包含艾塞那肽和氨基酸的微球制剂。本发明的微球制剂可以是包含水的液体制剂，例如微球注射液，或者也可以是去除了水但可在临用前复溶为液体制剂的干燥形式的制剂，例如微球粉末制剂或通过其他已知方法脱水的干燥形式的微球粉末制剂。在一个具体的方面，本发明提供了一种包含艾塞那肽、氨基酸和水的微球制剂。
本发明的艾塞那肽微球制剂还包含脂肪族聚酯化合物。
本申请中所使用的“脂肪族聚酯化合物”通常包括聚-L-乳酸、聚羟基乙酸、聚-D-乳酸-羟基乙酸共聚物、聚-L-乳酸-羟基乙酸共聚物、聚-D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物(下文中简称“PLGA”)、聚己内酯、聚戊内酯、聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯，但不限于此。其中，脂肪族聚酯化合物优选为PLGA，其是由乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)以不同比例嵌段共聚而成的一种高分子材料，具有良好的生物相容性和可生物降解性，最终降解产物为二氧化碳和水。优选地，本发明所述的PLGA是聚乳酸∶羟基乙酸为25∶75至75∶25的共聚物，其分子量为5000-20000道尔顿。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含艾塞那肽、PLGA和氨基酸的微球制剂。
本发明的艾塞那肽微球制剂优选包含艾塞那肽∶脂肪族聚酯化合物(例如PLGA)的比例为1∶1100-10∶1，优选为1∶500-4∶1，特别优选为1∶245-1∶6。
本申请中所使用的“油相溶剂”一般是指有机溶剂，包括二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，及其混合物，优选上述任意两种溶剂的混合物，更优选二氯甲烷和甲醇的混合物，其混合比例优选为1∶1至1∶0.1。
本发明所述的“氨基酸”优选包括色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、组氨酸、半胱氨酸，或其混合物，更优选为蛋氨酸、甘氨酸和色氨酸，最优选为蛋氨酸。
本发明所述的“乳化剂”优选为一种非离子型表面活性剂，包括吐温、聚乙二醇辛基苯基醚(Triton)、苄泽(Brij)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)，或其混合物，更优选为聚乙烯醇。
本发明的艾塞那肽微球制剂还可以含有微球保护剂，优选为右旋糖酐、甘露醇、碳酸锌、人血清白蛋白、明胶、海藻糖、蔗糖，或其混合物。所述保护剂可以保护蛋白多肽类物质在制备微球制剂的过程中不降解。
具体而言，本发明的微球制剂可以包含0.05％-10％w/w的艾塞那肽和44-98％w/w的氨基酸。
本发明的微球制剂优选包含艾塞那肽∶氨基酸(例如蛋氨酸)的比例为1∶1960-1∶4.4，优选为1∶970-1∶5，特别优选为1∶475-1∶8。
本发明的微球制剂优选包含0.1％-8％w/w的艾塞那肽，更优选0.2％-6％w/w。
本发明的微球制剂优选包含46-97％w/w的氨基酸，更优选50-95％w/w。
本发明的微球制剂还可包含1％-55％w/w脂肪族聚酯化合物，优选包含2％-50％w/w的脂肪族聚酯化合物，更优选为4％-49％w/w。
本发明的微球制剂还可以进一步包含0.1-8％w/w的微球保护剂，优选0.5-5％w/w。
以上所述各个组分使用范围可根据制剂需要组合使用。
本发明的微球制剂中的微球平均粒径低于85μm，优选平均粒径为10-60μm，更优选平均粒径为25-50μm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径范围为0.5-100μm的微球。
优选地，所述微球制剂为注射用制剂，更优选地为皮下注射用制剂。本文中所述的注射用制剂包括注射用液体制剂和注射用干燥形式制剂，具体而言，所述注射用制剂可以是注射液或注射用冻干制剂。所述注射用制剂或皮下注射用制剂尤为优选为注射液或皮下注射液的形式。由此，本发明的各组分可以是适合用于注射剂的组分，例如，本发明所述的水可为注射用水等等。
本发明还提供了一种制备本发明的艾塞那肽微球制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将脂肪族聚酯化合物和艾塞那肽先后溶解于油相溶剂以生成均一油相；
(2)将氨基酸和乳化剂溶于水以形成均一水相；
(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；
(4)将所述初乳匀化；
(5)将油相溶剂挥发。
在本发明方法的另一个实施方案中，所述方法还可以在步骤(5)后进行离心、干燥的步骤。具体而言，所述方法还可以使用现有技术方法，获得干燥形式制剂的步骤。例如，可通过冷冻干燥的方法获得干燥形式制剂。
在所述方法的另一个实施方案中，所述方法还可以包括在步骤(5)后进行过滤、分装和/或灭菌的步骤。本领域技术人员容易确定如何进行过滤、分装或灭菌。例如，可使用1.0μm的微孔滤膜过滤，将所得微球制剂灌封于安瓿瓶中，充氮气，灭菌(例如，过滤除菌、钴-60照射、全无菌操作等)。
在一个具体实施方案中，在所述方法中，各物料用量分别为：
艾塞那肽为0.05％-2％w/w，优选为0.1％-1％w/w；更优选为0.2％-0.8％w/w；
脂肪族聚酯化合物为1％-20％w/w，优选为3％-15％w/w，更优选为4％-13％w/w；
氨基酸为10-50％w/w，优选为15％-48％w/w，更优选为18％-45％w/w；和
乳化剂为30-88％w/w，优选为40％-80％w/w，更优选为44％-76％w/w。
所述步骤(1)可以在搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为500-2500rpm，如1000-2000rpm。所述步骤(1)可以在低温条件下进行，优选在2-15℃的温度条件下进行。所述步骤(1)可以在常压下进行。
