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CN104098564A - 一种吡唑并吡啶化合物及其制备方法 - Google Patents

一种吡唑并吡啶化合物及其制备方法 Download PDF

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CN104098564A
CN104098564A CN201410371408.XA CN201410371408A CN104098564A CN 104098564 A CN104098564 A CN 104098564A CN 201410371408 A CN201410371408 A CN 201410371408A CN 104098564 A CN104098564 A CN 104098564A
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CN
China
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compound
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pyridine
pyrazolopyridine
obtains
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CN201410371408.XA
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English (en)
Inventor
姚庆佳
武思民
徐扬军
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Tianjin Sphinx Medicine R&d Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Sphinx Medicine R&d Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种吡唑并吡啶化合物及其制备方法，该化合物为4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，制备方法如下：(1)化合物1和2在水合肼的作用下闭环形成吡唑，得到化合物3；(2)化合物3与化合物4、化合物5进行胺甲基化反应形成化合物6；(3)化合物6在高温下闭环形成吡啶吲唑，得到化合物7；(4)三氯氧磷将化合物7羟基氯代，得到化合物8；(5)化合物8通过三氟乙酸去保护，得到化合物9；(6)通过对化合物9硝基化，得到化合物10；(7)通过对化合物10的硝基还原为氨基得到终产品化合物11；所得化合物在预防和治疗癌症方面具有广泛应用前景。

