CN104086534A - 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104086534A CN104086534A CN201410365949.1A CN201410365949A CN104086534A CN 104086534 A CN104086534 A CN 104086534A CN 201410365949 A CN201410365949 A CN 201410365949A CN 104086534 A CN104086534 A CN 104086534A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinolone
- compound
- substituted
- preparation
- cyclopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 96
- -1 Quinolone azole alcohol compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 161
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 96
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- 229910000027 potassium carbonate Chemical group 0.000 claims description 48
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 10
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 claims description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 claims description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 58
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 54
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 50
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 50
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 30
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 16
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 *C(**1)=C(*)C2=C1N(*)C(*)=C(C(O)=O)C2=O Chemical compound *C(**1)=C(*)C2=C1N(*)C(*)=C(C(O)=O)C2=O 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 3
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKRXTVLCZDPERO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(C)=NC2=C1 RKRXTVLCZDPERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC=N2 LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPAZGLFMMUODDK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 XPAZGLFMMUODDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJWDELPVPRCLQN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 JJWDELPVPRCLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyloxirane Chemical compound CC1OC1Cl LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYDQTAWSHWBIT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC(C)(C)O)C=CC=1 CJYDQTAWSHWBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCO)C=CC=1 MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUNFPBNHELLPPP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCN(C)C)C=CC=1 ZUNFPBNHELLPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWBCSRCPLBDFU-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)N BYWBCSRCPLBDFU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[3-(dimethylamino)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1CN(CC1O)C(=O)c1cccc(Oc2cc(CN)cc(n2)C(F)(F)F)c1 JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AGSHNVIRVSPYHS-UHFFFAOYSA-N ethanol;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound CCO.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C AGSHNVIRVSPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950008518 fosfluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类通式(I)及其中间体(II)结构的具有抗微生物活性的喹诺酮唑醇类化合物，及其在药学领域可接受的盐的制备；本发明还涉及喹诺酮唑醇类化合物及其盐在作为抗感染药方面的应用。本发明所涉及的制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便。本发明的喹诺酮唑醇类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。通用分子式中R1、R2、R3、R4、X和Im如权利要求书所定义。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
喹诺酮类抗菌药物为人工合成的抗菌药。该类化合物以抗菌谱广、抗菌活性高、毒副作用少、作用机制独特、价格低廉等优点，广泛应用于处理各种病原微生物引起的感染性疾病。然而伴随着喹诺酮类抗菌药物的广泛和不当使用，耐喹诺酮菌株不断出现，细菌耐药问题日益严重，抗感染治疗面临着严峻的挑战。因此，有必要对喹诺酮类化合物进行结构修饰或改造，开发出更多高效、安全的抗菌新药，以解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的喹诺酮类衍生物，其制备方法以及在制药上的用途。
经研究，本发明提供如下技术方案：
1.通式I所示的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐：
式中，
R1为氢、烷基、取代烷基、环丙基、取代环丙基或卤素取代芳基；
R2为氢、甲基取代巯基或R1与R2连接成环；
R3为氢、氨基或甲氧基；
R4为哌嗪基、亚氨基取代吡咯烷基、亚氨基取代吖啶基、亚氨基取代吖丁啶基、亚氨基取代哌啶基或吗啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、吖啶基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基的环上可含有一个或多个取代基，所述取代基为甲基或环丙基；
X为N、CH、取代CH或X与R1连接成环；
Im为咪唑基、取代咪唑基、1,2,4-三唑基、取代1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、取代1,2,3-三唑基、四唑基、取代四唑基、噻唑基、取代噻唑基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、苯并咪唑基、取代苯并咪唑基、苯并三唑基、取代苯并三唑基或(2-苯并咪唑基)巯基。
进一步，R1为C1-C6烷基、环丙基或卤代苯基；R2为氢；R3为氢；R4为哌嗪基或亚氨基取代吡咯基；X为CH或卤素取代CH。
更进一步，R1为乙基、环丙基或2,4-二氟苯基；R2为氢；R3为氢；R4为1-哌嗪基或3-亚氨基吡咯烷-1-基；X为CH或氯取代CH。
进一步，Im为2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、3-氨基-1,2,4-三唑-1-基、3-巯基-1,2,4-三唑-1-基、苯并咪唑-1-基、6-硝基苯并咪唑-1-基、5,6-二甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、(2-苯并咪唑基)巯基、5-巯基四唑-1-基或5-氨基四唑-1-基。
优选的，所述喹诺酮唑醇类化合物为下述化合物中的任一种：
更优选的，所述喹诺酮唑醇类化合物为化合物I-3、I-6、I-9、I-12、I-16、I-18、I-19、I-21、I-22、I-25、I-27、I-28、I-31、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-42、I-43、I-44、I-45或I-46。
进一步，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2.喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a.通式II所示喹诺酮类化合物的制备：将通式III所示的喹诺酮药物、无机碱和有机溶剂在温度45-55℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷，控温40-50℃搅拌反应，制得通式II所示喹诺酮类化合物；
b.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的制备：将唑类化合物ImH、无机碱和有机溶剂在温度40-50℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入通式II所示喹诺酮类化合物，升温至75-85℃搅拌反应，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物；
c.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示喹诺酮唑醇类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐；
通式II、III中R1、R2、R3、R4和X的定义与通式I中R1、R2、R3、R4和X的定义相同；唑类化合物ImH中Im的定义与通式I中Im的定义相同。
进一步，步骤a中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机溶剂为乙腈、乙醇或丙酮；步骤b中所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为乙腈或乙醇；步骤c中所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种混合。
3.通式I所示的喹诺酮唑醇类化合物及其在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物拼合原理，将喹诺酮药物与唑醇片段拼合，设计合成了一类结构新颖的喹诺酮唑醇类化合物即通式I所示化合物。体外抗微生物活性检测结果显示，本发明合成的喹诺酮唑醇类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌活性可与喹诺酮类药物诺氟沙星、克林沙星、依诺沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。因此，该类化合物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
实施例1、化合物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将盐酸诺氟沙星(0.96g，0.0027mol)、碳酸氢钠(0.69g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(1.00g，0.0027mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.68g化合物II-1，产率67.4％。
化合物II-1：白色粉末；熔点185-186℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ15.05(s,1H,COOH),8.63(s,1H,quinolone2-H),7.99(d,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),6.80(d,J＝6.8Hz,1H,quinolone8-H),4.53(t,J＝8.3Hz,1H,CH2),4.30(dd,2H,quinolone N-CH2),3.59(t,J＝5.0Hz,1H,O-CH),3.32(t,J＝14.3Hz,4H,piperazine N-CH2),2.81(dd,J＝11.5,6.7Hz,4H,piperazineN-CH2),2.69(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H,CH2),2.58(d,J＝6.6Hz,1H,CH2),1.56(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)ppm.
实施例2、化合物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将盐酸环丙沙星(0.99g，0.0027mol)、碳酸氢钠(0.69g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(1.00g，0.0027mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.67g化合物II-2，产率64.0％。
化合物II-2：黄色粉末；熔点200-202℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.19(s,1H,COOH),8.63(s,1H,quinolone2-H),7.85(dd,J＝10.9,7.6Hz,1H,quinolone5-H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H,quinolone8-H),5.13(d,J＝4.5Hz,1H,quinolone N-CH),3.91(td,J＝9.9,4.8Hz,1H,O-C-H),3.81(s,2H,O-CH2),3.71-3.58(m,4H,piperazine N-CH2),2.67(td,J＝10.9,6.3Hz,4H,piperazine N-CH2),2.43(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),1.32(d,J＝5.9Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.19(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例3、化合物II-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将盐酸克林沙星(5.00g，0.0137mol)、碳酸氢钠(4.60g，0.0548mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(2.50g，0.0274mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到3.61g化合物II-3，产率62.4％。
化合物II-3：黄色粉末；熔点191-192℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.56(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone2-H),7.93(d,J＝11.9Hz,1H,quinolone5-H),4.42-4.37(m,1H,NH-CH2),3.92-3.86(m,1H,NH-CH2),3.70(dd,J＝11.0,4.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.60(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H,O-C-H),3.34(s,4H,pyrrole N-CH2),2.63(d,J＝17.1Hz,4H,pyrroleCH2CH,NH),2.49(d,J＝6.2Hz,1H,O-CH2),2.42(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H,O-CH2),1.22-1.16(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.03-0.96(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例4、化合物II-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将托氟沙星(5.53g，0.0137mol)、碳酸氢钠(4.60g，0.0548mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入环氧氯丙烷(2.50g，0.0274mol)控温45℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到4.05g化合物II-4，产率64.4％。
化合物II-4：黄色粉末；熔点201-202℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.56(s,1H,COOH),7.83(s,1H,quinolone2-H),7.33(d,1H,quinolone5-H),6.83(t,1H,phenyl5-H),6.51(d,1H,phenyl6-H),6.46(d,1H,phenyl3-H),4.41-4.39(m,1H,NH-CH2),3.95-3.83(m,1H,NH-CH2),3.77(dd,J＝11.0,4.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.64(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H,O-C-H),3.51(s,4H,pyrrole N-CH2),2.61(d,J＝17.3Hz,4H,pyrrole CH2CH,NH),2.50(d,1H,O-CH2),2.41(dd,1H,O-CH2)ppm.