所述步骤(2)可以在搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为500-2500rpm，如1000-2000rpm。所述步骤(2)可以在低温条件下进行，优选在4-10℃的温度条件下进行。所述步骤(2)可以在常压下进行。
所述步骤(3)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，优选为4000-10000rpm。所述步骤(3)可以在低温条件下进行，优选在4-10℃的温度条件下进行。所述步骤(3)可以在常压下进行。
所述步骤(4)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500～12000rpm，优选4000-10000rpm。所述步骤(4)可以在常压条件下进行。所述步骤(4)也可以在低温条件下进行，优选在4-10℃的温度条件下进行。
所述步骤(5)可以在低温下以本领域已知的方法(例如，在抽真空条件下进行搅拌)蒸发油相溶剂。所述步骤(5)可以在常压下或减压下进行。
在本发明的微球制剂制备方法中，优选地，在步骤(5)后加入所述微球保护剂。
在本发明的方法中，所述艾塞那肽、脂肪族聚酯化合物、氨基酸、乳化剂以及它们的用量均具有与上文所述相同的含义和范围。由本发明方法制得的艾塞那肽微球制剂中各成分(例如，艾塞那肽、氨基酸等)的含量均在本发明范围内。由本发明的方法制得的微球制剂的微球平均粒径低于85μm，优选平均粒径为10-60μm，更优选平均粒径为25-50μm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径范围为0.5-100μm的微球。
本发明还提供了本发明的艾塞那肽微球制剂在用于制备降血糖和/或减重药物中的用途。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例1(样品1)
将20mg艾塞那肽(采用固相合成法制备，方法出自《Fmoc Solid Phase PeptideSynthesis》)和400mg PLGA(购自嬴创德固赛特种化学有限公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.8ml甲醇中，在600转下形成均一油相；然后将0.8g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在600转下溶于80ml注射用水中，加入2g蛋氨酸(购自石家庄冀荣药业有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在10℃且6000rpm下，将油相缓慢加入到水相中；在10℃且5000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率93％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例2(样品2)
将20mg艾塞那肽和400mg PLGA(购自嬴创德固赛特种化学有限公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.8ml乙酸乙酯中，在800转下形成均一油相；然后将0.8g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在800转下溶于80ml水中，加入2g半胱氨酸(购自湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在8℃且5000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在8℃且4000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率91％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例3(样品3)
将20mg艾塞那肽和400mg PLGA(购自嬴创德固赛特种化学有限公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.8ml甲醇中，在1000转下形成均一油相；然后将0.8g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在1000转下溶于80ml水中，加入2g色氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在12℃且4000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在12℃且10000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率91％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例4(样品4)
将20mg艾塞那肽和400mg PLGA(购自嬴创德固赛特种化学有限公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.8ml甲醇中，在500转下形成均一油相；然后将0.8g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在500转下溶于80ml水中，充分溶解后，形成均一水相；在13℃且4000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在13℃且10000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率81％，粒径25-50μm。
实施例5(样品5)