Description

一种吡唑并吡啶化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，尤其是一种吡唑并吡啶化合物及其制备方法。
背景技术
根据Preparation of pyrazole based naphthylurea type tyrosine kinase inhibitors。(1)Faming Zhuanli Shenqing(2013),CN 103214479 A 20130724。(2)Preparationof substituted pyrazolopyridines as kinase inhibitors,and their compositions and usefor treatment of cancer。PCT Int.Appl.(2006),WO 2006077319 A1 20060727等文献记载，吡唑并吡啶化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗神经系统疾病方面、以及治疗和预防癌症方面具有巨大的应用价值，以该化合物合成的衍生物，可能具有更加广泛或突出的生物活性。可见，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吡唑并吡啶化合物的合成倍受关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种吡唑并吡啶化合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述吡唑并吡啶化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种吡唑并吡啶化合物，4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述吡唑并吡啶化合物，4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺为黄色固体，其核磁共振氢谱数据为：5.389(b,2H),7.034(d,1H),8.268(d,1H),12.423(b,1H)。
上述吡唑并吡啶化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)化合物1和2在水合肼的作用下闭环形成吡唑，得到化合物3；
(2)化合物3与化合物4(原甲酸三乙酯)、化合物5进行胺甲基化反应形成化合物6；
(3)化合物6在高温下闭环形成吡啶吲唑，得到化合物7；
(4)三氯氧磷将化合物7羟基氯代，得到化合物8；
(5)化合物8通过三氟乙酸去保护，得到化合物9；
(6)通过对化合物9硝基化，得到化合物10；
(7)通过对化合物10的硝基还原为氨基得到终产品化合物11，其中，
优选的，上述吡唑并吡啶化合物的制备方法，所述化合物7-10作为中间产物，为新化合物。
上述吡唑并吡啶化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
上述吡唑并吡啶化合物的制备方法，是一种原料廉价、合成方法简单的4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的制备方法，其产物4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺在预防和治疗癌症方面具有广泛应用前景。
附图说明
图1为4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的HNMR谱图；
图2为肿瘤产生情况图，其中A为对照组、B为实验组。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
一种吡唑并吡啶化合物4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)将29.32g化合物1溶于300ml THF(四氢呋喃)中，降温至0℃，保温0℃滴加29.05g水合肼，滴加20min。体系恢复室温反应2h；室温下79g化合物2滴加入体系中，滴加20min，室温反应13h；反应完全，停止反应，浓缩；将浓缩后体系溶于320ml正丁醇中，加入68.21g叔丁醇钾，升温至120℃反应2h。停止反应，降至室温，倒入冰水中，EA(乙酸乙酯)萃取(100ml*5)，有机相用2N盐酸洗(100ml*6)，水相用50％NaOH水溶液洗至碱性，EA萃取水相(100ml*5)，干燥，浓缩，得化合物3 94.21克，收率：83.98％，棕色固体。TLC信息：原料Rf＝0.80，产品Rf＝0.35。展开剂：PE：EA(石油醚：乙酸乙酯)＝1：1。
(2)将74.49g化合物5溶于638.26g化合物4(原甲酸三乙酯)638.26g中，升温至80℃；将87.53g化合物3溶于638.26g化合物4中，保温80℃一次性加入体系中；氩气保护，保温80℃反应20h；停止反应，降至室温。浓缩；体系中加入乙醚lL，抽滤，烘干，得化合物6 125.41g，收率：81.48％，棕色固体。TLC信息：原料Rf＝0.50，产品Rf＝0.60。展开剂：DCM：MeOH＝20：1。
(3)将65.41g化合物6溶于200ml PhOPh(二苯醚)中，升温至240℃，3h后反应完全，停止反应，降至室温，用正己烷稀释，倾倒出正己烷和大部分二苯醚，剩余部分浓缩，过柱。DCM:MeOH＝20:1；DCM:MeOH＝20:1-10:1得化合物7，67.97g，收率75.88％，白色固体。TLC信息：原料Rf＝0.8，化合物7 Rf＝0.20，展开剂：DCM:MeOH＝20:1。
(4)将27.98g化合物7溶于230mlPOCl3中，升温至700℃，2.3h后反应完全，停止反应，降至室温，浓缩；体系用EA(150mL)稀释，用碳酸钠水溶液调节至碱性，有机相干燥浓缩，过柱，PE:EA＝10:1，得化合物8，59.38g，收率81.48％，白色固体。TLC信息：原料Rf＝0.1，化合物8Rf＝0.50，展开剂：PE:EA＝5:1。
(5)将59.38g化合物8溶于330ml F3CCOOH中，升温至75℃，2.3h后未反应完，降至室温反应11h，仍有微量原料未反应完全；停止反应，浓缩，向体系中加入甲醇，有白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇洗，滤液浓缩，将体系溶于EA中，碳酸钠水溶液调节至碱性，分出有机相，水相用EA萃取(50ml*3)，浓缩，过柱，PE:EA＝10:1，得化合物9(纯品)26.12g，收率77.33％，白色固体。TLC信息：原料Rf＝0.60，化合物9Rf＝0.40，展开剂：PE:EA＝1:1。
(6)将10g化合物9溶于25ml浓硫酸中，升温至80℃，保温80℃滴加25ml发烟硝酸，滴加0.5h；保温80℃反应1h；反应完全，停止反应，降至室温，倒入冰水中，抽滤，得白色固体，滤饼用碳酸钠水溶液洗至碱性，抽滤，滤饼用PE洗、烘干，得到化合物10 14.56g，黄色固体。TLC信息：原料Rf＝0.8，化合物10Rf＝0.40，展开剂：DCM:MeOH＝10:1。
(7)将10g化合物10溶于100ml甲醇中，加入1g镍，通入氢气0.15MPa，室温反应；2h后未反应完全，补加1g镍，通入氢气0.15MPa升温至30℃反应，1h后反应完全；停止反应，抽滤，浓缩，所得固体用甲醇洗，抽滤，滤饼油泵浓缩干，得化合物11 1.68g，白色固体，两步收率22.28％。TLC信息：原料Rf＝0.6，化合物11Rf＝0.65，展开剂：DCM:MeOH＝10:1。经测定，如图1所示，其氢谱数据为(DMSO-d6)：5.389(b,2H),7.034(d,1H),8.268(d,1H),12.423(b,1H)。
实施例1所述制备过程如下：
应用试验例
将7周龄的雌性大鼠分为实验组与对照组，分别以20mg/mL/只将7,12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)进行强制经口给药。并且实验组以20mg/kg/日的剂量，从DMBA强制给药的第二天起1天1次连续12周强制经口给药实施例1所得化合物11。结果如图2所示，与对照组相比，实验组的肿瘤产生时期明显减慢，对于肿瘤重量，实验组显示了较低的值。
上述参照具体实施方式对该一种吡唑并吡啶化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种吡唑并吡啶化合物，其特征在于：为4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其结构式为(Ⅰ)所示，
2.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶化合物，其特征在于：所述4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺为黄色固体，其核磁共振氢谱数据为：5.389(b,2H),7.034(d,1H),8.268(d,1H),12.423(b,1H)。
3.权利要求1所述的吡唑并吡啶化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)化合物1和2在水合肼的作用下闭环形成吡唑，得到化合物3；
(2)化合物3与化合物4、化合物5进行胺甲基化反应形成化合物6；
(3)化合物6在高温下闭环形成吡啶吲唑，得到化合物7；
(4)三氯氧磷将化合物7羟基氯代，得到化合物8；
(5)化合物8通过三氟乙酸去保护，得到化合物9；
(6)通过对化合物9硝基化，得到化合物10；
(7)通过对化合物10的硝基还原为氨基得到终产品化合物11，其中，
4.根据权利要求3所述的吡唑并吡啶化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物7-10作为中间产物，为新化合物。
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