实施例5、化合物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基咪唑(0.35g，0.0027mol)、碳酸钾(0.69g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入化合物II-11.00g(0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.37g化合物I-1，产率27.4％。
化合物I-1：黄色粉末；熔点203-204℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ15.18(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone2-H),8.05(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),7.86(s,1H,imidazole4-H),6.86(d,J＝6.7Hz,1H,quinolone8-H),4.35(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H,quinolone N-CH2),4.12(m,J＝11.9Hz,2H,imidazole CH2),3.93(m,J＝7.3Hz,1H,O-CH),3.70(m,J＝38.7,26.7Hz,2H,piperazine CH2-CHOH),3.33(m,J＝17.4Hz,4H,piperazine N-CH2),2.89-2.70(m,J＝4.8Hz,4H,piperazine N-CH2),2.47(s,3H,azole2-CH3),1.62(m,J＝7.1Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例6、化合物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基咪唑(0.31g，0.0024mol)、碳酸钾(0.65g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入化合物II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.36g化合物I-2，产率29.4％。
化合物I-2：白色粉末；熔点211-212℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.18(s,1H,COOH),8.65(s,1H,quinolone2-H),8.27(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone5-H),7.87(s,J＝13.3Hz,1H,imidazole4-H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone8-H),5.20(d,J＝4.9Hz,1H,quinoloneN-CH),4.17(dd,J＝14.0,2.9Hz,1H,imidazole CH2),4.03(s,1H,imidazole CH2),3.98-3.89(m,2H,piperazine CH2-CHOH),3.83(s,1H,OH),3.64(qd,J＝11.2,5.2Hz,1H,O-CH),3.38-3.33(m,4H,piperazine N-CH2),2.74-2.63(m,4H,piperazine N-CH2),2.41(s,3H,imidazole2-CH3),1.33(d,J＝6.4Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.20(q,J＝6.6Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例7、化合物I-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基咪唑(0.31g，0.0024mol)、碳酸钾(0.65g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入化合物II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.43g，产率32.4％。
化合物I-3：白色粉末；熔点221-222℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.49(s,1H,COOH),8.89(s,1H,quinolone2-H),8.03(s,1H,azole4-H),7.99(d,J＝11.6Hz,1H,quinolone5-H),4.97(s,1H,OH),4.40(dt,J＝10.8,5.3Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.21(d,J＝14.1Hz,1H,imidazole CH2),4.07(s,1H,imidazole CH2),3.43(s,4H,pyrrole N-CH2),3.01(s,3H,NH-CH2,O-CH),2.71(s,4H,pyrrole CH2CH,NH),1.35-1.29(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.25(s,3H,imidazole2-CH3),1.01-0.94(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例8、化合物I-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-硝基咪唑(0.31g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.46g，产率35.2％。
化合物I-4：棕色粉末；熔点199-201℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.37(s,1H,COOH),8.91(s,1H,quinolone2-H),8.32(s,1H,imidazole5-H),7.85(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone5-H),7.78(s,1H,imidazole2-H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone8-H),4.55(dd,J＝6.7Hz,2H,quinoloneN-CH2),4.19(d,J＝10.7Hz,1H,imidazole CH2),4.01(m,2H,imidazoleCH2,O-CH),3.32(s,10H,piperazine CH2-CHOH,piperazine N-CH2),2.45(m,2H,quinoloneN-CH2-CH3),1.37(t,J＝6.7Hz,3H,CH3)ppm.
实施例9、化合物I-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-硝基咪唑(0.30g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.49g化合物I-5，产率37.6％。
化合物I-5：白色粉末；熔点211-212℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.23(s,1H,COOH),8.66(s,1H,quinolone 2-H),8.37(s,1H,imidazole 5-H),7.89(d,J＝13.3Hz,1H,quinolone 5-H),7.82(s,1H,imidazole 2-H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone 8-H),5.24(d,J＝4.1Hz,1H,quinolone N-CH),4.24(dd,J＝16.5,6.3Hz,1H,HO-CH),4.04(d,J＝9.6Hz,2H,imidazole CH2),3.83(s,1H,OH),3.35-3.29(m,4H,piperazine N-CH2),2.66(td,J＝11.3,6.8Hz,4H,piperazine N-CH2),2.36(qd,J＝12.8,5.5Hz,2H,piperazine-CH2),1.32(d,J＝6.2Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.20(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例10、化合物I-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-硝基咪唑(0.27g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.54g化合物I-6，产率42.3％。
化合物I-6：白色粉末；熔点231-232℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.54(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone 2-H),8.35(s,1H,imidazole 5-H),7.93(d,J＝11.9Hz,1H,quinolone 5-H),7.82(s,1H,imidazole 2-H),5.19(d,J＝4.3Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.39(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H,HO-CH),4.26-4.22(m,1H,imidazole CH2),4.04(d,J＝9.8Hz,2H,imidazoleCH2,OH),3.36(s,4H,pyrrole N-CH2),2.65(s,2H,pyrrole CH2CH,NH),2.56(d,J＝3.9Hz,2H,pyrrole CH2CH),2.39(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H,NH-CH2),2.31(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H,NH-CH2),1.20-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.98(t,J＝8.0Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例11、化合物I-7的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.22g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.27g，产率22.3％。
化合物I-7：白色粉末；熔点211-212℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.15(s,1H,COOH),8.87(s,1H,quinolone 2-H),8.07(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone 5-H),6.86(s,1H,imidazole 5-H),6.75(s,1H,imidazole 4-H),6.46(d,J＝6.5Hz,1H,quinolone 8-H),4.55(dd,J＝13.5,6.8Hz,2H,quinolone N-CH2),4.11(m,J＝11.8Hz,2H,imidazole CH2),3.89(m,J＝7.1Hz,1H,O-CH),3.27(m,J＝38.9,26.5Hz,2H,piperazine CH2-CHOH),3.21(m,J＝17.2Hz,4H,piperazine N-CH2),2.88-2.71(m,J＝4.5Hz,4H,piperazine N-CH2),2.44(s,3H,imidazole2-CH3),1.61(m,J＝7.2Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例12、化合物I-8的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.27g，0.0026mol)、碳酸钾(0.71g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.26g，产率21.6％。
化合物I-8：白色粉末；熔点221-222℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.16(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone 2-H),8.17(s,J＝13.1Hz,1H,quinolone 5-H),7.87(s,1H,imidazole 5-H),7.25(s,1H,imidazole 4-H),7.54(d,1H,quinolone 8-H),5.26(d,J＝4.9Hz,1H,quinolone N-CH),4.19(dd,1H,imidazole CH2),4.03(s,1H,imidazole CH2),3.98-3.89(m,2H,piperazine CH2-CHOH),3.84(s,1H,OH),3.62(qd,J＝11.1,5.1Hz,1H,O-CH),3.37-3.30(m,4H,piperazine N-CH2),2.71-2.60(m,4H,piperazine N-CH2),2.39(s,3H,imidazole 2-CH3),1.34(d,2H,cyclopropyl-CH2),1.21(q,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例13、化合物I-9的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.39g化合物I-9，产率32.3％。
化合物I-9：白色粉末；熔点231-232℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.48(s,1H,COOH),8.61(s,1H,quinolone 2-H),8.31(d,1H,quinolone 5-H),7.79(s,1H,imidazole 5-H),7.77(s,1H,imidazole 4-H),4.94(s,1H,OH),4.41(dt,1H,quinolone N-CH),4.25(d,J＝14.2Hz,1H,imidazole CH2),4.06(s,1H,imidazole CH2),3.91(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.44(s,4H,pyrrole N-CH2),3.01(s,3H,NH-CH2,O-CH),2.75(s,4H,pyrrole CH2CH,NH),1.34-1.27(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.26(s,3H,imidazole 2-CH3),1.03-0.89(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例14、化合物I-10的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.19g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-10，产率27.4％。