将10mg艾塞那肽和400mg PLA(购自上海研拓生物科技有限公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.6ml甲醇中，在600转下形成均一油相；然后将1.6g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在600转下溶于80ml水中，加入1.6g蛋氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在10℃且6000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在10℃且7000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率90％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例6(样品6)
将10mg艾塞那肽和400mg PLA(购自上海研拓生物科技有限公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.6ml甲醇中，在600转下形成均一油相；然后将1.6g的tween80(购自德国MERCK公司)在600转下溶于80ml水中，加入1.6g蛋氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在9℃且8000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在9℃且11000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率87％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例7(样品7)
将10mg艾塞那肽和400mg PLA(购自上海研拓生物科技有限公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.6ml甲醇充分解后，在550转下形成均一油相；然后将1.6g的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(购自潍坊中航生物科技有限公司)在550转下溶于80ml水中，加入1.6g蛋氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在5℃且6000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在5℃且8000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率90％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例8(样品8)
将10mg艾塞那肽和100mg聚羟基丁酸酯(购自Aldrich公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.3ml甲醇中，在600转下形成均一油相；然后将0.4g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在600转下溶于80ml水中，加入1.6g蛋氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在6℃且9000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在6℃且7000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率86％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例9(样品9)
将10mg艾塞那肽和100mg聚羟基丁酸酯(购自Aldrich公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.3ml甲醇中，在600转下形成均一油相；然后将0.4g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在600转下溶于80ml水中，加入1.6g蛋氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在10℃且8000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在10℃且10000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率88％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例10(样品10)
将10mg艾塞那肽和100mg聚羟基丁酸酯(购自Aldrich公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.3ml甲醇充分解后，在1600转下形成均一油相；然后将0.4g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在1600转下溶于80ml水中，加入1.6g蛋氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在8℃且6000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在8℃且8000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率86％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例11(样品11)
将20mg艾塞那肽和300mg聚戊内酯(购自Aldrich公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.8ml甲醇中，在1300转下形成均一油相；然后将0.8g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在1300转下溶于80ml水中，充分溶解后，形成均一水相；在10℃且4000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在10℃且10000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率80％，粒径25-50μm。
实施例12(样品12)
将20mg艾塞那肽和300mg聚戊内酯(购自Aldrich公司)溶解于1ml二氯甲烷和0.8ml甲醇中，在1300转下形成均一油相；然后将0.8g的聚乙烯醇(PVA)(购自湖北潜江制药)在1300转下溶于80ml水中，加入0.4g蛋氨酸(湖北省八峰药化股份有限公司)，充分溶解后，形成均一水相；在10℃且4000rpm下，将油相缓慢加入到水相；在10℃且10000rpm下匀化；在100rpm下，抽真空，固化3h，充分挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，冷冻干燥，得含有艾塞那肽的微球粉末，微球包封率85％，粒径25-50μm，最终制得的艾塞那肽微球制剂中各成分含量均在本发明范围内。
实施例13：光照条件下，即将所制备的样品1、样品2、样品3、样品4、样品11于光照培养箱下4000LX，常温条件下照射，分别于0天、5天、10天进行取样，经HPLC进行检测，实施例制剂中的氧化杂质的变化如下表：
表1.光照条件下微球样品氧化杂质含量
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品11 |
| 0天 | 0.33％ | 0.37％ | 0.36％ | 3％ | 4％ |
| 5天 | 0.70％ | 0.82％ | 0.77％ | 7％ | 7.5％ |
| 10天 | 1.42％ | 1.39％ | 1.51％ | 15％ | 13％ |
结果表明，氨基酸的加入能有效的防止艾塞那肽的氧化，即样品1、样品2、样品3和不加氨基酸的样品4和样品11相比，氧化杂质低，有显著性差异。
实施例14
包封率：所制备的12个处方，分别在未冻干前，进行包封率测定，采用离心方法(10000转，5min)进行样品处理，进行HPLC检测；
包封率＝系统中包封的药量/系统中包封与未包封的总药量＝(系统中包封与未包封的总药量-液体介质中未包封的药量)/系统中包封与未包封的总药量×100％
结果表明，见表2，样品1-12中，除样品4、11(不含氨基酸)外，含有氨基酸的微球包封率均在85％以上，且乳化剂的种类以及脂肪族聚酯化合物的种类的不同，对包封率无显著性影响。
实施例15
突释：分别取上述样品1-12中各微球样品4.5mg，加入1.5ml释放介质(pH7.0PBS含0.1％吐温20，加入0.02％的叠氮化钠)于样品管中，密封，置于37度、110转的恒温水浴摇床(江苏太仓市实验设备厂，型号：THZ-C-1)中。于0.5h取出样品，检查剩余微球中含有艾塞那肽的量，用于评价微球制剂的突释情况。
结果表明，见表2，样品1-12中，除样品4、11(不含氨基酸)外，含有氨基酸的微球样品0.5小时的突释均在20％以下，说明氨基酸的加入，明显提高了微球的包封率，降低了突释，且乳化剂的种类以及脂肪族聚酯化合物的种类的不同，对突释无显著性影响。
表2.微球样品0.5小时突释结果(n＝3，平均值)
| 包封率％ | 突释％ |
| 样品1 | 93 | 9 |
| 样品2 | 91 | 10 |
| 样品3 | 91 | 9 |
| 样品4 | 81 | 33 |
| 样品5 | 90 | 12 |
| 样品6 | 87 | 14 |
| 样品7 | 90 | 12 |
| 样品8 | 86 | 9 |
| 样品9 | 88 | 11 |
| 样品10 | 86 | 15 |
| 样品11 | 80 | 35 |
| 样品12 | 85 | 13 |
实施例16：体外释放
以本发明样品1的处方组成，平行制得6批的艾塞那肽微球制剂样品，分别为A批、B批、C批、D批、E批、F批.各取4.5mg，加入1.5ml释放介质(pH7.0PBS含0.1％吐温20，加入0.02％的叠氮化钠)于样品管中，密封，置于37度、110转的恒温水浴摇床(江苏太仓市实验设备厂，型号：THZ-C-1)中。于1d、7d、14d、21d取出样品，检查剩余微球制剂中含有艾塞那肽的量，体外释放结果如下，21天的累积释放均在85％以上。
艾塞那肽微球制剂体外释放结果(n＝6)
| 1d | 7d | 14d | 21d | |
| A批 | 18.8％ | 34.2％ | 65.6％ | 87.5％ |
| B批 | 13.1％ | 32.1％ | 64.1％ | 89.8％ |
| C批 | 12.3％ | 37.6％ | 61.4％ | 85.2％ |
| D批 | 10.9％ | 31.3％ | 63.2％ | 88.3％ |
| E批 | 14.9％ | 35.6％ | 60.2％ | 90.8％ |
| F批. | 16.4％ | 39.7％ | 59.8％ | 87.2％ |
实施例17：动物实验
本实验分为空白组(健康1CR小鼠12只，正常饲养，不经任何处理)、模型组(经STZ造模的ICR小鼠12只，只注射了注射用水)、艾塞那肽注射液组(经STZ造模的12只ICR小鼠，艾塞那肽注射液商品名：Byetta，市售，每天注射2次)、将样品1制备成高、中、低三组浓度的药物混悬液(助悬剂：Tween80 300mg，甘露醇16g，羧甲基纤维素3g，用水加满250mL即可)，分别为W1组、W2组、W3组，按2.8mg/kg(0.2mg/kg/d)给药，于第1天皮下注射给药1次，仅给药一次。模型组和艾塞那肽注射液组于第1-14天给予注射用水(自制)、艾塞那肽溶液0.1mg/kg，每日两次，皮下注射。
其中，W1溶液给药浓度为11.28μg/mL；W2溶液给药浓度43.32μg/mL；W3溶液给药浓度为浓度83.16μg/mL。
试验期间监测第0、2、4、6、8、10、12、14天血糖、体重的变化如图1和图2所示：