化合物I-10：白色粉末；熔点211-212℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ15.14(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone 2-H),8.30(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone 5-H),7.99-7.90(m,2H,triazole5-H,triazole 3-H),6.99(d,J＝6.7Hz,1H,quinolone 8-H),4.46(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H,quinolone N-CH2),4.12(m,J＝11.9Hz,2H,triazole CH2),3.37-3.23(m,J＝7.3Hz,7H,HO-CH,piperazine CH2-CHOH,piperazine N-CH2),2.76(d,J＝5.1Hz,4H,piperazine N-CH2),1.57(t,J＝6.9Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例15、化合物I-11的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.18g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g，产率27.4％。
化合物I-11：白色粉末；熔点223-224℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.20(s,1H,COOH),8.65(s,1H,quinolone 2-H),8.44(s,1H,triazole 5-H),7.96(s,1H,triazole 3-H),7.88(t,J＝11.7Hz,1H,quinolone 5-H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone 8-H),5.07(d,J＝5.0Hz,1H,quinolone N-CH),4.33(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H,triazole CH2),4.15(dd,J＝13.8,7.5Hz,1H,triazole CH2),4.04(s,1H,OH),3.85-3.80(m,1H,HO-CH),3.34(d,J＝4.0Hz,4H,piperazineN-CH2),2.67(s,4H,piperazine N-CH2),2.45-2.38(m,2H,piperazine-CH2-CHOH),1.32(q,J＝5.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.21-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例16、化合物I-12的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.17g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.37g，产率31.4％。
化合物I-12：棕色粉末；熔点231-233℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.56(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone 2-H),8.45(s,1H,triazole 5-H),7.96(s,1H,triazole 3-H),7.93(d,J＝10.9Hz,1H,quinolone 5-H),5.06(d,J＝4.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.42-4.37(m,1H,HO-CH),4.34(d,J＝3.8Hz,1H,triazole CH2),4.32(d,J＝3.7Hz,1H,triazole CH2),4.04(s,1H,OH),3.35(s,4H,pyrrole N-CH2),2.62(s,4H,pyrrole CH2CH,NH),2.41(d,J＝5.8Hz,2H,NH-CH2),1.21-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.00-0.97(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例17、化合物I-13的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三唑(0.15g，0.0022mol)、碳酸钾(0.60g，0.0044mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-4(1.00g，0.0022mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.34g化合物I-13，产率29.4％。
化合物I-13：棕色粉末；熔点240-241℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.14(s,1H,COOH),8.78(d,J＝15.0Hz,1H,quinolone 2-H),8.39(d,J＝15.1Hz,1H,triazole 5-H),8.04(t,J＝13.6Hz,1H,triazole 3-H),7.93(s,1H,quinolone 5-H),7.79(s,1H,phenyl 5-H),7.56(s,1H,phenyl 6-H),7.35(d,J＝43.2Hz,1H,phenyl 3-H),5.01(s,1H,NH-CH2),4.75(s,1H,NH-CH2),4.25(dd,J＝21.4,7.6Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.09-4.03(m,1H,O-CH),3.97(s,1H,OH),3.78(s,1H,O-CH2),3.59(s,1H,O-CH2),3.37(s,4H,pyrrole N-CH2),2.61(d,J＝17.2Hz,4H,pyrroleCH2CH,NH)ppm.
实施例18、化合物I-14的制备
在100mL圆底烧瓶中，将3-氨基-1,2,4-三唑(0.23g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.30g化合物I-14，产率24.4％。
化合物I-14：白色粉末；熔点217-218℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.15(s,1H,COOH),14.45(s,1H,triazole NH),8.88(s,1H,quinolone 2-H),8.33(s,J＝13.0Hz,1H,quinolone 5-H),7.88-7.81(m,1H,triazole 5-H),7.45(s,1H,triazole NH),6.97(d,J＝6.5Hz,1H,quinolone 8-H),4.48(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H,quinolone N-CH2),4.10(m,J＝11.6Hz,2H,triazole CH2),3.36-3.15(m,J＝7.3Hz,3H,HO-CH,piperazine CH2-CHOH),3.20(d,4H,piperazine N-CH2),2.74(d,J＝5.1Hz,4H,piperazine N-CH2),1.53(t,J＝6.9Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例19、化合物I-15的制备
在100mL圆底烧瓶中，将3-巯基-1,2,4-三唑(0.22g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.27g化合物I-15，产率22.1％。
化合物I-15：白色粉末；熔点224-225℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.23(s,1H,COOH),14.46(s,1H,triazole NH),8.68(s,1H,quinolone 2-H),8.48(s,1H,triazole 5-H),7.87(t,J＝11.5Hz,1H,quinolone 5-H),7.46(s,1H,triazole NH),7.41(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone 8-H),4.34(dd,J＝13.2,3.3Hz,2H,triazole CH2),4.05(s,1H,OH),3.83-3.81(m,1H,HO-CH),3.25(d,J＝4.0Hz,4H,piperazine N-CH2),2.68(s,4H,piperazine N-CH2),2.42-2.38(m,2H,piperazine-CH2-CHOH),1.32(q,J＝5.1Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.19-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例20、化合物I-16的制备
在100mL圆底烧瓶中，将3-氨基-1,2,4-三唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.26g化合物I-16，产率21.4％。
化合物I-16：棕色粉末；熔点231-233℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.56(s,1H,COOH),14.47(s,1H,triazole NH),8.85(s,1H,quinolone 2-H),8.47(s,1H,triazole 5-H),7.48(s,1H,triazole NH),7.96(d,J＝10.8Hz,1H,quinolone 5-H),5.06(d,J＝4.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.42-4.35(m,1H,HO-CH),4.32(m,J＝3.6Hz,2H,triazole CH2),4.01(s,1H,OH),3.38(s,4H,pyrrole N-CH2),2.60(s,4H,pyrrole CH2CH,NH),2.46(d,J＝5.7Hz,2H,NH-CH2),1.18-1.15(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.00-0.98(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例21、化合物I-17的制备
在100mL圆底烧瓶中，将苯并咪唑(0.32g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.29g化合物I-17，产率21.8％。
化合物I-17：淡黄色粉末；熔点156-158℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.38(s,1H,COOH),8.96(s,1H,benzimidazole 2-H),8.16(s,1H,quinolone 2-H),7.92(d,J＝13.4Hz,1H,quinolone 5-H),7.64(t,J＝6.7Hz,2H,benzimidazole 4,7-H),7.23(dt,J＝19.2,6.9Hz,2H,benzimidazole 5,6-H),5.12(s,1H,quinolone 8-H),4.61(d,J＝7.0Hz,2H,quinolone N-CH2),4.39(dd,J＝14.1,2.9Hz,1H,benzimidazole CH2),4.21(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H,benzimidazoleCH2),4.07(s,1H,OH),3.64(t,J＝5.3Hz,1H,HO-CH),3.27(s,4H,piperazine N-CH2),2.73-2.57(m,4H,piperazine N-CH2),2.37(d,J＝5.7Hz,1H,piperazine CH2-CHOH),1.91(s,1H,piperazine CH2-CHOH),1.43(t,J＝6.9Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例22、化合物I-18的制备
在100mL圆底烧瓶中，将苯并咪唑(0.31g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.35g，产率26.8％。
化合物I-18：淡黄色粉末；熔点167-169℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.24(s,1H,COOH),8.91(s,1H,benzimidazole 2-H),8.37(s,1H,quinolone 2-H),8.03(d,1H,quinolone 5-H),7.84(t,J＝6.7Hz,2H,benzimidazole 4,7-H),7.21(dt,J＝19.2,6.9Hz,2H,benzimidazole 5,6-H),5.55(d,J＝5.2Hz,1H,quinolone 8-H),5.02(d,J＝5.0Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.31(d,J＝13.9Hz,1H,benzimidazole CH2),4.26(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H,azole CH2),4.14(s,1H,OH),3.61(t,J＝5.3Hz,1H,HO-CH),3.57(dd,J＝10.8,5.8Hz,4H,piperazine N-CH2),2.71-2.56(m,4H,piperazine N-CH2),2.36(d,J＝5.7Hz,1H,piperazine CH2-CHOH),1.32(d,J＝5.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.22(d,J＝5.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例23、化合物I-19的制备
在100mL圆底烧瓶中，将苯并咪唑(0.28g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至75℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.28g化合物I-19，产率21.8％。
化合物I-19：淡黄色粉末；熔点177-179℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.44(s,1H,COOH),8.89(s,1H,benzimidazole 2-H),8.41(s,1H,quinolone 2-H),7.96(d,1H,quinolone 5-H),7.82(t,J＝6.5Hz,2H,benzimidazole 4,7-H),7.19(dt,J＝19.2,6.9Hz,2H,benzimidazole 5,6-H),5.16(d,J＝4.7Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.36(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H,HO-CH),4.28-4.20(m,1H,benzimidazole CH2),4.16(d,J＝9.8Hz,2H,benzimidazole CH2),4.02(s,1H,OH),3.35(s,4H,pyrrole N-CH2),2.55(s,2H,pyrrole CH2CH,NH),2.58(d,J＝3.9Hz,2H,pyrrole CH2CH),2.41(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H,NH-CH2),2.27(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H,NH-CH2),1.21-1.19(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.87(t,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例24、化合物I-20的制备
在100mL圆底烧瓶中，将6-硝基苯并咪唑(0.44g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.19g，产率13.1％。
化合物I-20：淡黄色粉末；熔点191-192℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.34(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone 2-H),8.70(d,J＝1.9Hz,1H,benzimidazole 2-H),8.53(s,1H,benzimidazole 7-H),8.11(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,benzimidazole 5-H),7.91(d,J＝13.2Hz,1H,benzimidazole 4-H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H,quinolone 5-H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone8-H),5.26(s,1H,OH),4.62-4.58(m,2H,benzimidazole CH2),4.51(dd,J＝14.5,2.9Hz,2H,quinolone N-CH2),4.41(dd,J＝14.4,6.3Hz,1H,HO-CH),4.13(dd,2H,quinolone N-CH2),3.37(s,4H,piperazine N-CH2),2.73(d,J＝9.7Hz,4H,piperazine N-CH2),1.45-1.42(m,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例25、化合物I-21的制备
在100mL圆底烧瓶中，将6-硝基苯并咪唑(0.42g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.19g化合物I-21，产率13.1％。
化合物I-21：淡黄色粉末；熔点212-214℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.24(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone 2-H),8.53(d,J＝17.1Hz,2H,benzimidazole 2-H,7-H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H,benzimidazole 5-H),7.93-7.87(m,1H,quinolone 5-H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H,benzimidazole 4-H),5.75(d,J＝5.2Hz,1H,quinolone 8-H),5.24(s,1H,OH),4.47(d,J＝13.9Hz,1H,benzimidazole CH2),4.34(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H,benzimidazole CH2),4.12(d,J＝4.7Hz,1H,cyclopropyl-CH),3.94-3.79(m,3H,quinolone N-CH2,HO-CH),3.65(dd,J＝10.8,5.8Hz,4H,piperazine N-CH2),2.76-2.56(m,4H,piperazine N-CH2),1.32(d,J＝5.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.22(d,J＝5.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例26、化合物I-22的制备
在100mL圆底烧瓶中，将6-硝基苯并咪唑(0.39g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g，产率23.1％。
化合物I-22：淡黄色粉末；熔点232-234℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.74(s,1H,COOH),8.66(s,1H,quinolone 2-H),8.55(s,1H,benzimidazole 2-H),8.50(s,1H,benzimidazole7-H),8.45(d,1H,benzimidazole 5-H),8.19(dd,1H,J＝8.9,2.0Hz,benzimidazole 4-H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H,quinolone 5-H),5.15(s,1H,OH),4.91(m,J＝4.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.12(m,1H,HO-CH),4.53-4.43(m,2H,benzimidazole CH2),4.21(s,4H,pyrrole N-CH2),3.83(s,4H,pyrrole CH2CH,NH),3.29(dt,J＝10.4,5.2Hz,2H,NH-CH2),1.13-1.11(m,4H,cyclopropyl-CH2)ppm.。
实施例27、化合物I-23的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-巯基苯并咪唑(0.41g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-23，产率23.1％。
化合物I-23：白色粉末；熔点131-132℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.35(s,1H,COOH),12.51(s,1H,benzimidazole NH),8.94(s,1H,quinolone 2-H),7.90(d,J＝13.3Hz,1H,quinolone 5-H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone 8-H),7.41(s,2H,benzimidazole 4,7-H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H,benzimidazole 5,6-H),7.10(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H,benzimidazole 5,6-H),4.61-4.52(m,2H,CH2-CH3),4.05(s,1H,OH),3.62(dd,J＝15.6,4.4Hz,2H,benzimidazoleS-CH2),3.59(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H,HO-CH),3.31-3.19(m,4H,piperazine N-CH2),2.72(s,4H,piperazine N-CH2),2.31-2.06(m,1H,piperazine N-CH2),1.90(s,1H,piperazine N-CH2),1.41(t,J＝7.0Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例28、化合物I-24的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-巯基苯并咪唑(0.39g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-24，产率22.3％。
化合物I-24：白色粉末；熔点141-142℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.24(s,1H,COOH),12.55(s,1H,benzimidazole NH),8.66(s,1H,quinolone 2-H),7.90(d,J＝13.3Hz,1H,quinolone 5-H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone 8-H),7.48(s,1H,benzimidazole 4-H),7.37(s,1H,benzimidazole 7-H),7.10(dd,J＝5.9,2.9Hz,2H,benzimidazole 5,6-H),5.33(s,1H,OH),4.04(s,1H,cyclopropyl-CH),3.83(s,1H,HO-CH),3.62(dd,J＝15.6,4.4Hz,2H,benzimidazoleS-CH2),3.28(d,J＝7.6Hz,4H,piperazine N-CH2),2.70(d,J＝20.9Hz,6H,piperazine N-CH2,quinolone N-CH2),1.31(d,J＝5.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.20(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例29、化合物I-25的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-巯基苯并咪唑(0.36g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-25，产率24.4％。
化合物I-25：白色粉末；熔点152-153℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.84(s,1H,COOH),12.16(s,1H,benzimidazole NH),8.71(s,1H,quinolone 2-H),7.89(d,J＝13.1Hz,1H,quinolone 5-H),7.35(s,1H,benzimidazole 4-H),7.29(s,1H,benzimidazole 7-H),7.13(dd,J＝5.9,2.9Hz,2H,benzimidazole 5,6-H),5.20(s,1H,OH),5.04(s,1H,cyclopropyl-CH),3.93(s,1H,HO-CH),3.69(dd,J＝15.6,4.4Hz,2H,benzimidazole CH2),3.41(s,4H,pyrrole N-CH2),2.69(s,4H,pyrrole CH2CH,NH),2.36(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H,NH-CH2),2.29(dd,J＝12.2,6.7Hz,1H,NH-CH2),1.19-1.16(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.96(m,J＝7.9Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例30、化合物I-26的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二甲基苯并咪唑(0.19g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.34g，产率24.5％。
化合物I-26：白色粉末；熔点169-171℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.37(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone 2-H),8.00(s,1H,benzimidazole 2-H),7.97-7.86(m,1H,quinolone 5-H),7.39(d,J＝7.0Hz,2H,benzimidazole 4,7-H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone8-H),5.10(s,1H,OH),4.60(dd,J＝13.4,6.4Hz,2H,CH2-CH3),4.34-4.26(m,1H,benzimidazoleCH2),4.16(dd,J＝14.1,6.4Hz,1H,benzimidazole CH2),4.08-4.01(m,1H,HO-CH),3.35-3.25(m,4H,piperazine N-CH2),2.72-2.64(m,2H,piperazine N-CH2),2.64-2.56(m,2H,piperazineN-CH2),2.34(s,3H,benzimidazole CH3),2.30(s,3H,benzimidazole CH3),1.91(s,2H,piperazineN-CH2),1.43(t,J＝6.9Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例31、化合物I-27的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二甲基苯并咪唑(0.18g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-27，产率22.1％。