小鼠状态：实验期间各组小鼠体重随着天数增加成上升趋势，但体重均低于空白组，与空白组比较，有统计学意义，状态良好，见图1。
血糖变化：空白组血糖正常；与模型组相比，W1、W2、W3组均能降低血糖，三组降糖作用均达到空白组和对照组(即，艾塞那肽注射液组)的理想效果，见图2。
本发明所得到的艾塞那肽微球制剂，经体外释放结果表明，21天累积释放85％以上，并且与本发明制得的对照样品(样品4和11)相比，无明显突释现象，载药量和包封率高；经动物实验表明，能有效地、平稳地控制血糖，达到市售的艾塞那肽注射液的理想效果。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。
Claims (44)
1.一种艾塞那肽微球制剂，其特征在于，所述制剂包含艾塞那肽和氨基酸，其中所述氨基酸为色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸，或其混合物，其中所述艾塞那肽为0.05％-10％w/w，所述氨基酸为44％-98％w/w，其中所述制剂还包含脂肪族聚酯化合物，所述脂肪族聚酯化合物为1％-55％w/w。
2.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中所述制剂包含艾塞那肽、氨基酸和水。
3.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中所述艾塞那肽为0.1％-8％w/w。
4.权利要求3的艾塞那肽微球制剂，其中所述艾塞那肽为0.2％-6％w/w。
5.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中所述氨基酸为46％-97％w/w。
6.权利要求5的艾塞那肽微球制剂，其中所述氨基酸为50％-95％w/w。
7.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中所述艾塞那肽为0.1％-8％w/w，所述氨基酸为46％-97％w/w。
8.权利要求7的艾塞那肽微球制剂，其中所述艾塞那肽为0.2％-6％w/w，所述氨基酸为50％-95％w/w。
9.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中所述脂肪族聚酯化合物为2％-50％w/w。
10.权利要求9的艾塞那肽微球制剂，其中所述脂肪族聚酯化合物为4％-49％w/w。
11.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其特征在于，所述制剂还包含微球保护剂。
12.权利要求11的艾塞那肽微球制剂，其中所述微球保护剂为右旋糖酐、甘露醇、碳酸锌、人血清白蛋白、明胶、海藻糖、蔗糖，或其混合物。
13.权利要求11或12的艾塞那肽微球制剂，其中所述微球保护剂为0.1-8％w/w。
14.权利要求13的艾塞那肽微球制剂，其中所述微球保护剂为0.5-5％w/w。
15.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中所述脂肪族聚酯化合物选自以下所列的一种或多种：聚-L-乳酸、聚羟基乙酸、聚-D-乳酸-羟基乙酸共聚物、聚-L-乳酸-羟基乙酸共聚物、聚-D,L-乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚戊内酯、聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯。
16.权利要求15的艾塞那肽微球制剂，其中所述脂肪族聚酯化合物为聚-D,L-乳酸-羟基乙酸共聚物，其是聚乳酸：羟基乙酸为25:75至75:25的共聚物，其分子量为5000-20000道尔顿。
17.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中艾塞那肽：脂肪族聚酯化合物的比例为1:1100-10:1。
18.权利要求17的艾塞那肽微球制剂，其中艾塞那肽：脂肪族聚酯化合物的比例为1:500-4:1。
19.权利要求18的艾塞那肽微球制剂，其中艾塞那肽：脂肪族聚酯化合物的比例为1:245-1:6。
20.权利要求1的艾塞那肽微球制剂，其中所述氨基酸为蛋氨酸和色氨酸。
21.权利要求20的艾塞那肽微球制剂，其中所述氨基酸为蛋氨酸。
22.权利要求1、20或21的艾塞那肽微球制剂，其中艾塞那肽：氨基酸的比例为1:1960-1:4.4。
23.权利要求22的艾塞那肽微球制剂，其中艾塞那肽：氨基酸的比例为1:970-1:5。
24.权利要求23的艾塞那肽微球制剂，其中艾塞那肽：氨基酸的比例为1:475-1:8。
25.一种制备权利要求1-24中任一项的艾塞那肽微球制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将脂肪族聚酯和艾塞那肽化合物先后溶解于油相溶剂以生成均一油相；
(2)将氨基酸和乳化剂溶于水以形成均一水相；
(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；
(4)将所述初乳匀化；
(5)将油相溶剂挥发。
26.权利要求25的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中在所述方法中，各物料用量分别为：
艾塞那肽为0.05％-2％w/w；
脂肪族聚酯化合物为1％-20％w/w；
氨基酸为10-50％w/w；和
乳化剂为30-88％w/w。
27.权利要求26的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中在所述方法中，各物料用量分别为：
艾塞那肽为0.1％-1％w/w；
脂肪族聚酯化合物为3％-15％w/w；
氨基酸为15％-48％w/w；和
乳化剂为40％-80％w/w。
28.权利要求26的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中在所述方法中，各物料用量分别为：
艾塞那肽为0.2％-0.8％w/w；