化合物I-27：白色粉末；熔点115-116℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.17(s,1H,COOH),8.64(s,1H,quinolone 2-H),8.46(d,J＝18.2Hz,1H,azole 2-H),7.87(d,J＝12.9Hz,1H,quinolone 5-H),7.74(dd,J＝13.3,2.5Hz,1H,benzimidazole 4-H),7.55(d,J＝5.3Hz,1H,benzimidazole 7-H),7.43(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H,quinolone 8-H),5.69(d,J＝5.2Hz,1H,OH),4.24(d,J＝10.8Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.00(dd,J＝14.6,6.1Hz,2H,benzimidazole CH2),3.90-3.87(m,1H,HO-CH),3.66-3.60(m,4H,piperazine N-CH2),2.03-1.98(m,4H,piperazineN-CH2),1.90(s,2H,quinolone N-CH2),1.33-1.21(m,6H,benzimidazole CH3),1.17(s,2H,cyclopropyl-CH2),1.09(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例32、化合物I-28的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二甲基苯并咪唑(0.35g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-28，产率24.2％。
化合物I-28：白色粉末；熔点125-127℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.58(s,1H,COOH),8.84(s,1H,quinolone 2-H),8.56(s,1H,benzimidazole 2-H),8.45(s,1H,quinolone 5-H),7.97(d,J＝12.9Hz,2H,benzimidazole 4,7-H),5.06(s,1H,cyclopropyl-CH),4.40(ddd,J＝14.7,7.5,4.0Hz,1H,HO-CH),4.33(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H,benzimidazole CH2),4.27-4.21(m,1H,benzimidazole CH2),4.15(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H,OH),4.06-4.00(m,1H,NH-CH2),3.75(d,J＝1.8Hz,1H,NH-CH2),3.35(d,J＝6.6Hz,4H,pyrrole N-CH2),2.65-2.56(m,2H,pyrrole CH2CH,NH),2.39(dd,J＝7.7,5.9Hz,2H,pyrrole CH2CH,NH),1.37-1.21(m,6H,benzimidazole 2×CH3),1.28-1.11(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.90(t,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例33、化合物I-29的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.46g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-29，产率32.1％。
化合物I-29：棕色粉末；熔点165-167℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.33(s,1H,COOH),8.97(s,1H,quinolone 2-H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H,benzimidazole 5-H),8.15(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H,benzimidazole 7-H),7.94(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone 5-H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H,benzimidazole 4-H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H,quinolone 8-H),4.61(d,J＝7.1Hz,2H,CH2-CH3),4.43(dd,J＝14.7,2.9Hz,1H,OH),4.28-4.22(m,2H,benzimidazole CH2),3.44(s,4H,piperazineN-CH2),3.11-3.07(m,1H,HO-CH),2.68(s,4H,piperazine N-CH2),1.92(s,1H,quinoloneN-CH2),1.44(dd,J＝9.4,4.9Hz,4H,quinolone N-CH2,benzimidazole CH3),1.26-1.17(m,3H,CH3)ppm.
实施例34、化合物I-30的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.46g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.49g化合物I-30，产率33.4％。
化合物I-30：棕色粉末；熔点175-176℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.20(s,1H,COOH),8.66(s,1H,quinolone 2-H),7.90(d,J＝13.2Hz,2H,benzimidazole 5,7-H),7.73-7.66(m,1H,quinolone 5-H),7.59(dd,J＝21.6,7.0Hz,2H,benzimidazole 4-H,quinolone 8-H),5.00(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H,OH),4.59(t,J＝8.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.35(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H,HO-CH),3.84(s,2H,benzimidazole CH2),3.31(s,4H,piperazine N-CH2),2.73(s,4H,piperazine N-CH2),1.65(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H,quinolone N-CH2),1.41-1.36(m,1H,quinoloneN-CH2),1.32(d,J＝5.8Hz,3H,benzimidazole CH3),1.19(s,2H,cyclopropyl-CH2),0.91(t,J＝7.4Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例35、化合物I-31的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.42g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.44g化合物I-31，产率30.4％。
化合物I-31：棕色粉末；熔点188-189℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.54(s,1H,COOH),8.85(t,J＝9.5Hz,1H,quinolone 2-H),7.98(dt,J＝36.4,11.6Hz,1H,benzimidazole5-H),7.83(dd,J＝26.5,13.2Hz,1H,benzimidazole 7-H),7.57-7.06(m,2H,quinolone 5-H,benzimidazole 4-H),4.44-4.37(m,1H,OH),4.25(s,1H,cyclopropyl-CH),3.92(dd,J＝12.1,8.1Hz,1H,HO-CH),3.73-3.57(m,2H,benzimidazole CH2),3.46(dd,J＝46.2,22.0Hz,4H,piperazine N-CH2),2.94-2.61(m,4H,piperazine N-CH2),2.08(dd,J＝27.5,13.3Hz,1H,NH-CH2),1.91(s,1H,NH-CH2),1.27-1.10(m,4H,cyclopropyl-CH2),0.95(d,J＝47.8Hz,3H,benzimidazole CH3)ppm.
实施例36、化合物I-32的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基苯并咪唑(0.36g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g化合物I-32，产率23.2％。
化合物I-32：白色粉末；熔点179-180℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),8.70(s,1H,quinolone 2-H),7.91(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H,quinolone 5-H),7.59-7.51(m,2H,benzimidazole 4,7-H),7.49-7.41(m,1H,quinolone 8-H),7.23-7.14(m,2H,benzimidazole 5,6-H),4.39(s,1H,OH),4.17-4.03(m,2H,benzimidazole CH2),3.71-3.59(dd,2H,CH2-CH3),3.40(s,4H,piperazine N-CH2),3.01(m,1H,HO-CH),2.89(s,1H,piperazine N-CH2),2.65-2.56(m,3H,piperazine N-CH2),1.91(s,2H,quinolone N-CH2),1.26(dd,J＝74.3,5.7Hz,3H,benzimidazole CH3),1.21-1.05(m,3H,quinolone-CH3)ppm.
实施例37、化合物I-33的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基苯并咪唑(0.34g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g化合物I-33，产率23.4％。
化合物I-33：白色粉末；熔点188-189℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.20(s,1H,COOH),8.60(s,1H,quinolone 2-H),7.89(m,1H,quinolone 5-H),7.49-7.50(m,2H,benzimidazole 4,7-H),7.49-7.46(m,1H,quinolone 8-H),7.21-7.19(m,2H,benzimidazole 5,6-H),4.56(t,J＝8.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.51(s,1H,OH),4.25(m,1H,HO-CH),3.82(s,2H,benzimidazole CH2),3.35(s,4H,piperazine N-CH2),2.65-2.56(m,4H,piperazine N-CH2),1.91(m,2H,quinolone N-CH2),1.26(dd,J＝74.3,5.7Hz,3H,benzimidazole-CH3),1.21(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.01(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例38、化合物I-34的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基苯并咪唑(0.32g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-34，产率24.5％。
化合物I-34：白色粉末；熔点195-196℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.15(s,1H,COOH),8.60(s,1H,quinolone 2-H),7.58(m,1H,quinolone 5-H),7.48-7.51(m,2H,benzimidazole 4,7-H),7.21-7.17(m,2H,benzimidazole 5,6-H),4.56(t,J＝8.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.51(s,1H,OH),4.25(m,1H,HO-CH),3.79(s,2H,benzimidazole CH2),3.40(s,4H,piperazine N-CH2),2.71-2.56(m,4H,piperazine N-CH2),1.99(m,2H,NH-CH2),1.28(s,3H,benzimidazole CH3),1.24(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.10(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例39、化合物I-35的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-巯基-1-甲基四唑(0.31g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.39g化合物I-35，产率29.2％。
化合物I-35：白色粉末；熔点179-180℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),8.69(s,1H,quinolone 2-H),7.91(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H,quinolone 5-H),7.51(m,1H,quinolone 8-H),3.93(s,3H,tetrazole CH3),3.80(s,1H,OH),3.73-3.60(dd,2H,CH2-CH3),3.67-3.60(m,1H,tetrazole S-CH2),3.59-3.55(m,1H,tetrazole S-CH2),3.40(s,4H,piperazineN-CH2),3.01(m,1H,HO-CH),2.75(m,4H,piperazine N-CH2),1.91(s,2H,quinolone N-CH2),1.22-1.06(m,3H,quinolone-CH3)ppm.
实施例40、化合物I-36的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-巯基-1-甲基四唑(0.30g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.41g化合物I-36，产率31.4％。
化合物I-36：白色粉末；熔点197-198℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.22(s,1H,COOH),8.66(d,J＝4.0Hz,1H,quinolone 2-H),7.91-7.87(m,1H,quinolone 5-H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone 8-H),5.22(d,J＝5.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.02(dt,J＝11.3,5.7Hz,1H,HO-CH),3.95(s,3H,tetrazole-CH3),3.83(s,1H,OH),3.68-3.60(m,1H,tetrazole S-CH2),3.60-3.56(m,1H,tetrazole S-CH2),3.34(d,J＝17.6Hz,4H,piperazine N-CH2),3.31(d,J＝7.5Hz,2H,quinolone N-CH2),2.73-2.61(m,4H,piperazine N-CH2),1.33-1.30(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.20-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例41、化合物I-37的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-巯基-1-甲基四唑(0.28g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.35g化合物I-37，产率27.1％。
化合物I-37：白色粉末；熔点199-200℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.57(s,1H,COOH),8.83(s,1H,quinolone 2-H),7.94(d,J＝11.8Hz,1H,quinolone 5-H),5.19(dd,J＝11.6,5.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.42-4.37(m,1H,HO-CH),4.01(dd,J＝9.6,5.0Hz,1H,OH),3.95(s,3H,tetrazole-CH3),3.93(s,1H,tetrazole S-CH2),3.58(dd,J＝13.0,3.9Hz,1H,tetrazoleS-CH2),3.46-3.41(m,1H,NH-CH2),3.34(s,4H,pyrrole N-CH2),3.24(dd,J＝12.9,7.7Hz,1H,NH-CH2),2.62(d,J＝37.5Hz,4H,pyrrole CH2CH,NH),1.19(d,J＝6.7Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.98(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例42、化合物I-38的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-氨基四唑(0.23g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-38，产率26.2％。
化合物I-38：白色粉末；熔点189-190℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),12.11(s,1H,tetrazole NH),8.68(s,1H,quinolone 2-H),7.90(dd,J＝13.3,3.7Hz,1H,quinolone 5-H),7.52(m,1H,quinolone 8-H),7.11(s,1H,tetrazole NH),3.81(s,1H,OH),3.72-3.61(dd,2H,CH2-CH3),3.68-3.56(m,1H,tetrazole S-CH2),3.41(s,4H,piperazine N-CH2),3.00(m,1H,HO-CH),2.76(m,4H,piperazine N-CH2),1.90(s,2H,quinolone N-CH2),1.21-1.05(m,3H,quinolone-CH3)ppm.
实施例43、化合物I-39的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-氨基四唑(0.22g，0.0026mol)、碳酸钾(0.72g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.25g化合物I-39，产率20.3％。
化合物I-39：白色粉末；熔点197-198℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.21(s,1H,COOH),12.01(s,1H,tetrazole NH),8.67(d,J＝4.1Hz,1H,quinolone 2-H),7.90-7.87(m,1H,quinolone 5-H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone 8-H),7.10(s,1H,tetrazole NH),5.23(d,J＝5.0Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.00(dt,J＝11.4,5.8Hz,1H,HO-CH),3.84(s,1H,OH),3.69-3.58(m,1H,tetrazole S-CH2),3.31(d,J＝17.3Hz,4H,piperazine N-CH2),3.32(d,J＝7.6Hz,2H,quinolone N-CH2),2.71-2.61(m,4H,piperazine N-CH2),1.32-1.30(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.19-1.17(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例44、化合物I-40的制备
在100mL圆底烧瓶中，将5-氨基四唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙醇，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.33g化合物I-40，产率27.1％。
化合物I-40：白色粉末；熔点199-200℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.58(s,1H,COOH),12.00(s,1H,tetrazole NH),8.85(s,1H,quinolone 2-H),7.93(d,J＝11.7Hz,1H,quinolone 5-H),7.11(s,1H,tetrazole NH),5.17(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.43-4.38(m,1H,HO-CH),4.02(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H,OH),3.96(s,3H,tetrazole-CH3),3.91(s,1H,tetrazole S-CH2),3.59(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H,tetrazole S-CH2),3.47-3.40(m,1H,NH-CH2),3.35(s,4H,pyrrole N-CH2),3.25(dd,J＝12.9,7.6Hz,1H,NH-CH2),2.63(d,J＝37.4Hz,4H,pyrrole CH2CH,NH),1.18(d,J＝6.5Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.99(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例45、化合物I-41的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-甲基咪唑(0.22g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.25g化合物I-41，产率20.3％。
化合物I-41：白色粉末；熔点211-212℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.14(s,1H,COOH),8.97(s,1H,quinolone 2-H),8.02(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone 5-H),6.96(s,1H,azole2-H),6.89(s,1H,azole 5-H),6.26(d,J＝6.4Hz,1H,quinolone 8-H),4.60(dd,J＝13.4,6.6Hz,2H,quinolone N-CH2),4.09(m,J＝11.7Hz,2H,azole-CH2),3.84(s,1H,OH),3.68(m,J＝7.0Hz,1H,O-CH),3.20(m,J＝38.4,26.6Hz,2H,piperazine CH2-CHOH),3.28(m,J＝17.3Hz,4H,piperazine N-CH2),2.85-2.70(m,J＝4.2Hz,4H,piperazine N-CH2),2.39(s,3H,azole 4-CH3),1.51(m,J＝7.1Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例46、化合物I-42的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-甲基咪唑(0.27g，0.0026mol)、碳酸钾(0.71g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.24g化合物I-42，产率19.3％。
化合物I-42：白色粉末；熔点241-242℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.12(s,1H,COOH),8.69(s,1H,quinolone 2-H),8.06(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone 5-H),7.86(s,1H,azole2-H),6.85(s,1H,azole 5-H),6.26(d,J＝6.5Hz,1H,quinolone 8-H),4.35(dd,J＝13.6,6.7Hz,2H,cyclopropyl-CH),4.08(m,J＝11.7Hz,2H,azole-CH2),4.01(s,1H,OH),3.59(m,J＝7.1Hz,1H,O-CH),3.26(m,J＝38.4,26.2Hz,2H,piperazine CH2-CHOH),3.19(m,J＝17.5Hz,4H,piperazine N-CH2),2.85-2.70(m,J＝4.3Hz,4H,piperazine N-CH2),2.34(s,3H,azole 4-CH3),1.51(m,J＝7.3Hz,3H,quinolone CH3)ppm.