脂肪族聚酯化合物为4％-13％w/w；
氨基酸为18％-45％w/w；和
乳化剂为44％-76％w/w。
29.权利要求25的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中包括在步骤(5)后加入微球保护剂。
30.权利要求29的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中所述微球保护剂的用量为0.1-8％w/w。
31.权利要求30的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中所述微球保护剂的用量为0.5-5％w/w。
32.权利要求25的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中在步骤(5)后进行离心、干燥的步骤。
33.权利要求25的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中在步骤(5)后进行过滤、分装和/或灭菌的步骤。
34.权利要求25的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中油相溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，及其混合物。
35.权利要求34的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中油相溶剂选自以下任意两种溶剂的混合物：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。
36.权利要求35的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中所述混合物是二氯甲烷和甲醇的混合物。
37.权利要求36的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中二氯甲烷和甲醇的混合比例为1:1至1:0.1。
38.权利要求25的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中所述乳化剂为选自以下所列的一种或多种：吐温、聚乙二醇辛基苯基醚、苄泽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，或其混合物。
39.权利要求38的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中所述乳化剂为聚乙烯醇。
40.权利要求25的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中步骤(1)所述的制备温度为2-15℃；步骤(2)-(5)的温度为4-10℃。
41.权利要求25或40的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中步骤(1)-(2)的搅拌速度为500-2500rpm；步骤(3)-(4)的搅拌速度为2500-12000rpm。
42.权利要求41的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中步骤(1)-(2)的搅拌速度为1000-2000rpm；步骤(3)-(4)的搅拌速度为4000-10000rpm。
43.权利要求25或40的艾塞那肽微球制剂的制备方法，其中步骤(1)-(4)在常压下进行，步骤(5)在常压或减压下进行。
44.权利要求1的艾塞那肽微球制剂在用于制备降血糖和/或减重药物中的用途。
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Families Citing this family (6)
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101559041A (zh) * | 2009-05-19 | 2009-10-21 | 中国科学院过程工程研究所 | 粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法 |
| CN101658496A (zh) * | 2009-09-11 | 2010-03-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 艾塞那肽缓释微球制剂及其制备方法和应用 |
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| CN102488619A (zh) * | 2011-12-05 | 2012-06-13 | 上海交通大学 | 连续生产艾塞那肽微球的装置及控制微球释放速度的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100805208B1 (ko) * | 2007-03-27 | 2008-02-21 | 주식회사 펩트론 | 엑센딘 함유 서방성 제제 조성물, 엑센딘 함유 서방성미립구 및 이의 제조 방법 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101559041A (zh) * | 2009-05-19 | 2009-10-21 | 中国科学院过程工程研究所 | 粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法 |
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| CN102488619A (zh) * | 2011-12-05 | 2012-06-13 | 上海交通大学 | 连续生产艾塞那肽微球的装置及控制微球释放速度的方法 |
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