实施例47、化合物I-43的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基咪唑(0.20g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.28g化合物I-43，产率21.1％。
化合物I-43：白色粉末；熔点264-265℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ15.11(s,1H,COOH),7.99(s,1H,quinolone 2-H),7.89(s,J＝13.2Hz,1H,quinolone 5-H),7.83(s,1H,azole2-H),6.91(s,1H,azole 5-H),4.90(s,1H,OH),4.55(dd,J＝13.5,6.8Hz,2H,NH-CH2),4.43(dt,1H,cyclopropyl-CH),4.24(d,J＝14.0Hz,1H,azole CH2),4.09(s,1H,OH),4.06(s,1H,azoleCH2),3.42(s,4H,pyrrole N-CH2),3.12(s,3H,NH-CH2,O-CH),2.77(s,4H,pyrrole CH2CH,NH),1.33-1.26(m,2H,cyclopropyl-CH2),1.66(s,3H,azole 4-CH3),1.23-0.89(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例48、化合物I-44的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-硝基咪唑(0.31g，0.0027mol)、碳酸钾(0.75g，0.0054mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.00g，0.0027mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.29g化合物I-44，产率22.0％。
化合物I-44：白色粉末；熔点221-223℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.11(s,1H,COOH),8.99(s,1H,quinolone 2-H),8.04(s,J＝12.2Hz,1H,quinolone 5-H),7.26(s,1H,azole5-H),6.99(s,1H,azole 4-H),6.36(d,J＝6.4Hz,1H,quinolone 8-H),4.58(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H,quinolone N-CH2),4.09(m,J＝10.8Hz,2H,azole-CH2),4.03(s,1H,OH),3.89(m,J＝7.1Hz,1H,O-CH),3.11(m,J＝38.3,26.1Hz,2H,piperazine CH2-CHOH),3.27(m,J＝17.1Hz,4H,piperazine N-CH2),2.86(m,J＝4.5Hz,4H,piperazine N-CH2),1.51(m,J＝7.3Hz,3H,quinoloneCH3)ppm.
实施例49、化合物I-45的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-硝基咪唑(0.29g，0.0026mol)、碳酸钾(0.71g，0.0052mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-2(1.00g，0.0026mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.31g化合物I-45，产率23.8％。
化合物I-45：白色粉末；熔点243-244℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.12(s,1H,COOH),8.88(s,1H,quinolone 2-H),8.04(s,J＝13.1Hz,1H,quinolone 5-H),6.87(s,1H,azole5-H),6.72(s,1H,azole 4-H),6.45(d,J＝6.3Hz,1H,quinolone 8-H),4.34(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.10(m,J＝11.7Hz,2H,azole-CH2),3.81(m,J＝7.3Hz,1H,O-CH),3.25(m,J＝38.2,26.6Hz,2H,piperazine CH2-CHOH),3.22(m,J＝17.8Hz,4H,piperazine N-CH2),2.87(m,J＝4.3Hz,4H,piperazine N-CH2),1.36(d,2H,cyclopropyl-CH2),1.18(q,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例50、化合物I-46的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2-硝基咪唑(0.27g，0.0024mol)、碳酸钾(0.66g，0.0048mol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-3(1.00g，0.0024mol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥得到0.32g化合物I-46，产率24.8％。
化合物I-46：白色粉末；熔点271-272℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ14.58(s,1H,COOH),8.84(s,1H,quinolone 2-H),7.95(d,J＝11.8Hz,1H,quinolone 5-H),7.60(d,J＝0.7Hz,1H,azole 5-H),7.16(d,J＝0.8Hz,1H,azole 4-H),5.16(d,J＝5.3Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.74(dd,J＝13.7,3.3Hz,1H,NH-CH2),4.41-4.38(m,1H,O-CH),4.29(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H,NH-CH2),4.04(s,1H,OH),3.34(s,4H,pyrrole N-CH2),2.64(s,2H,pyrrole CH2CH,NH),2.54(s,2H,pyrrole CH2CH,NH),2.42-2.36(m,2H NH-CH2),1.19(d,J＝7.4Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.99-0.97(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例52、化合物I-47(即化合物I-12盐酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-9(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.053g化合物I-47，产率80％。
化合物I-47：淡黄色粉末；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H,COOH),8.86(s,2H,triazole 3,5-H),8.27(s,1H,quinolone 2-H),8.00(d,J＝11.6Hz,1H,quinolone 5-H),4.70(d,J＝5Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.55(d,J＝6.3Hz,1H,OH),4.43-4.39(m,2H,triazole CH2),4.30(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H,HO-CH),3.77(ddd,J＝50.4,32.6,12.1Hz,4H,pyrrole N-CH2),3.55(t,J＝15.1Hz,2H,CH2CH,NH),3.48-3.41(m,2H,CH2CH,NH),3.19(dd,J＝20.9,9.4Hz,2H,NH-CH2),1.19(dd,J＝11.1,7.1Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.01(d,J＝9.0Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例52、化合物I-48(即化合物I-12硝酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-9(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.055g化合物I-48，产率83％。
化合物I-48：淡黄色粉末；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H,COOH),8.83(s,2H,triazole 3,5-H),8.28(s,1H,quinolone 2-H),8.04(d,J＝11.0Hz,1H,quinolone 5-H),4.73(d,J＝5.1Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.57(d,J＝6.4Hz,1H,OH),4.44-4.38(m,2H,triazole CH2),4.33(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H,HO-CH),3.79(ddd,J＝50.3,32.2,12.5Hz,4H,pyrrole N-CH2),3.58(t,J＝15.0Hz,2H,CH2CH,NH),3.49-3.40(m,2H,CH2CH,NH),3.13(d,J＝20.9,2H,NH-CH2),1.19(dd,J＝11.0,7.31Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.04(d,J＝9.8Hz,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例53、化合物I-49(即化合物I-12醋酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-9(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.057g化合物I-49，产率87％。
化合物I-49：淡黄色粉末；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H,COOH),8.79(s,2H,triazole 3,5-H),8.25(s,1H,quinolone 2-H),7.99(d,J＝11.8Hz,1H,quinolone 5-H),4.74(d,J＝5.2Hz,1H,cyclopropyl-CH),4.57(d,J＝6.4Hz,1H,OH),4.45-4.31(m,2H,triazole CH2),4.29(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H,HO-CH),3.70(ddd,J＝50.2,32.7,12.0Hz,4H,pyrrole N-CH2),3.56(t,J＝15.4Hz,2H,CH2CH,NH),3.49-3.40(m,2H,CH2CH,NH),3.17(dd,J＝20.4,9.1Hz,2H,NH-CH2),1.18(dd,J＝10.3,7.3Hz,2H,cyclopropyl-CH2),0.99(d,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
实施例54、化合物I-50(即化合物I-6盐酸盐)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物I-6(0.05g，0.1mmol)溶于10mL乙醚中(加入10mL氯仿助溶)，缓慢滴加4mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，之后用20mL氯仿洗涤固体，干燥得0.064g化合物I-50，产率89％。
化合物I-50：淡黄色粉末；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H,COOH),8.84(s,1H,quinolone 2-H),8.39(s,1H,imidazole 5-H),7.98(d,J＝11.5Hz,1H,quinolone 5-H),7.86(s,1H,imidazole 2-H),4.50(s,1H,OH),4.41-4.39(m,1H,HO-CH),4.31(dd,J＝13.9,3.3Hz,2H,imidazole CH2),4.16-4.13(m,1H,cyclopropyl-CH),3.81(dd,J＝23.2,11.8Hz,2H,pyrrole N-CH2),3.65(dd,J＝27.7,11.5Hz,2H,pyrrole N-CH2),3.54(t,J＝16.1Hz,2H,pyrrole CH2CH,NH),3.38(d,J＝13.0Hz,2H,pyrrole CH2CH),3.16-3.09(m,2H,NH-CH2),1.18(d,J＝6.9Hz,2H,cyclopropyl-CH2),1.00(s,2H,cyclopropyl-CH2)ppm.
参照上述代表性实施例1～54并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I所示的其它结构的喹诺酮唑醇类化合物及其盐。
实施例55：体外抗微生物活性实验
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for ClinicalLaboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例I-1～50及II-1-4制得的喹诺酮唑醇类化合物对MRSA、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、啤酒酵母菌和曲霉菌的最低抑菌浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，35℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC。结果见表1。
表1 化合物I及II的体外抗微生物活性数据
注：–表示未检测。
从表1可以看出，本发明实施例1-54制得的化合物II-1～II-4以及I-1～I-50对所测试细菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物的抗菌活性可与喹诺酮类药物诺氟沙星、克林沙星、依诺沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例56、喹诺酮唑醇类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的喹诺酮唑醇类化合物具有较好的抗微生物活性，因此，喹诺酮唑醇类化合物或其药用盐可以制成抗微生物药物供临床使用。所述抗微生物药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的喹诺酮唑醇类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的喹诺酮唑醇类化合物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种喹诺酮唑醇类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂1的制备
处方：化合物I-110g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂2的制备
处方：化合物I-810g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物I-8与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物I-210g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物I-2、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物I-3126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-3、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物I-110g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-1，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物I-2的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物I-123.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物I-12和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物I-14g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物I-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物I-44g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物I-8，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物I-30.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-3，搅拌冷却，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.通式I及其中间体(II)所示的喹诺酮类化合物及其可药用盐：
式中，
R1为氢、烷基、取代烷基、环丙基、取代环丙基或卤素取代芳基；
R2为氢、甲基取代巯基或R1与R2连接成环；
R3为氢、氨基或甲氧基；
R4为哌嗪基、亚氨基取代吡咯烷基、亚氨基取代吖啶基、亚氨基取代吖丁啶基、亚氨基取代哌啶基或吗啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、吖啶基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基的环上可含有一个或多个取代基，所述取代基为甲基或环丙基；
X为N、CH、取代CH或X与R1连接成环；
Im为咪唑基、取代咪唑基、1,2,4-三唑基、取代1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、取代1,2,3-三唑基、四唑基、取代四唑基、噻唑基、取代噻唑基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、苯并咪唑基、取代苯并咪唑基、苯并三唑基、取代苯并三唑基或(2-苯并咪唑基)巯基。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，R1为C1-C6烷基、环丙基或卤代苯基；R2为氢；R3为氢；R4为哌嗪基或亚氨基取代吡咯基；X为CH或卤素取代CH。
3.根据权利要求2所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，R1为乙基、环丙基或2,4-二氟苯基；R2为氢；R3为氢；R4为1-哌嗪基或3-亚氨基吡咯烷-1-基；X为CH或氯取代CH。
4.根据权利要求1至3任一项所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，Im为2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、3-氨基-1,2,4-三唑-1-基、3-巯基-1,2,4-三唑-1-基、苯并咪唑-1-基、6-硝基苯并咪唑-1-基、5,6-二甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、(2-苯并咪唑基)巯基、5-巯基四唑-1-基或5-氨基四唑-1-基。
5.根据权利要求4所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述喹诺酮唑醇类化合物为下述化合物中的任一种：
6.根据权利要求5所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述喹诺酮唑醇类化合物为化合物I-3、I-6、I-9、I-12、I-16、I-18、I-19、I-21、I-22、I-25、I-27、I-28、I-31、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-42、I-43、I-44、I-45或I-46。
7.权利要求1至6任一项所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.通式II所示喹诺酮类化合物的制备：将通式III所示的喹诺酮药物、无机碱和有机溶剂在温度45-55℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷，控温40-50℃搅拌反应，制得通式II所示喹诺酮类化合物；
b.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的制备：将唑类化合物ImH、无机碱和有机溶剂在温度40-50℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入通式II所示喹诺酮类化合物，升温至75-85℃搅拌反应，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物；
c.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示喹诺酮唑醇类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐；
通式II、III中R1、R2、R3、R4和X的定义与通式I中R1、R2、R3、R4和X的定义相同；唑类化合物ImH中Im的定义与通式I中Im的定义相同。
8.权利要求7所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，步骤a中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机溶剂为乙腈、乙醇或丙酮；步骤b中所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为乙腈或乙醇；步骤c中所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种混合。
9.权利要求1所述的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410365949.1A CN104086534B (zh) | 2014-07-29 | 2014-07-29 | 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410365949.1A CN104086534B (zh) | 2014-07-29 | 2014-07-29 | 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104086534A true CN104086534A (zh) | 2014-10-08 |
| CN104086534B CN104086534B (zh) | 2016-07-06 |
Family
ID=51634323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410365949.1A Active CN104086534B (zh) | 2014-07-29 | 2014-07-29 | 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104086534B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104974138A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-10-14 | 西南大学 | 喹诺酮苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN104971061A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-10-14 | 丹诺医药(苏州）有限公司 | 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的新用途 |
| CN104530034B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-02-22 | 西南大学 | 喹诺酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN107459507A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 西南大学 | 克林沙星唑烷酰衍生物及其制备方法和应用 |
| CN107698567A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-16 | 西南大学 | 靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 |
| CN108349968A (zh) * | 2015-07-28 | 2018-07-31 | 维奥梅生物科学私人有限公司 | 抗菌治疗剂和预防剂 |
| CN115636785A (zh) * | 2022-09-23 | 2023-01-24 | 西南大学 | 喹诺酮氰乙酸酯类化合物及其可药用盐及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010113151A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Conjugated antimicrobial agents |
| CN103524492A (zh) * | 2013-10-23 | 2014-01-22 | 中国药科大学 | 侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物、其制备及用途 |
-
2014
- 2014-07-29 CN CN201410365949.1A patent/CN104086534B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010113151A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Conjugated antimicrobial agents |
| CN103524492A (zh) * | 2013-10-23 | 2014-01-22 | 中国药科大学 | 侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物、其制备及用途 |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530034B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-02-22 | 西南大学 | 喹诺酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN104971061A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-10-14 | 丹诺医药(苏州）有限公司 | 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的新用途 |
| CN104971061B (zh) * | 2015-06-09 | 2017-11-07 | 丹诺医药(苏州）有限公司 | 一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的用途 |
| CN104974138A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-10-14 | 西南大学 | 喹诺酮苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| JP2018528260A (ja) * | 2015-07-28 | 2018-09-27 | ビオーム バイオサイエンシズ プライベート リミティド | 抗菌性治療薬及び予防薬 |
| JP2020050676A (ja) * | 2015-07-28 | 2020-04-02 | ビオーム セラピューティクス リミティド | 抗菌性治療薬及び予防薬 |
| CN108349968A (zh) * | 2015-07-28 | 2018-07-31 | 维奥梅生物科学私人有限公司 | 抗菌治疗剂和预防剂 |
| CN107459507A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 西南大学 | 克林沙星唑烷酰衍生物及其制备方法和应用 |
| CN107459507B (zh) * | 2016-06-03 | 2021-02-19 | 西南大学 | 克林沙星唑烷酰衍生物及其制备方法和应用 |
| CN107698567A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-16 | 西南大学 | 靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 |
| CN110963996A (zh) * | 2017-10-25 | 2020-04-07 | 西南大学 | 含苯乙酮取代基的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 |
| CN111018840A (zh) * | 2017-10-25 | 2020-04-17 | 西南大学 | 3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 |
| CN107698567B (zh) * | 2017-10-25 | 2020-09-15 | 西南大学 | 靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 |
| CN111018840B (zh) * | 2017-10-25 | 2022-09-09 | 西南大学 | 3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 |
| CN110963996B (zh) * | 2017-10-25 | 2022-09-09 | 西南大学 | 含苯乙酮取代基的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 |
| CN115636785A (zh) * | 2022-09-23 | 2023-01-24 | 西南大学 | 喹诺酮氰乙酸酯类化合物及其可药用盐及其制备方法和应用 |
| CN115636785B (zh) * | 2022-09-23 | 2024-05-28 | 西南大学 | 喹诺酮氰乙酸酯类化合物及其可药用盐及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104086534B (zh) | 2016-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104086534B (zh) | 喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR100449797B1 (ko) | Ｎ-치환된 카바모일옥시알킬-아졸리움 유도체 | |
| CN109942546B (zh) | 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP2542089A1 (en) | Nuclear transport modulatiors and uses thereof | |
| KR101821468B1 (ko) | 벤즈옥사제핀 화합물의 제조 방법 | |
| CN106749227B (zh) | 烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107501178A (zh) | 萘酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109535145B (zh) | 一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| Khedar et al. | Click chemistry inspired synthesis of piperazine-triazole derivatives and evaluation of their antimicrobial activities | |
| CN104530034B (zh) | 喹诺酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110963996B (zh) | 含苯乙酮取代基的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用 | |
| CN108863964A (zh) | 异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104974141B (zh) | 咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110452225B (zh) | 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104974138B (zh) | 喹诺酮苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108440518A (zh) | 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104910176B (zh) | 香豆素唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111518075B (zh) | 萘酰亚胺哌嗪三唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105130981B (zh) | 黄连素苯并咪唑类化合物的应用 | |
| CN110452224B (zh) | 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103965194B (zh) | 三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN115490669B (zh) | 吲哚醛类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110396090A (zh) | 咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其制备方法和应用 | |
| CN112979652B (zh) | 异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN112209881B (zh) | 大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |